The purpose of the study is to provide CC-122 treatment to participants who have been receiving treatment in other CC-122 clinical trials investigating CC-122 for more than 5 years (CC-122-ST-001 [NCT01421524], CC-122-ST-002 [NCT02509039], CC-122-DBCL-001 [NCT02031419], and CC-122-NHL-001 [NCT02417285]), receiving clinical benefit from the treatment and to monitor the safety and tolerability of CC-122.

开始日期2023-04-11

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

NCT03834623

/ Completed临床2期IIT

A Phase II Biomarker Trial of Avadomide (CC-122) in Combination With Nivolumab in Advanced Melanoma

This study is to find out if the combination of CC-122 (an investigational agent) and Nivolumab will enhance the anti-cancer activity and prevent T-cell exhaustion (T-cells are responsible for maintaining the body's immune response).

开始日期2019-05-14

申办/合作机构

H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc.

[+2]

NCT03310619

/ Completed临床1/2期

An Exploratory Phase 1/2 Trial To Evaluate The Safety And Efficacy Of JCAR017 Combinations In Subjects With Relapsed/Refractory B-Cell Malignancies (PLATFORM)

This is a global, open-label, multi-arm, parallel multi-cohort, multi-center, Phase 1/2 study to determine the safety, tolerability, PK, efficacy and patient-reported quality of life of JCAR017 in combination with various agents. This protocol is intended to evaluate various drug combinations with JCAR017, as separate arms, over the life of the protocol, using the same objectives. Each combination will be evaluated separately (ie, the intention is not to compare between combinations) for the purposes of the objectives, trial design, and statistical analysis. The following combinations will be tested:
Arm A: JCAR017 in combination with durvalumab Arm B: JCAR017 in combination with CC-122 (avadomide) Arm C: JCAR017 in combination with CC-220 (iberdomide) Arm D: JCAR017 in combination with ibrutinib Arm E: JCAR017 in combination with relatlimab and/or nivolumab Arm F: JCAR017 in combination with CC-99282 Additional arms will be added by way of amendment once combination agents have been selected.
The study will consist of 2 parts: dose finding (Phase 1) and dose expansion (Phase 2). Dose expansion may occur in one or more arms.

开始日期2017-12-20

申办/合作机构

Celgene Corp.

100 项与 Avadomide 相关的临床结果

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100 项与 Avadomide 相关的转化医学

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100 项与 Avadomide 相关的专利（医药）

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项与 Avadomide 相关的文献（医药）

2026-07-01·BIOORGANIC CHEMISTRY

Optimization of novel quinazolinone derivatives as CRBN E3 ligase modulators for enhanced degradative activity and metabolic stability

Article

作者: Li, Shaojie ; Chen, Peng ; Liu, Linyi ; Hu, Chengxuan ; Li, Mohan ; Peng, Hongkang ; Deng, Zihao ; Wang, Zhen ; Yang, Tong ; Li, Yuxiang ; Liu, Chen

CRBN E3 ligase modulators (CELMoDs) exhibit excellent pharmacological activity by degrading cereblon (CRBN) associated multiple substrates and have become an important field for protein degradation drugs development. Previously, we conducted structural modifications on the quinazolinone-based CELMoD CC-122 to obtain derivative 1, which exhibited enhanced degradative activity, but it had issues with metabolic stability. Herein, we designed, synthesized and evaluated a series of novel quinazolinone derivatives, aiming to optimize degradative activity and metabolic stability. After multiple rounds of modification and screening, we obtained compound 26 (NHWL071065), which demonstrated significantly superior lymphoma cell proliferation inhibition and IKZF1/3 degradation activity compared to compound 1, and also showed a significant improvement in the stability of liver microsomes. Compound 26 demonstrates great potential for further research. This study has laid a solid foundation for us to develop novel CELMoDs with potential for becoming drugs.

2024-02-16·Chembiochem : a European journal of chemical biology

Development of Phenyl‐substituted Isoindolinone‐ and Benzimidazole‐type Cereblon Ligands for Targeted Protein Degradation

Article

作者: Zhongrui Zhang ; Yongna Xing ; Le Guo ; Chelsi M. Almodovar‐Rivera ; Hua Tang ; Hongqing Guan ; Haibo Xie ; Junzhuo Liao ; Yu Zhao ; Xueqing Nie ; Bo Wang ; Weiping Tang ; Ramya Sundaresan

Abstract:

Thalidomide, pomalidomide and lenalidomide, collectively referred to as immunomodulatory imide drugs (IMiDs), are frequently employed in proteolysis‐targeting chimeras (PROTACs) as cereblon (CRBN) E3 ligase‐recruiting ligands. However, their molecular glue properties that co‐opt the CRL4CRBN to degrade its non‐natural substrates may lead to undesired off‐target effects for the IMiD‐based PROTAC degraders. Herein, we reported a small library of potent and cell‐permeable CRBN ligands, which exert high selectivity over the well‐known CRBN neo‐substrates of IMiDs by structure‐based design. They were further utilized to construct bromodomain‐containing protein 4 (BRD4) degraders, which successfully depleted BRD4 in the tested cells. Overall, we reported a series of functionalized CRBN recruiters that circumvent the promiscuity from traditional IMiDs, and this study is informative to the development of selective CRBN‐recruiting PROTACs for many other therapeutic targets.

2024-02-06·Cancer research communications

FPFT-2216, a Novel Anti-lymphoma Compound, Induces Simultaneous Degradation of IKZF1/3 and CK1α to Activate p53 and Inhibit NFκB Signaling

Article

作者: Yamada, Mitsuo ; Satoyoshi, Hiroshi ; Kanaoka, Daiki ; Wakabayashi, Shota ; Kunimura, Naoshi ; Nakanishi, Masato ; Nishino, Satoko ; Ishii, Takafumi ; Urabe, Kazunori ; Yokoyama, Hironori

Abstract:

Reducing casein kinase 1α (CK1α) expression inhibits the growth of multiple cancer cell lines, making it a potential therapeutic target for cancer. Herein, we evaluated the antitumor activity of FPFT-2216—a novel low molecular weight compound—in lymphoid tumors and elucidated its molecular mechanism of action. In addition, we determined whether targeting CK1α with FPFT-2216 is useful for treating hematopoietic malignancies. FPFT-2216 strongly degraded CK1α and IKAROS family zinc finger 1/3 (IKZF1/3) via proteasomal degradation. FPFT-2216 exhibited stronger inhibitory effects on human lymphoma cell proliferation than known thalidomide derivatives and induced upregulation of p53 and its transcriptional targets, namely, p21 and MDM2. Combining FPFT-2216 with an MDM2 inhibitor exhibited synergistic antiproliferative activity and induced rapid tumor regression in immunodeficient mice subcutaneously transplanted with a human lymphoma cell line. Nearly all tumors in mice disappeared after 10 days; this was continuously observed in 5 of 7 mice up to 24 days after the final FPFT-2216 administration. FPFT-2216 also enhanced the antitumor activity of rituximab and showed antitumor activity in a patient-derived diffuse large B-cell lymphoma xenograft model. Furthermore, FPFT-2216 decreased the activity of the CARD11/BCL10/MALT1 (CBM) complex and inhibited IκBα and NFκB phosphorylation. These effects were mediated through CK1α degradation and were stronger than those of known IKZF1/3 degraders. In conclusion, FPFT-2216 inhibits tumor growth by activating the p53 signaling pathway and inhibiting the CBM complex/NFκB pathway via CK1α degradation. Therefore, FPFT-2216 may represent an effective therapeutic agent for hematopoietic malignancies, such as lymphoma.

Significance::

We found potential vulnerability to CK1α degradation in certain lymphoma cells refractory to IKZF1/3 degraders. Targeting CK1α with FPFT-2216 could inhibit the growth of these cells by activating p53 signaling. Our study demonstrates the potential therapeutic application of CK1α degraders, such as FPFT-2216, for treating lymphoma.

