Luxdegalutamide

导读 截至2026年6月中旬，FDA已批准20款新分子实体；NMPA一季度批准14款1类新药（12款国产）；EMA上半年CHMP累计向欧盟委员会推荐约27款新分子实体/新生物制剂。 一、代谢领域：口服GLP-1时代正式开启 Foundayo（orforglipron）——全球首款口服小分子GLP-1减肥药 【获批信息】2026年4月1日，FDA批准礼来（Eli Lilly）的Foundayo（orforglipron）上市，用于成人肥胖（BMI≥30）或超重（BMI≥27）合并至少一种体重相关并发症的长期体重管理。这是全球首款口服非肽类GLP-1受体激动剂，审评仅耗时50天（国家优先审评券机制）。 【作用机制】Orforglipron属于非肽类小分子GLP-1受体激动剂，通过化学合成结构直接激活GLP-1受体，无需冷链储存，每日一次口服，无需空腹等待（区别于口服司美格鲁肽片需严格空腹30分钟）。 【关键临床数据】 • III期ATTAIN-1（NEJM 2025）：72周平均减重12.4%，80%患者减重≥5%，36%减重≥15% • ACHIEVE-4（2型糖尿病，2026年4月）：MACE-4不劣效于甘精胰岛素，HbA1c和体重双重优效 • ATTAIN-MAINTAIN（Nature Medicine 2026年5月）：注射类GLP-1转口服后52周维持率74.7%-79.3% 【市场规模】全球肥胖GLP-1市场2024年约157亿美元，预计2030年超421亿美元（CAGR 18.1%）。摩根士丹利预测orforglipron峰值销售额250-400亿美元。美国直销价$149/月（LillyDirect），远低于注射类$1,000+/月。 表1：GLP-1受体激动剂竞品全景（数据截至2026年6月） 二、肿瘤领域：PROTAC技术迎来首个FDA批准 Veppanu（vepdegestrant）——全球首款获批PROTAC药物 【获批信息】2026年5月1日，FDA批准Arvinas与辉瑞联合开发的Veppanu（vepdegestrant），用于ER阳性/HER2阴性、携带ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌成人患者（既往≥1种内分泌治疗后）。这是全球首款获批的PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）药物。Rigel Pharmaceuticals已于2026年5月12日获得其全球独家商业化权利。 【作用机制】Vepdegestrant是一种双功能PROTAC分子：一端结合E3泛素连接酶（VHL），一端结合雌激素受体（ER），将ER标记并通过泛素-蛋白酶体系统彻底降解。与传统SERD仅"阻断"ER不同，PROTAC直接"销毁"靶蛋白，理论上可克服ESR1突变耐药。FDA同时批准Guardant360 CDx作为伴随诊断。 【关键临床数据】 • III期VERITAC-2（NEJM 2025）：ESR1突变亚组（n=270），vepdegestrant中位PFS 5.0个月 vs 氟维司群2.1个月（HR 0.57，p<0.0001） • ORR：19% vs 4%；已获FDA伴随诊断同步批准（Guardant360 CDx） 【竞品格局与市场前景】全球HR+/HER2-乳腺癌治疗市场预计超200亿美元。PROTAC技术还可延伸至AR降解（前列腺癌）、血液肿瘤等领域，ARV-766（AR PROTAC）现处I/II期。 表2：ER+乳腺癌内分泌治疗竞品格局（2026年） 三、感染/肝病领域：丁肝"零的突破" Hepcludex（bulevirtide）——美国首个获批丁型肝炎治疗药物 【获批信息】2026年5月22日，FDA加速批准吉利德（Gilead）的Hepcludex（bulevirtide-gmod，8.5mg）注射液，用于无肝硬化或伴代偿性肝硬化的成人慢性HDV感染。这是美国首个且唯一获批的HDV治疗药物。Bulevirtide此前已于2020年在欧洲获得有条件上市许可（2mg剂量）。 