Zapomeran

新冠疫苗让mRNA技术第一次进入大众视野，但疫苗并不是它的终点。 从原理上说，mRNA不是直接发挥药效的蛋白，而是一份可以被细胞读取的“蛋白生产说明书”。只要更换编码序列，同一平台就可以让人体细胞生产病原体抗原、肿瘤新抗原、代谢酶、抗体、细胞因子，甚至基因编辑器和CAR。 截至2026年7月，mRNA药物的发展呈现出清晰的梯度：传染病疫苗已经完成商业化验证；肿瘤疫苗进入关键疗效验证期；蛋白替代和体内基因编辑已获得人体概念验证；体内细胞编程则刚刚迈入临床。 这意味着，mRNA已经证明“能够做成药”，但尚未证明“能够在大多数治疗领域做成药”。下一阶段真正决定行业上限的，不只是序列设计，而是能否把适量mRNA安全、精准、可重复地送进目标细胞。一、什么是mRNA药物？ mRNA即信使核糖核酸，是细胞合成蛋白质时使用的临时模板。 传统小分子药物通常直接调节人体已有蛋白；抗体和重组蛋白药物则先在体外生产，再输入人体。mRNA药物走的是第三条路：把编码治疗性蛋白的mRNA送入细胞，让患者自身的细胞暂时成为“药物生产工厂”。 mRNA进入细胞质后，被核糖体读取并翻译成蛋白。完成表达后，mRNA逐步降解，通常不会进入细胞核，也不需要整合进人类基因组。正因为表达是暂时的，mRNA既适合只需要短期抗原刺激的疫苗，也适合短暂表达基因编辑器等不宜长期存在的强效蛋白。 一款完整的mRNA药物主要由两部分组成：一是决定“生产什么、生产多少、持续多久”的mRNA分子；二是保护mRNA并帮助其进入细胞的递送系统。目前应用最广泛的递送工具是脂质纳米颗粒，也就是LNP。 从技术形态看，mRNA也在升级。常规线性mRNA已经实现商业化；自扩增mRNA可在细胞内产生更多RNA副本，以较低剂量表达抗原；环状RNA和反式扩增RNA则试图进一步提高稳定性、延长表达并改善生产效率。 图：LNP将mRNA送入细胞质，经核糖体翻译，可沿六条主线产生不同治疗作用。二、mRNA药物的六条研发主线 六条主线使用的是同一套“递送mRNA—细胞翻译蛋白”的底层逻辑，但它们对靶细胞、表达时间和给药频率的要求完全不同。疫苗只需短暂表达抗原，蛋白替代可能需要终身重复给药，基因编辑则希望短暂表达一次、留下长期效果。1. 传染病疫苗：让免疫系统提前预演感染 传染病mRNA疫苗编码病原体的特征性抗原。注射后，一部分mRNA进入局部细胞和抗原呈递细胞，细胞据此生产抗原。抗原随后被免疫系统识别：B细胞在辅助性T细胞帮助下产生抗体，CD8⁺T细胞则获得识别和清除感染细胞的能力。 这条路线天然适合mRNA，因为建立免疫记忆并不要求mRNA长期存在。只要短时间产生足够抗原，mRNA即使随后降解，抗体、记忆B细胞和记忆T细胞仍可继续提供保护。现有疫苗通常通过核苷修饰降低mRNA引起的过度先天免疫识别；与此同时，LNP及制剂中的其余免疫信号可产生佐剂样作用，帮助连接先天免疫与后续的B细胞、T细胞应答。 它的核心矛盾是免疫原性与反应原性的平衡。先天免疫刺激过弱，疫苗效果不足；刺激过强，不仅增加发热、疼痛等反应，还可能抑制mRNA翻译。另一个瓶颈来自抗原本身：mRNA可以快速更换序列，却不能自动解决HIV高度变异、流感毒株漂移或广谱中和抗体难以诱导的问题。 这是目前唯一完成全面商业化验证的主线。新冠疫苗证明了快速设计、规模生产和毒株更新能力；RSV疫苗mRESVIA的获批进一步证明，mRNA可以从突发疫情扩展到常规呼吸道疫苗。2026年4月，新冠—流感联合mRNA疫苗mCombriax获得欧盟上市许可，说明多联疫苗也已跨过监管门槛。下一阶段的竞争将集中于真实世界保护效果、季节性毒株更新、接种便利性和成本，而不只是能否把多个抗原放进同一制剂。2. 肿瘤疫苗：为免疫系统提供肿瘤的“异常身份证” 肿瘤来源于人体自身，免疫系统经常难以把它与正常组织区分。mRNA肿瘤疫苗的作用，是向免疫系统展示肿瘤特有或异常表达的抗原，扩增能够识别这些抗原的T细胞。 个性化新抗原疫苗是当前最受关注的路线。研发者先对患者肿瘤和正常组织进行测序，找出只存在于肿瘤中的突变；再根据患者HLA类型预测哪些突变片段能够被免疫系统呈递；最后把多个候选新抗原编码进mRNA。抗原呈递细胞翻译并展示这些新抗原后，CD8⁺T细胞被激活，随后进入肿瘤组织，识别并杀伤携带相同突变的肿瘤细胞。 但“产生T细胞”不等于“控制肿瘤”。肿瘤可以降低抗原表达，也可以通过PD-1/PD-L1等通路压制T细胞。