项与 Avadomide 相关的新闻（医药）

2026-07-15

·医药速览

从“海豹儿”惨剧到精准抗癌：CRBN配体20年合成进化之路

沙利度胺（Thalidomide），这个名字在医药史上承载着极其复杂的情感。20世纪50年代，它作为一款镇静剂和止吐药上市，因能有效缓解孕妇的晨吐反应而风靡全球。然而，残酷的现实很快击碎了美好的愿景——它导致了约一万名婴儿出现严重的先天性肢体畸形。这场“反应停惨剧”成为了制药史上最惨痛的教训之一。然而，故事并未就此结束。几十年后，沙利度胺在抗癌领域迎来了戏剧性的“重生”。它被发现对多发性骨髓瘤有显著疗效，并于2006年获得FDA批准。这一“临床救赎”彻底改变了人们对它的认知，也开启了一个全新的研究领域：靶向蛋白质降解（Targeted Protein Degradation, TPD）。 2010年，科学家揭示了沙利度胺及其类似物来那度胺（Lenalidomide）、泊马度胺（Pomalidomide）的真正作用靶点——Cereblon (CRBN)，一种E3泛素连接酶复合物的底物受体。这些被称为免疫调节酰亚胺药物（IMiDs）的小分子，像“分子胶水”一样，将CRBN与原本不该被降解的靶蛋白（如转录因子IKZF1/3）粘在一起，给靶蛋白打上“泛素”标签，最终被蛋白酶体降解。如今，CRBN配体的设计也从最早的邻苯二甲酰亚胺-戊二酰亚胺类，衍化出愈加精妙的结构。经典骨架的传承与修饰：邻苯二甲酰亚胺-戊二酰亚胺类这是最经典的沙利度胺骨架，其核心结构由一个邻苯二甲酰亚胺环和一个戊二酰亚胺连接而成。戊二酰亚胺负责与CRBN蛋白结合，而邻苯二甲酰亚胺环则像一个“适配器”，决定了招募哪些靶蛋白进行降解。 ·经典案例：泊马度胺（Pomalidomide）。作为沙利度胺的直接衍生物，在苯环上引入一个氨基（C4位）后，其降解效力显著增强。 ·新一代分子胶：Golcadomide (CC-99282)。在氨基上连接了一个含吗啉的侧链，是当前极具潜力的IKZF1/3降解剂，已进入多种淋巴瘤的临床试验。 PROTAC的“万能接头”。更重要的是，科学家们在沙利度胺的苯环上引入了氟原子（4-氟沙利度胺），它可以作为一个“抓手”，通过亲核取代反应轻松连接上各种化学 linker，从而构建出能降解任意目标蛋白的PROTAC分子。例如，通过这种方法，研究者成功合成了能降解CDK9、PARP、GPX4等重要靶点的PROTAC。巧妙的“变体”：通过引入烷氧基或融合新的环系，科学家们可以调节降解谱，甚至避免降解致畸靶点SALL4。例如，化合物TX-16通过一个巧妙的铑催化[2+2+2]环加成反应构建了全新的三环骨架，其CRBN亲和力甚至超过了沙利度胺本身。骨架的革新：异吲哚啉酮-谷酰亚胺类（来那度胺型）来那度胺是沙利度胺的“升级版”，将邻苯二甲酰亚胺环替换为异吲哚啉酮环，并在C4位引入氨基。这一微小改变使其对CRBN的亲和力提高了10倍。 ·药物之星：来那度胺（Lenalidomide）。它已成为治疗多发性骨髓瘤的一线药物，并被列入世界卫生组织基本药物标准清单。 ·多样性源于5-氨基异构体。来那度胺的5-氨基异构体是一个极其重要的合成中间体。通过它，科学家们: o发现了全新的GSPT1降解剂（如ZXH1-16），该靶点在传统IMiD中不被降解。 o合成了光亲和探针（Photolenalidomide），发现新的靶蛋白。 o构建了庞大的化合物库，筛选出了能同时降解IKZF2和CK1α的双功能降解剂DEG-77。 ·临床在研新药： oIberdomide (CC-220)：因其延伸的化学结构能更好地与CRBN结合，展现出比来那度胺和泊马度胺更强的靶点降解能力。 oMezigdomide (CC-92480)：通过引入芳基哌嗪侧链，具有独特的降解谱和优异的体外选择性。 odWIZ-1/2：能选择性降解WIZ转录因子，从而诱导胎儿血红蛋白表达，为治疗镰状细胞病提供了全新策略。 ·合成策略的“军备竞赛”：为了高效构建这些复杂的分子，化学家们开发了多种策略。例如，在Vepdegestrant（ARV-471，一款进入临床的ERα PROTAC）的合成中，关键中间体3.11的公斤级制备就涉及了手性胺的还原胺化和酸催化环化等巧妙步骤。跳出“沙利度胺”框架：多样化的杂环连接这是目前CRBN配体创新最活跃的区域。科学家们大胆地用其他杂环（如喹唑啉酮、苯并三嗪酮、三唑等）替换了传统的邻苯二甲酰亚胺或异吲哚啉酮环。 ·Avadomide (CC-122)：一款“多效通路调节剂”，通过将邻苯二甲酰亚胺替换为喹唑啉二酮，展现出与经典IMiD不同的生物学活性，包括诱导干扰素反应。 ·Cemsidomide (CFT7455)：一款基于苯二氮䓬酮骨架的IKZF1/3降解剂，口服生物利用度高，已在复发/难治性多发性骨髓瘤的临床试验中显示出潜力。 ·GSPT1选择性降解剂：如TD-522，通过苯并三嗪酮骨架实现了对GSPT1的皮摩尔级高效降解，并在动物模型中显示出良好的肿瘤抑制效果。 ·“点击化学”的妙用：铜催化的叠氮-炔环加成反应（CuAAC）在这一领域大放异彩。例如，FPFT-2116就是通过将3-叠氮基谷酰亚胺与不同的炔烃“点击”在一起，快速构建出含三唑环的新型CRBN配体。 ·合成方法学创新：为了快速获得这类化合物，科学家们开发了多种高效方法，如铑催化的N-H插入反应来构建苯并三唑类配体，以及光氧化还原C-H胺化反应来构建苯并咪唑类配体。 C-连接的芳香/杂芳基谷酰亚胺传统的IMiD通过氮原子连接两个环，而这类化合物通过碳-碳键直接连接芳环和戊二酰亚胺。 ·优势：这种连接方式可能带来更好的代谢稳定性，因为C-C键比C-N键更难水解。 ·代表性化合物：4-氨基苯基谷酰亚胺（4.65）是一个“明星”分子，其CRBN结合亲和力与沙利度胺相当，并被成功用于设计能高效降解BET蛋白的PROTAC（SJ995973）。 ·高效的合成方法： oSuzuki偶联：利用二苄氧基吡啶硼酸酯作为“掩蔽的谷酰亚胺”，通过钯催化的Suzuki偶联，可以快速、模块化地构建这类C-连接的杂环化合物。 o电化学/镍催化偶联：2024年，Baran和Reisman课题组分别报道了使用廉价易得的α-溴代或α-氯代谷酰亚胺，通过镍催化的电化学或还原性交叉偶联，直接与芳基卤化物偶联，极大地简化了合成路线。不直接连接芳环的谷酰亚胺这类化合物的戊二酰亚胺与芳环之间通过一个或多个原子（如-CH₂-、-NH-、-O-）连接。 ·BTX306：含有一个独特的噻吩并环戊二烯稠环骨架，能强效降解GSPT1、eRF1、CK1α等多个靶点，并克服对来那度胺的耐药性。 ·化合物4.89：一类简单的苯甲酰胺衍生物，通过系统的结构优化，展现出优于传统IMiD的化学稳定性和选择性，并被用于设计靶向BRD4和HDAC6的PROTAC。 ·合成方法：Ugi四组分反应、硫代-Michael加成等策略被用于快速构建这类结构多样性的分子。超越谷酰亚胺：新兴的骨架跃迁为了彻底解决传统IMiD的稳定性（易水解、手性中心易消旋）和脱靶降解问题，科学家们开始寻找能替代戊二酰亚胺的全新骨架。 ·苯基二氢尿嘧啶：用二氢尿嘧啶环替换戊二酰亚胺，不仅消除了手性中心（避免了消旋问题），还显著提高了化学稳定性。基于此骨架设计的LCK PROTAC（SJ43489）展现出了优异的抗增殖活性。 ·硫代沙利度胺：将戊二酰亚胺上的羰基（C=O）替换为硫羰基（C=S），能够调节其TNF-α抑制活性。 ·螺环和桥环类似物：通过引入螺环或氮杂双环[3.1.1]庚烷等刚性骨架，可以改变分子的三维形状和构象，从而调节其与CRBN的结合模式和对不同靶点的选择性。总结从沙利度胺到纷繁复杂的CRBN配体库，这条演进之路不仅是化学家们精湛合成技艺的展示，更是药物设计理念的一次深刻变革。现代合成方法学，如金属有机交叉偶联、C-H/N-H键活化、光氧化还原催化、不对称催化等，已经深度融入这一领域，使得科学家能够以前所未有的速度和精度，构建出结构复杂、功能多样的CRBN配体。推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览保留所有权利往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学