【作用机制】Bulevirtide是first-in-class病毒进入抑制剂，通过与肝细胞表面NTCP（钠离子/牛磺胆酸共转运蛋白）受体结合，阻断HDV和HBV进入肝细胞。中国华辉安健的立贝韦塔单抗（PreS1单抗）靶向同一NTCP受体，但机制不同。 【关键临床数据】 • III期MYR301试验：治疗48周，Hepcludex组病毒学+生化复合终点显著优于对照组；疗效持续至144周 • 黑框警告：停药后可能发生严重急性肝炎D/B发作，停药后需严密监测至少6个月 【市场背景】全球至少1,200万人感染HDV，HDV可致肝硬化5年死亡率高达50%，但此前美国无任何批准药物。Gilead通过收购MYR GmbH（2020年）获得bulevirtide。 四、自免领域：银屑病迎来首个口服IL-23抑制剂 Icotyde（icotrokinra）——首个口服IL-23受体拮抗肽 【获批信息】2026年3月17日，FDA批准强生（Johnson & Johnson）/ Protagonist Therapeutics联合开发的Icotyde（icotrokinra）上市，用于≥12岁、体重≥40kg的中重度斑块型银屑病患者。这是首个口服IL-23信号通路抑制剂，彻底改写银屑病治疗格局。用法：每日一次口服200mg，需清晨空腹，服药后30分钟方可进食。 【关键临床数据】 • ICONIC计划：5项III期，约2,500名患者 • 第16周IGA 0/1（皮损完全/几乎完全清除）约70%，PASI 90约55% • 头对头优效于deucravacitinib（Sotyktu，唯一已上市口服银屑病药，TYK2抑制剂） • 安全性与安慰剂差异仅1.1%，52周未发现新安全信号 【市场前景】全球银屑病药物市场2025年约200亿美元，预计2030年约300亿美元。IL-23抑制剂占生物制剂份额约40%。Icotrokinra差异化在于口服vs竞品全需注射；但每日口服 vs 每3-12周注射的依从性价值仍待市场验证。 表3：银屑病生物制剂/口服靶向治疗竞品格局（2026年） 五、CDE/NMPA：2026年Q1中国新药审批亮眼成绩单 2026年一季度，NMPA共批准14款1类新药（12款国产、2款进口），单季获批数量再次超越美国，延续2025年强劲势头。以下为核心品种： 国产创新亮点 1. 埃诺格鲁肽注射液（先为达生物）——全球首个cAMP偏向型GLP-1 获批用于2型糖尿病及减重（2026年1月及3月先后获批）。SLIMMER研究（664例）：2.4mg治疗48周平均减重15.4%（安慰剂校正），减重≥5%患者比例92.8%；EECHO-1：HbA1c降低2.43%，达标率80.3%。 2. 立贝韦塔单抗（华辉安健）——中国首个丁肝药物、全球首个PreS1单抗 2026年1月23日NMPA附条件批准。结合HBV/HDV表面PreS1区域阻断NTCP进入，48周复合应答率44.1%，HDV病毒学抑制率60%，ALT复常70%。 3. 硫酸索西美雷塞片（浙江杭煜制药）——KRAS G12C抑制剂 突破性疗法认定，附条件获批用于KRAS G12C突变晚期NSCLC，ORR达45%，填补国内KRAS靶点治疗空白。 4. 罗伐昔替尼片（正大天晴）——JAK1/TYK2抑制剂 突破性疗法认定，获批用于类风湿关节炎，ACR20应答率68%。 5. 瑞拉芙普α注射液/艾泽利（恒瑞医药）——全球首批PD-L1/TGF-β双抗 获批联合化疗用于PD-L1阳性晚期胃/胃食管结合部腺癌，ORR 58%，PFS 8.2个月。 6. 安沐奇塔单抗/益赛拓（三生国健）——IL-17A单抗 获批用于中重度斑块状银屑病，12周PASI-75应答率72%。 7. 锝[99mTc]佩昔瑞特加肽注射液（瑞迪奥医药）——全球首个肺癌区域淋巴结转移SPECT/CT显像核药 检出灵敏度89%，特异性92%。 重磅进口 8. 普乐司兰钠注射液/瑞达普®（Arrowhead研发 / 赛诺菲大中华区商业化） 全球首个APOC3 siRNA药物，获批用于家族性乳糜微粒血症（FCS），每年仅需皮下注射4次，可降低空腹甘油三酯约80%，减少急性胰腺炎风险约80%。（欧洲商品名Redemplo，4月获EMA推荐批准） 9. 