因此，mRNA肿瘤疫苗通常与免疫检查点抑制剂联用：疫苗负责增加认识肿瘤的T细胞，检查点抑制剂负责解除这些T细胞受到的抑制。 这条路线卡在三处。第一，算法预测的新抗原不一定真正被表达、加工和呈递；第二，同一患者不同病灶存在异质性，疫苗靶点可能只覆盖部分肿瘤细胞；第三，部分“免疫冷肿瘤”缺乏T细胞浸润，外周血出现免疫应答也未必转化为临床获益。 intismeran autogene（原代号V940/mRNA-4157）提供了当前最具代表性的临床信号。在157例术后高风险黑色素瘤患者参加的Ⅱb期研究中，联合帕博利珠单抗组在中位随访约5年时，复发或死亡风险相对降低49%，远处转移或死亡风险相对降低59%。这项长期分析支持疗效信号具有持续性，但研究规模较小，5年分析属于描述性分析，总生存获益尚未得到确认。目前，一项预计入组1089人的Ⅲ期研究正在验证这一结果。 该领域已经跨过“能否诱导免疫反应”的阶段，正在回答“能否在更大样本中稳定减少复发、延长生存”。截至2026年7月，全球尚无mRNA肿瘤疫苗获批。3. 蛋白与酶替代：让细胞自己补上缺失蛋白 一些遗传病源于患者缺少某种功能蛋白或代谢酶。传统酶替代疗法将体外生产的蛋白反复输给患者，但很多酶必须进入细胞甚至特定细胞器才能工作，外源蛋白往往难以到达正确位置。 mRNA药物不直接输送成品蛋白，而是把生产指令送进目标细胞。细胞翻译出缺失蛋白后，可借助序列中的定位信号，把蛋白送往细胞膜、内质网、线粒体或其他作用部位。静脉注射LNP容易富集于肝脏，因此遗传性代谢病成为这条路线最早验证的领域。 mRNA-3927是代表案例。丙酸血症患者因PCCA或PCCB蛋白缺陷，无法正常完成关键代谢过程。mRNA-3927同时编码两个蛋白亚基，让肝细胞翻译并在细胞内组装功能性丙酰辅酶A羧化酶。Ⅰ/Ⅱ期中期分析纳入16例患者，共完成346次静脉给药；初步分析观察到代谢失代偿事件减少信号，为细胞内酶替代提供了人体概念验证。 但该研究为开放标签、无对照的小样本剂量优化研究，代谢事件分析只涉及有限患者，统计结果不足以确认临床疗效。现阶段更准确的结论是：mRNA能够在人体内重复递送并产生符合机制预期的药理和临床信号，而不是已经证明可以控制丙酸血症。 这条路线最大的瓶颈恰恰是mRNA的短暂性。遗传缺陷终身存在，mRNA降解后蛋白水平也会下降，患者需要长期重复给药。开发者不仅要证明每次给药能够产生足够蛋白，还要证明长期重复使用LNP不会造成累积毒性、抗载体免疫或疗效衰减。因此，它已经获得人体概念验证，但尚未完成长期给药验证。4. 抗体与免疫调节蛋白：在体内或病灶局部生产生物药 mRNA还可以编码抗体、双特异性抗体、细胞因子和组织修复因子。给药后，患者细胞在一段时间内生产这些蛋白。它并不会消除药物生产环节——mRNA和LNP仍需按照药品标准制造——而是把最终治疗蛋白的合成地点从体外生产系统转移到患者体内。 这一模式的价值不只是降低生产难度，更重要的是改变蛋白出现的位置。很多细胞因子全身给药时毒性较大，但肿瘤局部浓度又不够。把相应mRNA直接注入肿瘤，可以让免疫刺激蛋白主要在病灶内生成，提高局部暴露并减少正常组织受到的影响。 瓶颈在于剂量控制。患者接受的是mRNA剂量，真正发挥作用的却是细胞生产的蛋白。最终表达量还受组织分布、细胞摄取、内体逃逸和患者翻译能力影响。对于治疗窗口狭窄的细胞因子，表达稍高就可能引发全身炎症，表达不足又无法改变肿瘤微环境。 因此，这条主线的关键不是“能否编码复杂蛋白”，而是能否控制蛋白在哪里表达、表达多少、持续多久。目前相关产品总体处于早期临床阶段，尚未形成像疫苗一样成熟的剂量评价与监管路径。5. 基因编辑：短暂表达编辑器，留下长期改变 体内CRISPR-Cas9基因编辑通常通过LNP同时递送两部分核酸：一条mRNA编码Cas9核酸酶或其他编辑器，一条单向导RNA（sgRNA）负责识别目标基因。细胞短暂生产编辑器后，在sgRNA引导下找到目标DNA并完成切割、关闭或修复。随后mRNA和编辑器降解，但DNA改变可以长期保留。 这正是mRNA在基因编辑中的优势：药物暴露是短暂的，治疗效果却可能持久。与长期表达编辑器的载体相比，短暂表达有助于缩小编辑时间窗口，降低持续脱靶的风险。 当前进展主要集中在肝脏疾病，因为静脉给药的现有LNP较容易进入肝细胞。以转甲状腺素蛋白淀粉样变为例，NTLA-2001通过LNP递送Cas9 mRNA和单向导RNA，早期人体研究观察到单次给药后血清转甲状腺素蛋白下降。采用相似递送逻辑、靶向KLKB1的遗传性血管性水肿项目已经进入Ⅲ期研究。