2026-07-15

·新浪医药

目标明年 5 月！FDA 受理 mezigdomide 三联疗法上市申请

百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）今日宣布，美国FDA已受理mezigdomide的新药申请（NDA），该药拟与carfilzomib和地塞米松（dexamethasone）联合组成MeziKd方案，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。Mezigdomide是一款用于治疗多发性骨髓瘤的口服cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD）。FDA已将该适应症的PDUFA目标日期定为2027年5月13日。此次申请主要基于3期SUCCESSOR-2试验的积极结果。研究显示，与carfilzomib联合地塞米松（Kd）相比，MeziKd方案显著改善患者的无进展生存期（PFS），具有临床意义且达到统计学显著性，中位PFS分别为18.0个月和8.3个月（HR=0.48；p<0.0001），将疾病进展或死亡风险降低52%。研究纳入复发或难治性多发性骨髓瘤患者，其中包括既往接受过抗CD38单克隆抗体和来那度胺治疗后首次复发的患者。安全性方面，MeziKd方案的安全性特征与此前mezigdomide研究中的观察结果一致，也与方案中各单药已知的安全性特征一致。同属 cereblon E3 连接酶调节剂（CELMoD）的同类药物中，已有传统免疫调节药物（IMiDs）沙利度胺、来那度胺、泊马度胺获批用于多发性骨髓瘤；新一代 CELMoD 包括百时美施贵宝的 iberdomide（CC-220）、avado-mide（CC-122）及 CC-885 等，均处于临床研究阶段。同适应症领域的其他机制药物还包括蛋白酶体抑制剂硼替佐米、伊沙佐米，以及抗 CD38 单克隆抗体达雷妥尤单抗等。来源：药明康德加入读者交流群： —精彩回顾— 乙肝临床治愈王座之争进入决胜时刻 “全球首个”难治性肾病新药获批上市国产银屑病1类新药获批上市默沙东长效 RSV 单抗在中国获批上市干燥综合征，全球首个生物药在我国获批联系我们： wbfsh@staff.weibo.com