德莫奇单抗注射液/易适来®（GSK/葛兰素史克） 中国首款超长效重度哮喘生物制剂，TSLP单抗，每年仅给药两次，中国患者亚组年哮喘急性发作率降低85%；同步获批慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症。 六、2026年上半年EMA获批新药详情（按月） 重要提示：以下为CHMP正面意见（Positive Opinion）清单，均处于"等待欧盟委员会正式批准"状态，约67天后将正式在EU/EEA上市。历史上EC几乎100%遵循CHMP推荐。 1月-2月 CHMP推荐批准的新药（共12款新分子实体） 表4：EMA 2026年1-2月推荐批准新药（含全球首个mRNA联合COVID-19+流感疫苗） 3月-4月 CHMP推荐批准的新药（共7款新分子实体） 表5：EMA 2026年3-4月推荐批准新药（含siRNA、基因治疗、BiTE抗体） 5月 CHMP推荐批准的新药（共8款，含1款生物类似药） 表6：EMA 2026年5月推荐批准新药（含首个PROTAC camizestrant等重磅） 七、其他值得关注的重磅FDA获批新药 表7：其他2026年上半年值得关注的FDA获批新药

前言 PROTAC因其高分子量、高极性和亲脂性以及显著的构象灵活性，成为了极具挑战性的口服药物开发领域，使得许多候选药物超出了传统的口服药物类药性标准，通常被归类为生物药剂学分类系统（BCS）II类或IV类。 这些特性在固态行为、溶解度和过饱和度、渗透性和肠道转运等方面造成了特定于给药途径的限制，这些限制因素共同作用，会限制口服吸收并导致全身暴露量差异较大。许多PROTACs表现出水溶性和生物相关溶解度低、过饱和度维持不稳定以及有效渗透性不确定等问题，这些问题还受到非特异性结合、外排和检测相关伪影的影响，从而阻碍了早期开发性评估和基于生理的生物药剂学建模（PBBM）。 为了支持符合各阶段的开发，阿斯利康科学家提出了一种早期、灵活的质量目标产品概况（eQTPP）框架，以指导制剂选择、明确进展所需的证据以及为临床桥接策略提供信息。 1. PROTAC及其口服吸收限制 目前尚未完全建立适用于PROTAC的基于特性的明确设计框架，需要关注小分子PROTAC的口服吸收及其相关的生物药剂学限制。 PROTAC 的双功能设计和柔性连接基团使其具有高度异质性的“超越五规则”的理化特性。虽然这些结构元素允许动态构象折叠，但最终导致严重的溶解度和渗透性限制。因此，大多数口服 PROTAC 属于 BCS II 类或 IV 类，需要定制的制剂策略才能达到临床暴露量。 随着降解剂从药物发现阶段过渡到临床评估阶段，各大制药公司正在大力投资于固态控制和制剂技术相关的知识产权，以确保口服生物利用度（表1）。对近期专利披露的分析表明，制药公司高度依赖非晶态固体分散体（ASD），并辅以潜在的增溶成分，以及靶向盐/多晶型筛选，以推进这些复杂分子进入临床应用。 2. PROTAC的Modality可开发性限制 深入了解PROTAC药物的活性成分特性至关重要，因为这些分子通常处于极具挑战性的生物药剂学领域，其溶解度、渗透性、物理稳定性以及有时的化学或酶稳定性均存在局限性。这些特性会直接影响口服吸收、暴露量变异性以及获得稳定临床疗效的可能性。因此，早期且全面的表征对于识别主要的开发风险以及如何通过制剂或工艺设计来降低这些限制因素至关重要。 2.1 固态 在临床药物制剂（DP）开发过程中，必须确保DP中的活性药物成分（API）保持物理和化学稳定性，以达到预期的保质期和稳定的生物利用度。在固态形式筛选过程中识别和选择最合适的形式对于临床开发至关重要。 然而，对于PROTAC而言，不同结构类型的固态风险并不相同。尽管结晶PROTAC可以被分离出来，但构象更灵活的降解剂（通常与更长或约束更少的连接基团相关）通常更难结晶，更容易以无定形或亚稳态形式存在，从而增加了对基于配方的稳定性的依赖。 近期临床应用的PROTACs通常在连接基中引入哌啶或哌嗪基团，从而形成具有多个pKa值的弱碱。理论上，这种碱性可能有助于分离出可开发的盐型，从而调节固态性质和固有溶解度。同时，许多PROTACs倾向于以非晶态或亚稳态存在，这一特性常被用于制剂设计，因为非晶态通常比其晶态对应物具有更高的表观溶解度和更快的溶出速率。 