这里更准确的分类是“包含mRNA的复合核酸药物”，而不是单一mRNA制剂。 它的瓶颈一是递送范围，肌肉、肺、神经系统和造血干细胞仍难以触达；二是编辑不可逆，出现问题无法像普通药物那样简单停药；三是患者之间编辑效率不同，既要避免编辑不足，也要控制脱靶和非预期改变。因此，对非临床验证和长期随访的要求远高于短效蛋白药物。6. 体内细胞编程：把CAR-T从定制细胞变成可注射药物 传统CAR-T需要采集患者T细胞，在体外完成基因改造、培养和扩增，再输回患者。体内细胞编程则试图用靶向LNP把CAR mRNA直接送进T细胞，让T细胞暂时表达CAR，获得识别和清除特定细胞的能力。 如果靶向递送、剂量控制和临床获益得到验证，CAR-T有望从耗时数周的定制细胞制品，转变为可直接输注的标准化药物。mRNA的短暂性有望降低CAR长期表达带来的部分风险，也提供了通过重复给药调节治疗强度的可能，但重复给药本身仍受载体免疫和累积安全性制约。 但短暂性同样可能限制疗效：CAR表达时间太短，T细胞可能来不及充分清除靶细胞。更大的难题是精准递送。LNP必须高效进入目标T细胞，同时避免在肝细胞或其他组织错误表达CAR；而T细胞本身并不容易摄取常规LNP。 2025年，一项无随机对照的首次人体研究在5例难治性系统性红斑狼疮患者中显示，靶向CD8⁺T细胞的mRNA-LNP可在体内短暂生成CD19 CAR-T细胞，并伴随B细胞减少和3个月时疾病活动度下降。这是重要的可行性信号，但样本极小、随访较短，尚不能确认缓解持续时间、重复给药安全性和规模化适用性。三、目前有哪些已上市mRNA药物？ 截至2026年7月，已获批的mRNA产品仍全部属于预防性疫苗。全球尚无mRNA肿瘤疫苗、mRNA蛋白替代疗法、mRNA体内基因编辑疗法或mRNA体内CAR-T正式上市。 代表性产品包括BioNTech/Pfizer的新冠疫苗Comirnaty、Moderna的新冠疫苗Spikevax、单剂含10微克mRNA的新冠疫苗MNEXSPIKE，以及RSV疫苗mRESVIA。自扩增mRNA疫苗Kostaive于2023年在日本获批，并于2025年获得欧盟上市许可，代表自扩增RNA进入商业化。2026年4月，欧盟又批准面向50岁及以上人群的新冠—流感联合mRNA疫苗mCombriax，成为首款获得上市许可的这类联合产品。 不同国家批准或授权的品牌、毒株版本和适用年龄并不一致，因此不宜用单一数字概括全球产品数量。但产业结论很清楚：mRNA已经完成疫苗商业化验证，尚未完成非疫苗治疗性药物的商业化验证。四、mRNA药物仍面临哪些瓶颈？ 首先是靶向递送。现有LNP适合肌肉注射和肝脏递送，但对肺、肿瘤、中枢神经系统、造血干细胞和特定免疫细胞的递送效率仍然有限。颗粒不仅要到达正确器官，还要进入正确细胞，并帮助mRNA从内体释放到细胞质。 其次是重复给药。疫苗只需接种数次，蛋白替代和肿瘤治疗却可能需要长期用药。LNP引起的炎症、补体激活、抗PEG抗体以及脂质代谢产物，都可能影响后续给药的安全性和效率。 第三是表达量控制。mRNA给药量不等于最终蛋白剂量。不同患者的组织分布、细胞摄取和翻译效率存在差异，对细胞因子和基因编辑器而言，这种差异可能直接改变安全边界。 第四是生产与质量控制。mRNA完整性、加帽率、poly(A)尾长度、双链RNA杂质、LNP粒径和包封率都会影响产品质量。个性化肿瘤疫苗还要求在数周内完成测序、设计、生产、检验和放行，监管体系必须适应“一人一批”的产品模式。 最后是临床价值证明。产生抗体、T细胞或目标蛋白，只能证明药物产生了生物学作用；真正的临床价值仍要通过随机对照研究证明它能够减少感染和重症、降低肿瘤复发、减少代谢危象或延长生存。五、mRNA药物未来向哪里发展？ 未来几年，传染病疫苗仍是确定性最高的方向。随着mCombriax在欧盟获批，多联疫苗已经从研发设想进入监管批准阶段；接下来的问题是能否建立稳定供应，并在真实世界中证明其相较分开接种的便利性和综合价值。自扩增mRNA的主要目标则是以更低RNA剂量获得足够免疫应答，但剂量下降能否转化为更低成本和更好耐受性，仍需产品逐一验证。 肿瘤疫苗将迎来第一次真正的注册性考验。如果黑色素瘤Ⅲ期研究成功，mRNA将首次从预防性疫苗跨入治疗性产品，并推动肿瘤测序、新抗原算法、免疫治疗和个性化生产融合。 罕见病蛋白替代可能成为另一条率先上市的非疫苗路线。其致病蛋白明确，也可以通过生物标志物观察药效，但能否长期重复给药将决定成败。 更长期的突破取决于靶向LNP。