2026-03-31

·Chem.BM

TPD技术——MGs与PROTACs技术 | 研究概述

点击蓝字关注我们今天分享的是靶向蛋白降解(TPD)技术并重点介绍MGs与PROTACs技术靶向蛋白降解(TPD)技术 Targeted Protein Degradation Technology TPD技术简介 Targeted Protein Degradation(靶向蛋白降解)技术：是一种新兴的药物研发技术，也是“2021年度化学领域十大新兴技术”，被确立为继单株抗体、抗体复合药物之后的第三大革命性药物模态。该技术通过调动细胞内固有的两大蛋白降解机制，即泛素-蛋白酶体系统(UPS)和溶酶体途径下调致病靶蛋白，进而实现疾病的治疗。1999年，Proteinix通过专利申请正式引入了靶向蛋白降解的概念，开启了TPD技术的发展之路。从蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)到分子胶(MGDs)，TPD技术不断突破传统“占位驱动”的药理模式，迎来了“事件驱动”的新纪元，打破了许多胞内靶点的“不可成药”限制，是一种革命性的治疗策略，也是目前小分子药物领域最具发展前景的方向之一，有望为众多疾病的治疗带来新的曙光。图 1 TPD技术发展时间线 (图片引自doi:10.1038/s41392-024-02004-x) 占位驱动(Occupancy-Driven)的药理模式：药物分子通过与靶蛋白的活性位点或变构位点紧密结合，持续占据该位点，阻断靶蛋白的正常功能，从而发挥治疗作用。可以将占位驱动的机制理解为对致病蛋白的直接作用，该模式特点主要有①需以高亲和力持续占据蛋白的活性位点。②需足够高的药物剂量使靶点饱和，容易产生毒副作用和耐药性问题。③需半衰期足够长能持续抑制。事件驱动(Even-Driven)的药理模式：药物分子不直接抑制靶蛋白功能，而是通过触发特定生物事件(如促进靶蛋白与E3泛素连接酶结合，诱导靶蛋白泛素化并被蛋白酶体降解)实现靶蛋白的清除或功能调控。可以将事件驱动的机制理解为对致病蛋白的间接作用，该模式特点主要有①无需与靶蛋白长时间高强度结合，具有催化作用，少量药物即可实现高效降解。②可靶向缺乏明确活性位点的转录因子、骨架蛋白等，克服“不可成药”的问题。③能够克服部分耐药性问题。 TPD技术的类型目前已经有数十种类型的细分TPD技术，根据降解途径的不同可以大致分为基于泛素-蛋白酶体系统的靶向蛋白降解技术和基于溶酶体途径的靶向蛋白降解技术两大类，后者又可分为基于内体-溶酶体途径的靶向蛋白降解技术和基于自噬-溶酶体途径的靶向蛋白降解技术。其中基于泛素-蛋白酶体途径是降解细胞内受损或错误折叠蛋白质的主要途径，细胞内80%以上的蛋白通过此途径进行降解。此外，也可以根据作用模式和靶向物质相对于细胞的位置将TPD技术分为细胞内靶向蛋白降解(intracellular TPD,iTPD)技术和细胞外靶向蛋白降解(extracellular TPD,eTPD)技术。 (1)基于泛素-蛋白酶体系统(UPS)的靶向蛋白降解技术：主要有PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)、MG(分子胶)和CHAMP(分子伴侣介导的蛋白降解剂)等。基于UPS的TPD技术一般属于iTPD技术。 (2)基于内体-溶酶体途径(ELP)的靶向蛋白降解技术：主要有LYTAC(溶酶体靶向嵌合体)、AbTAC(抗体介导的靶蛋白降解技术)、GlueTAC(GlueBody靶向嵌合体)、合成肽编程溶酶体靶向嵌合体(SPYTACs,由中国科学院动物研究所李伟/胡宝洋/周琪团队共同开发的一种新型eTPD技术，相关成果于2026年3月4日发表在《Cell》期刊上)等。这类TPD技术一般属于eTPD技术。 (3)基于自噬-溶酶体途径(ALP)的靶向蛋白降解技术：主要有ATTEC(自噬体绑定化合物)、AUTAC(自噬靶向嵌合体)、AUTOTAC(自噬靶向嵌合体)、AUTAB(自噬诱导抗体)等技术。这类靶向蛋白降解技术一般属于iTPD或技术。除此之外，还有如超分子靶向嵌合体(SupTAC)技术、NIR-Activated PROTAC技术、LIN28A-miRNA-PROTAC技术、改进型LYTACs-BNLTAC、PT-LYTAC、LIVTAC、CPPTACs、SelecTAC、蛋白酶靶向抗体(PROTABs)、细胞因子受体靶向嵌合体(KineTACs)等许多新型TPD技术。生物体内的蛋白质降解途径 The protein degradation pathway within an organism 泛素-蛋白酶体系统/途径(UPS) 2004年诺贝尔化学奖授予Aaron Ciechanover(亚伦·切哈诺沃)、Avram Hershko(阿夫拉姆·赫什科)和Irwin Rose(欧文·罗斯)，以表彰他们发现了泛素(ubiquitin)调节的蛋白质降解机理。图 2 2004年诺贝尔化学奖获得者泛素-蛋白酶体系统(UPS)：由泛素(ubiquitin,Ub)、泛素活化酶(ubiquitin-activating enzyme,E1)、泛素结合酶(ubiquitin-conjugating enzyme,E2)、泛素连接酶(ubiquitin ligase,E3)、26S蛋白酶体和去泛素化酶(DUBs)组成。UPS参与调控多种关键生命活动，如细胞增殖、分化、凋亡、DNA修复等，是真核细胞内负责蛋白质选择性降解的核心机制，但UPS仅能降解具有胞质结构域的单体蛋白，无法降解胞外蛋白(符合前面提到的iTPD技术)、蛋白聚集体及非蛋白物质。UPS途径的异常与多种疾病的发生发展密切相关，包括神经退行性疾病、癌症、心血管疾病和呼吸系统疾病等，是药物研发的重要靶点。 (1)泛素：存在于所有已知的真核生物体中，为含有76个氨基酸残基的小分子多肽，其分子量大约8.5kDa，具有7个赖氨酸(Lys)残基(K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63)和一个甲硫氨酸(Met)残基(M1)。泛素可以与蛋白质的赖氨酸共价结合，蛋白质一旦接有泛素则称泛素化(uhiquitylation)。在UPS系统作用过程中，泛素首先在ATP的参与下，与ATP水解供能生成的AMP结合生成泛素-AMP中间体，该中间体再脱去AMP，剩下的泛素与泛素活化酶E1结合。图 3 泛素分子的结构及组成 (2)泛素活化酶(E1)：通过半胱氨酸(Cys)残基与泛素C端活化的甘氨酸残基形成硫酯键，组合生成E1-泛素中间体，激活泛素，然后再将中间体上被激活的泛素转移给数个泛素结合酶E2。 (3)泛素结合酶(E2)：以泛素结合酶方式起作用，活性部位为半胱氨酸，E1将活化后的泛素转移到E2半胱氨酸的巯基上。E2再将激活的泛素转移到目标蛋白即靶蛋白上。 (4)泛素连接酶(E3)：为泛素-蛋白酶体系统选择性降解机制的关键因素，识别被降解的蛋白并将泛素连接到底物/目标蛋白上(泛素化链标记)。总之，泛素连接酶E3决定了泛素转移到靶蛋白的特异性。 (5)26S蛋白酶体：大小2000kDa，由2个19S调节亚基和1个20S催化亚基组成的桶状结构，19S位于桶状结构的两端，识别多聚泛素化蛋白并使其去折叠，其上还具有一种去泛素化的同工肽酶(催化同一化学反应但分子结构不同的酶类)，使底物去泛素化。20S则为催化亚单位，位于两个19S亚单位的中间，其活性部位处于桶状结构的内表面，可避免细胞环境的影响。 (6)去泛素化酶(DUBs)：特异性解离泛素-靶蛋白链，将泛素从靶蛋白上释放出来，这一过程称为去泛素化。去泛素化与泛素化形成负向调节，赋予UPS过程高度可逆性，使得泛素修饰的调节具有平衡性，赋予泛素“循环催化靶蛋白降解”的特征。 UPS作用过程(泛素化/去泛素化过程)：目标蛋白/靶蛋白在三磷酸腺苷(ATP)的参与下被三种酶(E1/E2/E3)依序催化，形成蛋白质与一条泛素聚合链相结合的复合结构(泛素化)，随后进入蛋白酶体，蛋白酶体识别被泛素标记的目标蛋白质并将其降解为肽段，同时泛素从目标蛋白上释放出来，再循环泛素化与去泛素化的过程。目前主要有9种方式的泛素化，包括M1、K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63、G76，不同方式的泛素化调控不同的功能，与蛋白酶体降解相关的泛素化为K48。