然而，必须管理两大主要风险：(i) 非晶相的物理不稳定性，包括结构弛豫、相分离和重结晶；(ii) 化学稳定性问题，例如水解和氧化。两者都会影响表观溶解度、溶出性能和保质期。缓解策略通常涉及非晶态固体分散体 (ASD)，其中活性药物成分 (API) 以分子形式分散在聚合物基质中，以增强物理稳定性并维持过饱和状态。对用于 PROTAC 的 ASD 体系的研究已十分广泛，本文稍后将对此进行讨论，以探讨其作为一种有效的制剂方法。 2.2 溶解度 溶解度被广泛认为是PROTAC口服生物利用度的主要决定因素，许多临床应用较成熟的PROTAC即使在无定形状态下，其水溶性也通常较低。 实际上，亲脂性更强的PROTAC设计，特别是那些将较大的E3配体基序与疏水性POI配体相结合的设计（例如，许多基于VHL的降解剂），可能更依赖于胆汁介导或赋形剂的增溶作用，而其他降解剂（包括一些基于CRBN的分子）可能对pH值、固态形式以及在不快速沉淀的情况下生成和维持过饱和状态的能力更为敏感。 因此，在药物发现过程中，用于ADME筛选的高通量动力学水溶性测定（例如，基于DMSO的溶液、干燥DMSO）由于非特异性结合、重现性差和数据质量低等问题而存在显著局限性。在水性缓冲液和生物相关介质中进行的热力学溶解度测量通常更具参考价值，更适用于候选药物筛选和PBBM开发。尽管热力学摇瓶法通常更耗时且需要更多的活性药物成分（API），但它在数据可靠性方面具有明显的优势。 此外，许多PROTAC含有可电离基团，这意味着表观溶解度可能与pH值有关，因此应结合电离状态和介质组成进行解读。 在生物相关介质中，亲脂性更强的PROTAC 分子的表观溶解度通常会因与富含胆盐和磷脂的胶束结构结合而大幅增加，并且在饱食状态下，这种效应通常更为明显。 对于六种临床PROTAC，在模拟进食状态缓冲液（FeSSIF v1）中，生物相关溶解度显著提高，与模拟空腹状态缓冲液（FaSSIF v2）相比，溶解度提高了100倍以上，这表明与食物同服可提高口服生物利用度。 ARV-110和ARV-766也观察到了这种趋势，它们在pH 6.5的FaSSIF v2缓冲液中溶解度极低（分别为1.6和0.4 μg/mL），但在pH 5.0的FeSSIF v1缓冲液中溶解度较高（分别为192和3.8 μg/mL），并且在pH 1.2的SGF缓冲液中溶解度也均有所提高（分别为230和188 μg/mL）。这些数据突显了这两种PROTAC的溶解度对pH值和介质成分的强烈依赖性。与此一致的是，ARV-110在临床前动物模型中口服暴露量增加了约2倍，而在人体中，280 mg剂量下，进食状态下的Cmax和AUCinf分别比空腹状态下增加了9.7倍和6.5倍。ARV-766也报道了类似的食物相关性增加，其Cmax和AUCinf分别增加了3.9倍和3.1倍。这些发现表明，I期研究设计，特别是进食与空腹给药方案，对于达到目标暴露量至关重要。 然而，生物相关溶解度与口服生物利用度之间的关系通常是定性的而非直接的定量关系，且与暴露量的相关性在不同化合物和临床前动物模型中并不一致。因此，FaSSIF/FeSSIF溶解度数据最好被视为有助于药物开发的指标，用于指示胶束增溶和食物效应的可能性，而不是作为口服生物利用度的独立预测因子。 2.3 渗透性和转运体 肠道通透性是口服生物利用度风险的关键决定因素，它影响细胞穿透和口服吸收，并且对制剂优化和工艺规范具有机制意义。 重要的是，PROTACs的低表观通透性可能源于不同的潜在因素，包括连接基依赖性折叠、暴露极性、膜分配和转运蛋白相互作用的差异。因此，来自不同结构类别的化合物，包括基于CRBN和基于VHL的降解剂，可能由于不同的机制原因而表现出相似的低表观通透性值。鉴于这些限制，了解化合物穿过肠道屏障的途径非常重要。 肠道通透性总体包含两条途径：(i) 细胞内转运，例如跨越肠细胞层的被动跨细胞扩散以及载体介导的过程，例如主动摄取和外排；(ii) 细胞间转运，其特征是通过紧密连接 (TJs) 的旁细胞通量。对于许多 PROTAC 而言，跨细胞转运和转运蛋白相互作用可能主导肠道通透性总体。近期文献报道，CD36介导的内吞级联反应能够与PROTACs（例如ARV-110）结合，并主动促进其细胞摄取。 我也写过很多期CD36介导PROTAC转运的文章，这个需要我们进一步研究是否可以应用到化合物筛选当中。 