可降解脂质、无PEG载体、抗体或配体修饰LNP，以及人工智能辅助材料筛选，正在推动mRNA从“主要进入肝脏”走向器官、细胞乃至细胞亚群选择性递送。 最终，mRNA将越来越多地与基因和细胞治疗融合：短暂表达基因编辑器，或直接在体内生成CAR-T、TCR-T和调节性T细胞。它的角色也将从“生产一种蛋白”，升级为“在特定时间和特定细胞中执行一段治疗程序”。 行业下一阶段的核心问题已经改变：竞争不再只是设计出一条mRNA，而是能否把适量mRNA安全、精准、可重复地送入目标细胞，并最终转化为患者真正能够感受到的临床获益。缩略词表mRNA ：messenger RNA，信使核糖核酸LNP ：lipid nanoparticle，脂质纳米颗粒sa-mRNA ：self-amplifying mRNA，自扩增mRNADNA / RNA ：脱氧核糖核酸 / 核糖核酸HLA ：human leukocyte antigen，人类白细胞抗原CD8⁺T细胞 ：表达CD8分子的细胞毒性T细胞，是直接杀伤感染细胞或肿瘤细胞的重要效应细胞PD-1 / PD-L1 ：程序性死亡受体1 / 程序性死亡配体1，肿瘤免疫抑制的重要检查点通路CAR-T ：chimeric antigen receptor T-cell，嵌合抗原受体T细胞TCR-T ：T-cell receptor-engineered T-cell，T细胞受体工程化T细胞CRISPR-Cas9 ：由向导RNA引导Cas9核酸酶定位并编辑目标DNA的基因编辑系统sgRNA ：single-guide RNA，单向导RNAPCCA / PCCB ：丙酰辅酶A羧化酶α亚基 / β亚基poly(A)尾 ：位于mRNA 3′端的多聚腺苷酸序列，影响mRNA稳定性和翻译效率PEG ：polyethylene glycol，聚乙二醇RSV ：respiratory syncytial virus，呼吸道合胞病毒HIV ：human immunodeficiency virus，人类免疫缺陷病毒参考资料 FDA：Vaccines Licensed for Use in the United States。https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/vaccines-licensed-use-united-states FDA：MNEXSPIKE。https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/mnexspike FDA：MRESVIA。https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/mresvia PMDA：Kostaive Initial Approval Review Report。https://www.pmda.go.jp/english/review-services/reviews/approved-information/drugs/0001.html EMA：Kostaive。https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/kostaive European Commission：mCombriax Union Register。https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h2028.htm Locci M, Pardi N. 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SAN DIEGO--(BUSINESS WIRE)-- $ARCT #65Roses --Arcturus Therapeutics Holdings Inc. (the “Company”, “Arcturus”, Nasdaq: ARCT), a messenger RNA medicines company focused on the development of liver and respiratory rare disease therapeutics, today announced that the Company will present at the following investor