图 4 泛素介导的蛋白质降解过程（私信回复【Ai制图】可获取制图教程/矢量图）图 5 泛素-蛋白酶体系统作用的详细过程溶酶体途径(LP) Christian René de Duve(克里斯汀·德·迪夫)因在细胞结构和功能组织方面的发现，特别是发现了溶酶体和过氧化物酶体，与阿尔伯特·克劳德和乔治·帕拉德共同获得1974年诺贝尔生理学或医学奖。图 6 1974年诺贝尔生理学或医学奖获得者溶酶体(Lysosome)：是一种单层膜围绕的囊泡状细胞器，内含多种酸性水解酶(如蛋白酶、核酸酶、糖苷酶、酯酶、磷脂酶、磷酸酶和硫酸酶等)，其主要功能是行使细胞内的消化作用。同时，溶酶体是一种高度异质性的细胞器，不同溶酶体的形态大小、所含水解酶(Hydrolases)的种类和数量存在较为显著的差异。图 7 溶酶体的结构及组成不同溶酶体的共同特性：虽然溶酶体是一种高度异质性的细胞器，但也具有许多共同特点：①所有的溶酶体都是由一层单位膜包裹而成的囊球状结构小体。②所有溶酶体均含有丰富的酸性水解酶，其中酸性磷酸酶(ACP)是溶酶体的标志酶。③溶酶体膜腔面中富含两种高度糖基化的跨膜整合蛋白lgpA和lgpB。④溶酶体膜上嵌有质子泵，可依赖水解ATP释放出的能量将H⁺逆浓度梯度地泵入溶酶体中，形成和维持内部酸性环境。溶酶体的类型：根据生理功能状态可分为初级溶酶体、次级溶酶体和三级溶酶体，根据形成过程可分为内体性溶酶体和吞噬性溶酶体。 (1)初级溶酶体(primary lysosome)：形态上一般为不含明显颗粒物质的透明圆球状，尚未与消化底物结合，水解酶处于非活性状态，因此也可以称之为无活性溶酶体(inactive lysosome)。 (2)次级溶酶体(secondary lysosome)：体积较大，形状多不规则，囊腔中含有正在被消化分解的物质颗粒或残损的膜碎片，与底物发生结合，处于功能作用状态，因此又被称作消化泡(digestive vacuole)。根据次级溶酶体中所含作用底物(胞外颗粒/大分子物质/胞内异常折叠蛋白等)的性质和来源不同又可分为自噬性溶酶体、异噬性溶酶体和吞噬溶酶体三类。 (3)三级溶酶体(tertiary lysosome)：是指次级溶酶体在完成对绝大部分作用底物的消化、分解作用之后，尚会有一些不能被消化、分解的物质残留于其中，酶活性逐渐降低直至消失，进入溶酶体生理功能作用的终末状态，因此也被称作残余体(residual body)。 (4)内体性溶酶体(endolysosome)：相当于初级溶酶体，被认为是由高尔基复合体(GC)芽生的运输小泡并入经由细胞胞吞(饮)作用形成的内体晚期阶段即晚期内体(late endosome)所形成。 (5)吞噬性溶酶体(phagolysosome)：相当于次生溶酶体，由内体性溶酶体和自噬体或异噬体相互融合而成。内体-溶酶体途径(ELP)：主要负责通过网格蛋白介导的内吞(clathrin-mediated endocytosis,CME)作用摄入的细胞外物质(如配体−受体复合物、病原体)的降解以及膜蛋白的循环与降解。该途径首先通过受体介导，招募衔接蛋白和网格蛋白形成包被小凹，继而在细胞膜表面凹陷。在含有GTP酶的动力蛋白作用下，网格蛋白包被的囊泡最终脱离细胞膜，并与早期内体融合。进入内体后的蛋白与受体复合物有两种主要的去向：①蛋白与受体的复合物在酸性环境下发生解离，游离的受体随后被循环回到细胞膜表面。②蛋白与受体的复合物不发生解离，而被继续运送至晚期内体，并最终与溶酶体融合。自噬-溶酶体途径(ALP)：主要负责清除细胞内受损或冗余成分(如线粒体、蛋白聚集体、脂滴、受损细胞器等), 可以在应激(如饥饿、氧化压力)时提供能量和原料。自噬是细胞清除自身受损或无用蛋白质、细胞器，维持细胞稳态和正常生命活动的重要过程。根据物质运输到溶酶体的途径不同，自噬主要分为3种类型：①大自噬，内质网膜将目标蛋白包裹形成自噬小体，随后自噬小体与溶酶体融合而实现降解。②微自噬，溶酶体膜将目标蛋白直接包裹入溶酶体，进而将其降解。③分子伴侣介导的自噬，目标蛋白首先与分子伴侣结合，继而被转运至溶酶体进行降解。图 8 自噬过程 (图片引自doi:10.1038/s41421-020-0141-7) 内质网相关降解(ERAD)途径这里补充介绍一种基于内质网相关降解(ERAD)的全新靶向蛋白降解技术：ERAD-engaging chimera(ERADEC)技术，该技术由复旦大学附属华山医院神经内科鲁伯埙教授领衔开发，相关成果于2026年3月19日发表在《Cell》期刊上。ERADEC技术的核心作用机制是利用同时结合靶蛋白(膜蛋白与分泌蛋白等)与内质网膜上E3泛素化连接酶(ER-E3)的双功能小分子促进靶蛋白与ER-E3的结合，进而诱导在内质网折叠完成的跨膜蛋白或分泌蛋白通过ERAD途径进行降解。内质网相关降解(ER-associated Degradation)通路此前被认为主要承担清理错误蛋白的任务，并未被用于致病蛋白的降解。因此ERADEC技术基于此创新性地提出并解决了如何将目标致病蛋白引入ER-E3进行降解这一关键问题。具体思路是利用小分子化合物desonide作为结合SYVN1的接头化合物，通过拼接结合其它靶蛋白配体实现ERADEC的分子设计。ERADEC结构类似于一座分子桥梁，一端结合SYVN1，另一端识别目标蛋白，中间通过化学连接子相连，当ERADEC同时结合这两个分子时会形成稳定的三元复合物，进而触发目标蛋白的泛素化和降解。图 9 Graphical Abstract (图片引自DOI:10.1016/j.cell.2026.01.018) MGs和PROTACs简介 Introduction to MGs and PROTACs MGs与PROTACs都是基于体内蛋白质降解主要途径泛素-蛋白酶体系统(UPS)的重要的蛋白质降解剂，同时也是目前所有TPD技术中研究广泛程度和热度高、公司和管线数量多、临床试验进度快的相对成熟的两种技术。分子胶(MGs) 视频：“一分钟了解分子胶技术” (来源于B站“药明康德官方”) 分子胶(Molecular Glues,MGs)：顾名思义它就像一种粘合剂，通过特异性指引两种或多种大分子结合在一起，进而产生特定的生物学效应(化学诱导临近效应)。广义上来说，那些能够将两个蛋白质相互黏附在一起的小分子(通常是单一的小分子)都可以被称之为分子胶。分子胶可以看作是一种特定类型的靶向蛋白降解剂(TPD)，即一类能够促使特定蛋白质在细胞内(泛素-蛋白酶体途径)被降解的药物或化合物，其主要功能是通过促使蛋白质之间(“蛋白-蛋白相互作用PPI”)的结合，改变它们的构象或功能，从而介导靶蛋白泛素化和随后的蛋白酶体降解。除此之外也可以通过抑制或激活相关信号通路发挥作用。图 10 MGs诱导蛋白降解的机制(具备“循环催化”特征) 分子胶的发现大多是偶然的，目前还没有合理或系统的方法来发现分子胶，较难实现理性设计。免疫介导炎症性疾病(Immune-mediated inflammatory diseases,IMiD)类药物如沙利度胺(Thalidomide)等是最早的分子胶，而新一代分子胶主要包括Avadomide(CC-122)、Iberdomide(CC-220)、Mezigdomide‌(CC-92480)、Golcadomide‌(CC-99282)等，均属于Cereblon E3连接酶调节剂‌(CELMoDs)。蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs) 视频：“一分钟了解靶向蛋白降解剂” (来源于B站“药明康德官方”) 蛋白水解靶向嵌合体(PROteolysis TArgeting Chimeras,PROTACs)：是一种杂合双功能小分子化合物，其结构中含有两种不同配体，一个是泛素连接酶E3配体，另一个是与细胞中目标靶蛋白结合的配体，两个配体之间通过linker(接头分子)相连，形成“三体”聚合物——靶蛋白配体-Linker-E3配体。PROTACs通过将目标靶蛋白和细胞内的E3泛素连接酶的距离拉近，诱导靶蛋白的泛素化，特异性降解目标蛋白/靶蛋白。图 11 PROTACs的结构示例 (私信发送关键词【Ai制图】可获取制图教程/矢量图) 可通过PROTAC降解的靶标蛋白：核受体(AR/ER)、蛋白激酶(CDK4/CDK9/ALK)、蛋白转录调控蛋白(BRD4)、调节蛋白(AHR)、神经性疾病相关蛋白(tau)、细胞代谢酶(MetAP2)、融合蛋白(Halo Tag)等。图 12 PROTACs诱导蛋白降解的机制(具备“循环催化”特征) 成功用于PROTACs构建的E3连接酶及其配体(药物)：主要包括Cereblon(CRBN)、抑癌基因von Hippel-Lindau(VHL)、细胞凋亡抑制蛋白cellular inhibitor of apoptosis protein-1(cIAP1)、小鼠双分钟2同系物mouse double minute 2 homologue(MDM2)等。 (1)Cereblon(CRBN)及其配体：CRBN是CRL4CRBN E3泛素连接酶复合物的底物受体，其配体主要有沙利度胺(Thalidomide)、来那度胺(Lenalidomide)、泊马度胺等，这些配体在PROTAC分子中均位于E3连接酶CRBN及靶蛋白之间，因此也可以视为分子胶。沙利度胺这类分子胶最初因致畸作用等严重问题而被政府禁用，把沙利度胺作为配体重新应用到PROTACs分子的构建中，使其完成了从“毒药”到“抗癌功臣”的根本性转变。图 13 三种CRBN配体/经典分子胶 ①沙利度胺(Thalidomide)：为谷氨酸衍生物，作用机制主要有镇静止痛、免疫调节及抗炎、抑制血管生成及抗肿瘤等，可用于麻风性结节性红斑(ENL)和多发性骨髓瘤。需要注意S构型的沙利度胺具有严重的致畸作用(诱导发育相关蛋白 SALL4降解)，孕妇禁用。图 14 两种不同构型的沙利度胺(S构型具致畸作用) ②来那度胺(Lenalidomide)：沙利度胺的第二代衍生物，是一种更加强效的亚胺类免疫调节剂，具口服活性，是目前全球血液肿瘤治疗中使用最广泛的口服(胶囊)抗肿瘤药之一。来那度胺可通过CRBN-CRL4泛素连接酶对两种淋巴转录因子IKZF1和IKZF3进行选择性泛素化和降解，常用于PROTACs产品的合成。来那度胺商品名为“瑞复美Revlimid”，是多发性骨髓瘤(MM)治疗的基石，对5q缺失型骨髓增生异常综合征(MDS)和复发难治性套细胞淋巴瘤(MCL)具有决定性的治疗作用。来那度胺相较于沙利度胺具有不同的毒性谱，主要体现在血栓风险、肾脏代谢压力和血液毒性等方面，且仍然存在耐药性问题。 ③泊马度胺(Pomalidomide)：第三代强效免疫调节亚胺类药物(IMiDs,Immunomodulatory Drugs)，是沙利度胺和来那度胺的同类升级药物，具备更强的抗肿瘤活性及更优的抗血管生成作用，是治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的核心基石。泊马度胺对肾功能受损患者具有较好的耐受性，但仍然需注意静脉血栓的风险。 (2)von Hippel-Lindau(VHL)及其配体：VHL是一种抑癌基因，同样也是E3连接酶，其编码蛋白是E3泛素蛋白连接酶复合物的一部分，可以促进缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和其他细胞生长和血管生成所需的蛋白靶点的降解。VHL丢失可导致遗传性和散发形式的VHL综合征(希佩尔-林道综合征)，与透明细胞肾细胞癌、视网膜血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤相关。 ①VH032：VH032是迄今为止在PROTACs中应用最广泛的VHL配体，可招募VHL蛋白。VH032是一种VHL/HIF-1α相互作用抑制剂(拮抗剂)，可以通过连接子与靶蛋白配体连接，形成PROTACs分子。图 15 VH-032化学结构 (3)MDM2及其配体：MDM2是一个蛋白质编码基因，编码一种核定位的E3泛素连接酶。该基因编码一种90 kDa的核磷蛋白，能与肿瘤抑制蛋白p53结合。其主要功能是通过其E3泛素连接酶活性，介导p53等肿瘤抑制蛋白的泛素化，进而通过泛素-蛋白酶体途径靶向降解这些蛋白，从而促进肿瘤形成。MDM2本身是p53的转录靶基因，受p53转录调控，两者形成一个负反馈环路，MDM2抑制p53的功能，p53又调控MDM2的表达。MDM2的扩增或过表达可导致细胞生长失控和肿瘤形成，与Lessel-Kubisch综合征等疾病相关，是乳腺癌等癌症的负面预后标志物。MDM2相关配体主要有KT-253、MD-4251、MD-265等。 ①KT-253(Seldegamadlin)：Kymera(凯迈瑞)公司设计的一种异双功能分子，由一个强力的MDM2配体组成，是新型、高效、高选择性的MDM2降解剂和p53稳定剂，已被批准用于治疗急性髓系白血病(AML)。图 16 KT-253化学结构 ②MD-4251：首个新型口服MDM2降解剂，由美国密歇根大学王少萌教授领衔开发，相关研究成果于2025年6月13日发表于期刊《Journal of Medicinal Chemistry》。该化合物通过PROTACs技术开发，能够有效诱导MDM2蛋白降解，激活p53信号通路，并在单剂量给药下实现肿瘤的完全消退。MD-4251代表了MDM2靶向癌症治疗的重大突破，实现了从传统抑制剂到降解剂的跨越式发展。图 17 MD-4251化学结构 MGs与PROTACs的比较 MGs与PROTACs都是基于UPS的靶向蛋白降解技术。MGs与PROTACs相比分子量更小，被认为是一种“更加致密的分子”，也可以像PROTACs一样触发三元复合物的形成，比PROTACs具有更好的膜通透性和“类药”特性。图 18 MGs与PROTACs结构比较(MGs结构更紧密) 理论上MGs的药理特性优于PROTACs。因为MGs分子量更小，具有更高的膜通透性和更好的细胞吸收。但是相比之下PROTACs的多功能性又使其靶点可以预测，比MG分子具有更高的可设计性。虽然不能将MGs简单理解为“去掉接头分子linker”的PROTACs，但是通过简单的结构修饰也可以将PROTACs转变为MGs，同时前面也提到了，部分MGs也可以作为构建PROTACs分子的配体。图 19 MGs与PROTACs的特点比较(POI,Protein of Interest) MGs和PROTACs的作用本质：MGs和PROTACs都会触发三元复合物的形成，其本质是MGs或PROTACs分子中不同的结构分别与两个蛋白互补性结合，从而诱导并促进两个蛋白相互临近而引发一系列效应(如降解/功能抑制)，所以又可视作化学诱导临近效应(chemically induced proximity, CIP)，同时也可能产生化学诱导二聚化效应(chemically induced dimerization, CID)。CIP和CID是基于临近诱导(induced proximity)原理而开发出来的重要的调控细胞进程的技术，CIP/CID方法利用可穿膜的双功能化学小分子诱导两个蛋白临近互作进而调控细胞进程，被广泛应用于调控细胞信号级联、蛋白的降解、基因的表达和编辑。目前常用的CIP/CID系统主要有雷帕霉素(Rap)系统、脱落酸(ABA)系统、赤霉素(GA3AM)系统和TMP-Cl系统等。 MGs和PROTACs药物研究 Research on MGs and PROTACs drugs 进入临床试验的MG 目前已有近20余种分子胶进入临床研究阶段，有3款度胺类(沙利/来那/泊马)药物作为分子胶被FDA批准上市，主要针对靶点包括IKZF1/3、GSPT1和RBM39等。 (1)MRT-6160(VAV1分子胶)：2024年10月Monte Rosa Therapeutics宣布与诺华签订协议，推进其首个VAV1(Vav鸟嘌呤核苷酸交换因子1,T细胞和B细胞受体下游的关键信号蛋白)分子胶降解剂MRT-6160用于免疫介导疾病的临床开发。MRT-6160是一种有效的、高(靶向)选择性的、口服生物可利用的研究性VAV1降解剂，主要适应症为自身免疫性疾病、类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎。VAV1分子胶的发现依赖于Monte Rosa的QUEEN平台，是真正的AIDD(AI-driven Drug Design,人工智能驱动的药物设计)药物。图 20 MRT-6160(VAV1分子胶)化学结构 (2)NVP-DKY709：一种选择性IKZF2(Ikaros Family Zinc Finger 2,也称helios,锌指转录因子2)分子胶降解剂，由诺华公司开发，用于治疗用于治疗晚期实体瘤患者。图 21 NVP-DKY709化学结构 (3)BTX-1188：是基于Cereblon(CRBN)的分子胶，由BioTheryX公司研发，主要通过同时诱导降解GSPT1(G1到S期过渡蛋白1)、IKZF1/3(Ikaros/Aiolos转录因子)等多种蛋白质(双/多靶标)，实现对白血病及实体瘤的治疗作用。需要注意的是，因严重的安全问题(细胞毒性)，Biotheryx已在2023年9月终止(discontinued)了BTX-1188的试验和研究，其化学结构未公开。 (4)Mezigdomide(CC-92480)：一种新型分子胶药物，属于第二代Cereblon E3连接酶调节剂(Celmod)，由百时美施贵宝(BMS)公司开发。Mezigdomide具有独特且快速高效的降解特性，通过结合E3泛素连接酶并改变其结构，精准降解与多发性骨髓瘤(MM)发病密切相关的IKZF1和IKZF3蛋白，实现抗骨髓瘤与免疫调节的双重治疗效果。且在近期(2026年3月9日)，BMS宣布Mezigdomide治疗复发难治多发性骨髓瘤(RRMM)III期临床SUCCESSOR-2研究的期中分析取得积极结果。图 22 Mezigdomide化学结构进入临床试验的PROTAC 2019年首个PROTACs分子进入临床试验，目前全球在研PROTACs药物超200种，超50余种PROTACs候选分子进入临床研究阶段，主要靶点蛋白涵盖雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)、Bruton酪氨酸激酶(BTK)、表皮生长因子受体(EGFR)、白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)等。 (1)Vepdegestrant/ARV-471：全球首个进入III期临床试验的口服PROTAC分子，目前已经向FDA(美国食品药品监督管理局)提交了上市申请，由阿尔维纳斯(Arvinas)与辉瑞(Pfizer)共同开发，属于雌激素受体(ER)降解剂，适用于治疗既往接受过内分泌治疗的ER+/HER2-、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者，临床获益率(CBR)达38%。PDUFA日期为2026年6月5日，PDUFA日期是指FDA为审查新药申请(NDA)或生物制品许可申请(BLA)并作出最终批准上市决定的截止日期。图 23 Vepdegestrant/ARV-471化学结构 (2)BMS-986365/CC-94676：全球第二款进入III期阶段的PROTAC药物，同时也是首款进入III期阶段的靶向雄激素受体(AR)的PROTAC药物，由百时美施贵宝(BMS)旗下公司Celgene(新基)开发，属于强效的双功能配体定向降解剂(LDD)，可实现CRL4CRBN E3泛素连接酶依赖性AR泛素化及降解，并且能迅速且深度诱导细胞质或细胞核内野生型和突变型受体的降解。在经过多次治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中显示出有前景的抗肿瘤活性和耐受性。图 24 BMS-986365/CC-94676化学结构 (3)Catadegbrutinib/BGB-16673：首个进入III期临床试验的靶向Bruton酪氨酸激(BTK)的PROTAC，也是全球第三个进入三期临床的PROTAC分子，由百济神州开发。BGB-16673通过将BTK与E3泛素连接酶相连接，促使BTK发生多聚泛素化，进而被蛋白酶体识别并降解。可用于治疗既往接受过两线及以上治疗的复发或难治性(R/R)慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、R/R套细胞淋巴瘤(MCL)成年患者。图 25 Catadegbrutinib/BGB-16673化学结构除此之外还有KT-474、HSK47977等一系列新型PROTACs分子。 PROTAC技术面临的挑战：①分子量过大、透膜性差。②可用于构建PROTAC的E3连接酶仅有CRBN和VHL等少数几个，针对E3连接酶配体的类药性优化难度较大。③PROTAC在低浓度下药效较弱，在高浓度下又无法形成三元复合物抑制泛素化降解等。 TPD技术平台与未来展望 TPD Technology Platform and Future Prospects TPD技术筛选平台通过系统化、高通量、智能化的筛选与开发能力，多维度推动了靶向蛋白降解技术的创新与进步。这些创新筛选平台整合了化学、生物学、结构生物学及人工智能等前沿技术，显著加速了从靶点验证到临床候选分子研发流程，推动了TPD相关分子从“偶然发现”到“合理设计”的持续转变。 TPD技术筛选平台小分子蛋白降解剂的高通量筛选平台DEFUSE(DEath FUSion Escaper)：由中国科学院分子细胞科学卓越创新中心姜海研究员团队开发，该技术平台利用自动化明场成像技术，可在384孔板中实现高通量筛选，其模块化设计支持对多个靶点的同步平行筛选，显著提高了筛选通量和候选分子的发现概率。基于DEFUSE平台，团队与厦门大学邓贤明教授团队合作，已成功筛选发现了一个特异性降解致癌蛋白SKP2的小分子降解剂SKPer1。表型DNA编码库筛选技术(Phenotypic DNA-encoded library,PhenoDEL)：是一种将单珠单化合物DNA编码库(one-bead one-compound DEL，OBOC-DEL)与Beacon®单细胞光导平台相结合的高通量单细胞表型筛选技术。该技术由尼康公司与三菱田边制药公司的研究团队联合开发，通过在OptoSelect芯片的NanoPen小室中共培养单个OBOC-DEL微珠和工程化报告细胞，实现了化合物诱导蛋白降解的单细胞分辨率直接观测。 Direct-to-Diology(D2B)直接生物学微型高通量筛选平台：该技术平台通过铜催化叠氮-炔烃的环加成(CuAAC)，即点击化学实现PROTACs的高通量、纳摩尔级合成(反应体系5 μL)，无需纯化即可直接用于细胞检测，解决了传统 PROTACs开发中合成与纯化的限速问题，由英国GSK公司开发。整合型筛选平台SPR-DI：是一个整合SPR、降解组学与互作组学的MGDs筛选平台。SPR-DI平台无需蛋白标记、可在天然细胞环境中无偏筛选，解决了传统筛选技术依赖标记、假阳性高的关键问题，为MGDs的高效发现与靶点鉴定提供了全新工具。该平台由沈阳药科大学陈丽霞团队、福建中医药大学李华团队共同开发，团队利用该平台成功从天然产物库中筛选出雷公藤甲素(TP)和鬼臼苦素(PPP)两种新型MGs。除了以上这些技术平台，还有如QuEEN™发现平台、DEL-AI平台、Eclipsor™平台等各个公司的差异化TPD技术平台。 TPD技术的机遇和挑战 2026年是靶向蛋白降解(TPD)药物的商业化元年，首款PROTACs药物Vepdegestrant有望在本年内获批上市。这一进展正驱动全球制药巨头通过高额授权、并购及内部研发加速等方式参与TPD相关药物的后期管线争夺。行业的竞争促进了TPD技术的迅猛发展。TPD技术在癌症治疗中具备核心优势，可最大限度降低脱靶效应、克服耐药性，能有效作用于传统“不可成药”靶点，潜力巨大。并且TPD技术正超越肿瘤学范畴，向神经退行性疾病、自免及过敏性疾病等更广泛的疾病领域渗透，有望成为一种普适性的新药发现平台。未来，TPD技术开发仍需要在多方面持续创新：①深化溶酶体降解途径基础研究。②挖掘更多可用E3连接酶，拓展降解靶点范围。③优化PROTAC分子结构，提升药代动力学特性。④建立更加系统化的分子胶设计与筛选体系。⑤开发高选择性TPD分子，拓展新型组织特异性E3连接酶。在线学习资源 Online learning resources TPD技术相关数据库靶向蛋白降解药物综合性数据库TPDdb (https://idrblab.org/TPDdb) 分子胶信息查询平台MGDB (http://mgdb.idruglab.cn/) 分子胶三元复合物结构数据库MGTbind (https://mgtbind.pkumdl.cn) 分子胶降解剂专属数据库MolGlueDB (https://www.molgluedb.com/) 参考及推荐资料研究论文/各类新闻报道/各公司官网 MedChemExpress(MCE)官网-通路/化合物查询 CellSignalingTechnology(CST)官网-通路查询私信回复【TPD】无偿获取本期参考资料/文献往期专题学习资料，回复【关键词】无偿获取（注意字母大小写） Adobe illustrator制图【Ai制图】 Graph Prism制图【Prism制图】 ChemDraw制图【ChemDraw】生物信息学与功能基因组学【生信与组学】 R语言生信分析【R语言】核磁共振波谱解析【NMR核磁共振】质谱-色谱解析【LCMS】 ...... 长期不定时在线更新 Chem.BM 关注并点赞分享帮我充电，阿里嘎多~