可惜的是，由于PROTACs特有的理化性质，特别是低溶解度、高亲脂性、广泛的非特异性结合和细胞内滞留（图2），可能导致表观渗透性估计值产生误导。 目前常用小分子的transwell模型并不能很好的评估PROTAC的渗透系数，更多的作用是用来判断是否是外排转运体的底物。其他方法，例如通过原位单次肠灌注法测量大鼠肠道有效通透性这个通量很低，而且有种属差异的因素，很难准确评估在人体中的渗透性。 3. PROTAC的早期质量目标产品概况（eQTPP） 确定充分暴露的限制因素，即哪些因素制约了目标血浆浓度曲线的实现，以及必须实现哪些条件才能确保足够的吸收，对于高效、成功的开发至关重要。一个前期设定的、灵活的早期质量目标产品概况（eQTPP）应指导分阶段决策，确定何时以及如何推进制剂选择，以及桥接所需的数据（表2）。eQTPP应基于化合物的理化和生物药剂学特性，并明确预先商定的推进标准。 4. PROTAC的临床制剂决策树 在许多情况下，基于天然晶体形式、无定形活性药物成分(API)、盐或共晶的简单速释 (IR) 片剂或胶囊可能无法达到所需的暴露量，或者可能存在不可接受的稳定性和可生产性风险。对于这些 PROTAC，需要采用相关技术来控制溶出、维持过饱和度、减少沉淀、管理渗透性或外排风险，并提高稳定性和可生产性。为了将口服 PROTAC 的异质性纳入考量，科学家采用了一种基于结构信息的框架。在该框架中，E3 连接酶类别作为主要的结构区分因子，而连接基团的刚性/柔性、电离性和折叠倾向则作为重要的跨类别修饰因子。这些特征本身并不能决定制剂的选择，但它们有助于确定最有可能主导吸收的瓶颈，从而确定最适合临床阶段目标的策略（图3）。 3.1 使用助溶剂、环糊精和表面活性剂辅料进行液体增溶 许多PROTAC类化合物是弱碱，具有多个pKa值，且在水性介质中具有很强的自缔合倾向。电离和赋形剂相互作用可以促进胶体结构的形成，但也可能导致胃稀释后快速沉淀。实现口服暴露通常需要通过提高表观溶解度并抑制成核来达到较高的肠道过饱和度，但这对于从非晶态溶解度增益相对较低的PROTAC类化合物来说可能具有挑战性。利用助溶剂、环糊精（CDs）和表面活性剂的制剂有望帮助建立有益的肠道药物浓度，从而提高口服暴露。 助溶剂（例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇（PEG）、甘油）可降低溶液极性，并可能提高浓缩口服溶液或混悬液的表观溶解度。它们可与pH 调节剂和表面活性剂结合使用，以限制稀释引起的沉淀，并已广泛用于临床前研究中以溶解 PROTACs 。 环糊精(CD) 是环状低聚糖，可与亲脂性药物形成非共价包合物，从而提高药物的水溶性、溶解度，并在某些情况下增加口服暴露量。CD 通过亲水性外壳包裹疏水区域，可以增加胃肠道黏膜处的药物溶解度，并减少肠腔内的药物降解。虽然目前关于PROTAC-CD 复合物的临床数据有限，但其增溶效果已得到验证，支持其临床前应用。然而，CD与活性药物成分 (API) 结合过强会降低肠腔内游离药物浓度，限制吸收，因此 CD 的类型和浓度需要进行风险效益优化。 表面活性剂是两亲分子，能够降低表面张力，并在临界胶束浓度以上形成胶束，包裹疏水性药物部分，从而提高表观溶解度、改善润湿性并提升药物溶解水平。临床前研究表明，表面活性剂可以增强药物的溶解度和生物利用度，包括在非晶态固体分散体（ASD）和脂质基体系中。值得注意的是，由磺丁基醚-β-环糊精（SBE-β-CD）和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS）组成的三元体系能够改善体外PROTAC溶出度。 临床前动物给药往往需要PROTAC能达到最大溶解程度，从而实现体内最大的暴露来评估分子的药效和毒性，所以常用溶液或者混悬液进行给药。 3.2 脂质制剂 脂质制剂（LBFs）是难溶性药物的一种有效给药途径。这包括高亲脂性、高分子量的PROTAC分子。它们可以提高溶解度，保护化学性质不稳定的分子，促进过饱和，并且在某些情况下能够促进淋巴转运，从而解决渗透性和溶解度的双重限制。