conference in Boston, Massachusetts: Canaccord Genuity 46 th Annual Growth Conference (Fireside Chat) Tuesday, August 11, 2026 (12:00 p.m. ET) Webcast link can be found under Investor Relations/Events section of Arcturus’ website . About Arcturus ezstandalone.cmd.push(function () { ezstandalone.showAds(131); }); Founded in 2013 and based in San Diego, California, Arcturus Therapeutics Holdings Inc. (Nasdaq: ARCT) is a messenger RNA medicines company focused on the development of liver and respiratory rare disease therapeutics with enabling technologies: (i) LUNAR® lipid-mediated delivery, (ii) STARR® mRNA technology (sa-mRNA) and (iii) mRNA drug substance along with drug product manufacturing expertise. Arcturus developed KOSTAIVE®, the first self-amplifying messenger RNA (sa-mRNA) COVID vaccine in the world to be approved. Arcturus has an ongoing global collaboration with CSL Seqirus, U.S. BARDA for pandemic flu and a joint venture in Japan, ARCALIS, focused on the manufacture of mRNA vaccines and therapeutics. Arcturus’ pipeline includes RNA therapeutic candidates to potentially treat cystic fibrosis (CF) and ornithine transcarbamylase (OTC) deficiency along with its partnered mRNA vaccine programs for SARS-CoV-2 (COVID-19) and influenza. Arcturus’ versatile RNA therapeutics platforms can be applied toward multiple types of nucleic acid medicines including messenger RNA, small interfering RNA (siRNA), circular RNA, antisense RNA, self-amplifying RNA, DNA, and gene editing therapeutics. Arcturus' technologies are covered by its extensive patent portfolio (over 500 patents and patent applications in the U.S., Europe, Japan, China, and other countries). For more information, visit . Please connect with us on X and LinkedIn . Contacts Arcturus Therapeutics Public Relations & Investor Relations Neda Safarzadeh VP, Head of IR/PR/Marketing (858) 900-2682 IR@ArcturusRx.com