蛋白降解靶向嵌合体

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
黑色素瘤	临床2期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2019-05-14
不可切除的肝细胞癌	临床2期	美国	Celgene Corp.	2016-09-20
不可切除的肝细胞癌	临床2期	法国	Celgene Corp.	2016-09-20
不可切除的肝细胞癌	临床2期	意大利	Celgene Corp.	2016-09-20
不可切除的肝细胞癌	临床2期	西班牙	Celgene Corp.	2016-09-20
慢性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	Celgene Corp.	2015-07-27
慢性淋巴细胞白血病	临床2期	奥地利	Celgene Corp.	2015-07-27
慢性淋巴细胞白血病	临床2期	德国	Celgene Corp.	2015-07-27
慢性淋巴细胞白血病	临床2期	意大利	Celgene Corp.	2015-07-27
慢性淋巴细胞白血病	临床2期	西班牙	Celgene Corp.	2015-07-27

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02509039 (CTgov)	临床1期	晚期恶性实体瘤 \| 非霍奇金淋巴瘤	15	CC-122 (AIC 2.0 mg)	醖遞積構衊醖選積衊窪 = 鑰憲夢淵醖衊選膚齋夢鏇願顧廠齋鬱夢鹹製廠 (廠選蓋壓鑰膚網鏇衊鏇, 夢廠窪鬱鬱膚觸選獵選 ~ 構獵壓壓夢醖衊觸獵艱) 更多	-	2024-09-23
				CC-122 (AIC 3.0 mg)	醖遞積構衊醖選積衊窪 = 獵糧繭願鏇鹹憲積衊鑰鏇願顧廠齋鬱夢鹹製廠 (廠選蓋壓鑰膚網鏇衊鏇, 衊鏇醖膚齋蓋蓋積壓鹽 ~ 糧顧襯鹽繭範壓鑰獵繭) 更多
SOHO2024	N/A	多发性骨髓瘤	-	Mezigdomide	構觸鑰選憲餘壓鹹壓簾(範鑰獵獵夢艱夢簾蓋築) = 衊蓋選艱範艱鏇夢製鬱範範襯鏇餘蓋簾壓積蓋 (選繭鬱顧構餘範築願窪, 0.03–0.13) 更多	-	2024-09-04
				Iberdomide	構觸鑰選憲餘壓鹹壓簾(範鑰獵獵夢艱夢簾蓋築) = 觸遞蓋願憲積鏇鏇壓簾範範襯鏇餘蓋簾壓積蓋 (選繭鬱顧構餘範築願窪, 0.03–0.13) 更多
NCT03834623 (CTgov)	临床2期	黑色素瘤	23	Nivolumab+CC-122 (Cohort 1: Anti-PD1 Naive)	齋餘築鏇築夢齋願糧鑰(觸壓蓋獵積壓獵衊構繭) = 構齋獵範醖壓餘膚齋窪積鬱衊糧顧蓋簾選願獵 (鑰醖選築獵糧齋醖鬱構, 積鬱築醖網憲製鹹製齋 ~ 簾衊齋膚壓構膚觸選膚) 更多	-	2022-09-28
				Nivolumab+CC-122 (Cohort 2: Anti-PD1 Refractory)	齋餘築鏇築夢齋願糧鑰(觸壓蓋獵積壓獵衊構繭) = 鑰衊觸醖鏇鹹願衊觸鑰積鬱衊糧顧蓋簾選願獵 (鑰醖選築獵糧齋醖鬱構, 鑰簾選齋衊蓋鏇獵鏇願 ~ 廠鹹餘齋艱顧繭鑰蓋艱) 更多
NCT02406742 (ENHANCE, CTgov)	临床1/2期	慢性淋巴细胞白血病 \| 小淋巴细胞淋巴瘤	47	CC-122 (Arm A)	蓋觸繭築膚獵鏇壓淵齋 = 糧夢獵糧積構憲願積襯鏇願鹹選構醖壓廠餘餘 (鹹鬱獵膚鬱膚膚蓋願顧, 鹽鹹醖齋鹹鏇淵簾鏇築 ~ 範壓襯鹽艱選範醖壓憲) 更多	-	2021-09-20
				ibrutinib+CC-122 (Arm B)	蓋觸繭築膚獵鏇壓淵齋 = 願網醖壓獵醖淵範齋願鏇願鹹選構醖壓廠餘餘 (鹹鬱獵膚鬱膚膚蓋願顧, 製鏇醖糧鬱願鹹繭獵襯 ~ 夢鹹選鏇鑰糧齋廠構鹹) 更多
NCT02859324 (CTgov)	临床1/2期	不可切除的肝细胞癌	21	Nivolumab+CC-122 (CC-122 2mg + Nivolumab)	餘餘築鹹範醖製醖蓋衊 = 蓋夢獵蓋網鑰窪鹽積齋夢蓋觸鬱鹽窪夢觸選齋 (衊鏇築衊艱蓋憲窪積繭, 觸醖鹹繭遞範鏇遞襯鏇 ~ 鹹顧製憲廠艱艱蓋構淵) 更多	-	2021-05-11
				Nivolumab+CC-122 (CC-122 3mg + Nivolumab)	餘餘築鹹範醖製醖蓋衊 = 鏇鹹鑰獵範顧簾構繭願夢蓋觸鬱鹽窪夢觸選齋 (衊鏇築衊艱蓋憲窪積繭, 淵網壓鏇範憲鬱窪範膚 ~ 膚製襯糧衊選顧憲網餘) 更多
NCT02509039 (Pubmed \| Cancer Sci) 人工标引	临床1期	肿瘤	15	avadomide	齋繭觸網獵夢糧衊膚築(築廠襯簾餘鏇顧膚繭網) = 3-mg dose given five consecutive days/week 鹽襯蓋鹹網鬱淵鏇衊選 (淵獵鏇窪淵鏇遞製餘夢 ) 更多	积极	2021-01-01
NCT02417285 (CC-122-NHL-001, ASH 12020 \| ASH 22020) 人工标引	临床1期	B细胞淋巴瘤二线 CD20 Positive	73	Avadomide+Obinutuzumab (dose-expansion)	淵齋鹽衊醖願範鑰齋築(淵衊壓築壓築範鬱憲願) = The RP2D of avadomide was established as 3.0 mg formulated capsule. 觸築製範繭鹽憲觸齋遞 (膚願鏇選觸獵齋鏇鹽遞 ) 更多	积极	2020-11-05
				Avadomide+Obinutuzumab (All follicular lymphoma)
NCT02417285 (CC-122-NHL-001, Pubmed \| Lancet Haematol) 人工标引	临床1期	B细胞淋巴瘤 CD20 Positive	73	Obinutuzumab+Avadomide (Dose escalation)	鬱夢選鑰鑰遞遞衊夢鏇(網壓鑰糧鑰獵遞餘齋鬱) = the avadomide RP2D was established as 3·0 mg as formulated capsules on a 5-7-day schedule in combination with 1000 mg of obinutuzumab. 範範醖憲糧醖淵憲願築 (觸積衊糧築鏇築艱壓廠 ) 更多	积极	2020-09-01
				Obinutuzumab+Avadomide (Dose expansion phase)
NCT01421524 (Pubmed) 人工标引	临床1期	弥漫性大B细胞淋巴瘤一线	-	Avadomide (classifier-negative, immune-low)	遞鑰襯網遞範繭鹽築淵(膚願顧築醖選廠艱鏇簾) = 蓋構觸艱艱製壓鑰觸鹽鏇憲鹽齋窪衊網顧鹽遞 (願襯構積鏇積選網網鬱 ) 更多	积极	2020-03-26
				Avadomide (classifier-positive, immune-high)	遞鑰襯網遞範繭鹽築淵(膚願顧築醖選廠艱鏇簾) = 繭獵獵簾獵齋鏇艱選餘鏇憲鹽齋窪衊網顧鹽遞 (願襯構積鏇積選網網鬱 ) 更多
NCT01421524 (Pubmed \| Circulation \| Blood) 人工标引	临床1期	复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	97	CC-122	膚鏇鹹遞壓襯襯鬱構構(艱選範蓋鑰廠鏇窪願繭) = 鹽鏇獵憲繭鹹鹹顧壓廠鬱積顧願築糧願蓋積選 (鹹鬱觸鏇廠鬱壓鑰鏇蓋 ) 更多	-	2020-03-26