脂质制剂分类系统（LFCS）根据油、表面活性剂和亲水性助溶剂的比例（表3）将制剂体系分为从简单的脂质溶液（I型）到富含表面活性剂的自乳化体系（II-IV型：SEDDS/SMEDDS/SNEDDS）。LBFs对口服吸收的增强作用取决于液滴大小、乳化效率、分散速率以及药物在分散和消化过程中的沉淀程度。 III 型体系通常是开发中的首选，因为其较高的表面活性剂含量支持强大的乳化作用、良好的分散性、持续的溶解作用和降低的沉淀风险，从而提高生物利用度。 尽管与更传统的口服固体制剂（OSD）相比，脂质体制剂的质量保证策略可能更具挑战性，但对于新兴的高亲脂性PROTAC化合物而言，考虑到已确定的潜在溶解度、固态和渗透性限制等综合挑战，它们仍然是早期临床和商业制剂开发的可行选择。 3.2 无定形固体分散体 将结晶药物转化为非晶态可以提高表观溶解度和溶出速率。非晶态分散体（ASD）是临床和商业开发中用于难溶性药物的常规技术，其原理是将药物分子分散在聚合物基质中，以抑制重结晶并维持溶液相过饱和，从而提高表观溶解度和溶出速率。尽管ASD增加了工艺复杂性和材料用量，但它能够利用有限且特性明确的聚合物组合，对颗粒特性进行精确控制，从而支持可预测的行为和可靠的后续片剂开发。 由于尺寸较大，PROTAC 的结晶性通常较差，导致其本身呈无定形或亚稳态。这就引出了一个问题：对于本身已呈无定形的 PROTAC，非晶态固体分散体 (ASD) 的性能为何会优于物理混合物？这种优势可能源于聚合物-药物相互作用，例如抑制成核和生长、在溶解过程中协调释放药物和聚合物以及在生物相关介质中稳定过饱和状态。 因此，对于PROTAC而言，ASD的价值通常不仅在于生成无定形形式，更在于稳定溶解状态并维持有效的过饱和窗口。以模型PROTAC ARCC-4为例，使用HPMCAS(L)和Eudragit L100-55聚合物制备的ASD，在药物负载量为10-20%时，在非吸收条件下能够提供持续的过饱和状态。使用聚乙烯醇(PVA)制备的喷雾干燥分散体(SDD)，在药物负载量为30%时，提高了ARV-110（结晶型）和SelDeg51（无定形）的溶出度，并在5℃下保持无定形稳定性至少4周。在FaSSIF中，基于溶剂的筛选方法筛选出MS4078，发现Soluplus®和Eudragit® EPO（EPO）是很有前景的载体，短期应力测试显示其过饱和度可达50倍，表明相分离或结晶的风险较低。使用10%固态分散体（SSD）结合Soluplus®和EPO，其过饱和度比纯API高出70倍以上，但在40℃/75%相对湿度下储存会导致吸湿性团聚和纯度下降，EPO的这种现象更为明显。 此外，Soluplus®胶束的形成可能会夸大体外溶出度，但这种结果可能无法反映在体内，因此需要谨慎解读。尽管这些体外实验结果令人鼓舞，但其向体内暴露的转化却存在差异。对MS4078固态分散体（SSD）在体内评估显示，尽管体外过饱和度很高，但体内暴露量却很低，非晶态固体分散体（ASD）的生物利用度约为1.3%，而溶液的生物利用度约为3.5%。进一步的研究发现，胆汁酸和磷脂与聚合物相互作用，诱导相分离和乳化，从而包裹EPO和增溶剂，降低了有效过饱和度，并解释了体外与体内结果的差异。这些发现强调了在选择载体和解释ASD药代动力学时，应考虑物种依赖性的胆汁酸和磷脂效应。 总体而言，ASD 是一种很有前景的 PROTAC 选择，能够维持过饱和状态并可能提高吸收率，尽管其效果通常不如传统小分子药物。体外和体内结果的差异可能反映了其高分子量、柔性和多晶型性。因此，全面的、与工艺相关的稳定性评估对于开发稳健且可规模化生产的产品至关重要。 参考文献 1.Swedrowska M, Fransson R, Jacobs E, Abouselo A, Nash S, Singhal M, Carlert S. Enabling formulations for PROTACs: A line-of-sight to clinic. Adv Drug Deliv Rev. 2026 Jul 9:115927. doi: 10.1016/j.addr.2026.115927. Epub ahead of print. PMID: 42425319. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