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子宫内膜异位症和腺肌症，子宫肌瘤。专辑，第（277）篇。 这是发表在 Reprod Biol. 2026 Mar;26(1):101174. doi: 10.1016/j.repbio.2025.101174. Epub 2025 Dec 31.的一篇Review文章。 摘要  成功妊娠的可能性受到多种影响子宫内膜容受性的因素共同作用，包括激素、遗传、代谢、年龄、生活方式及免疫学因素。其中，子宫内膜的免疫特征作为胚胎着床和胚胎耐受的关键因素，受到了特别关注。在月经周期中，巨噬细胞、树突状细胞、子宫自然杀伤细胞和调节性T细胞等免疫细胞群体的动态变化，可能显著影响子宫内膜支持成功着床的能力。最新研究证据表明，这些免疫细胞的数量、表型或功能异常，会导致不孕相关疾病（如反复着床失败、反复妊娠丢失、子宫内膜异位症和多囊卵巢综合征）中子宫内膜容受性受损。本文综述了健康子宫内膜与病理状态下免疫细胞组成及功能的全面比较，重点阐述免疫失调如何损害妊娠过程。此外，我们评估了当前及新兴的诊断方法——从免疫组织化学和流式细胞术到高分辨率单细胞转录组学——以及子宫内膜微生物组对免疫特征的影响，从而更精确地表征免疫功能失调。同时，我们也关注现有及正在研究中的治疗手段，特别重视其疗效和作用机制。通过整合这些研究成果，可建立一个以临床为导向的框架，指导个性化诊断算法和靶向免疫疗法的发展，最终有望提高因免疫因素导致不孕症患者的着床率和活产率。  关键词：子宫内膜容受性；免疫特征；着床失败；不孕症 引言 子宫内膜是子宫腔的黏膜层，是一个由多个细胞组分构成的复杂器官，包括腔上皮和血管系统、间质、腺上皮以及驻留免疫细胞。该组织分为功能层和基底层：功能层负责增殖、分泌及组织退化，而基底层则提供再生能力[1]，[2]。子宫内膜微环境是由高度适应性的细胞和分子成分组成的动态系统，在胚胎着床过程中发挥关键作用，并对月经周期的变化作出响应。在这一微环境中，免疫细胞（包括子宫自然杀伤细胞uNK、巨噬细胞MQs、树突状细胞DCs和调节性T细胞Tregs）具有独特且重要的作用，对成功着床至关重要。若这些免疫细胞的分布与功能发生紊乱，或各免疫细胞之间失去平衡，可能导致子宫内膜容受性下降（图1）。反复妊娠丢失（RPL）和反复着床失败（RIF）是两种可能由子宫内膜免疫特征异常改变所引发的生殖并发症。与妊娠相关的其他问题包括多囊卵巢综合征（PCOS）和子宫内膜异位症，这些是影响育龄女性的常见疾病，可能与免疫系统异常变化有关。需要认识到，上述疾病可能由多种病因引起，包括解剖结构异常和遗传因素；因此，仅关注免疫学层面只能解释部分病因，其他因素也不应被忽视[3]，[4]，[5]，[6]。   子宫内膜异位症与多囊卵巢综合征产前性发育起源/多囊合并内异症：表观对立与病理生理关联 子宫内膜异位症和腺肌症相关产科病理损害——子宫内膜异位症和腺肌症应为长期不孕及妊娠失败第一原因 子宫内膜异位症研究进展与若光观点合集（19-23）EMS是雌激素介导的免疫炎症反应，使之具有独一无二的特征（三） 王若光：子宫内膜异位症相关生殖病理后果（20231022深圳市中医药学会整合生殖医学专业委员会课件） 表型对立与分子病理生理关联：子宫内膜异位症合并多囊卵巢综合征，EMS合并代谢性生殖病理及排卵障碍 针对该问题的研究表明，对子宫或外周血中的免疫细胞进行分析，可能有助于诊断某些不孕原因，而靶向或抑制免疫细胞的治疗或许能成为有效的治疗策略。尽管皮质类固醇等免疫抑制药物可能存在潜在风险，但患有自身免疫性或自身炎症性疾病的女性仍可能从中获益[6]，[7]。某些特定类型的不孕女性可能受益于更专业的治疗方案，例如肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）和静脉注射免疫球蛋白等生物制剂。从生物学角度来看，这些治疗方法的效果差异显著也就不足为奇了，因为生育力的免疫调节是一个复杂的过程，而免疫性不孕的原因可能多种多样。为了有效确定哪些女性能够从针对性的临床治疗中获益，必须采用针对特定人群的精心设计的临床试验策略。然而，目前缺乏可靠的诊断手段来准确识别特定患者亚群，这阻碍了此类临床试验方法的建立。这在很大程度上是由于对生育相关基础免疫机制的理解尚不充分所致[8]，[9]。   过去几年的大量研究表明，健康女性在月经周期中的子宫内膜免疫细胞分布（包括接受期）与存在生殖问题（包括反复着床失败RIF）的女性相比，存在显著差异。已发现若干潜在的指标，包括在月经周期黄体中期子宫内膜中CD56dimCD16+和CD56+/-CD22+细胞数量异常升高，这可能提示子宫内膜免疫表型受损[10]，[11]。值得注意的是，研究已鉴定出一组“免疫”相关基因，包括白血病抑制因子（LIF）、白细胞介素-15（IL-15）、CXCL12、HOXA10、人类白细胞抗原-G（HLA-G）、血管内皮生长因子（VEGF）和IL-11，这些基因在黄体中期“着床窗口期”呈周期性上调，以促进子宫内膜重塑和胚胎着床；这些基因或其信号通路的异常表达与反复着床失败（RIF）和反复流产（RPL）相关，凸显了子宫内膜容受性中的免疫学维度[12]，[13]，[14]。然而，人类子宫内膜免疫特征的许多方面仍不明确且未被解释，因此目前的研究尚无法准确确定着床失败的具体免疫学原因。目前尚无关于正常周期中着床期子宫内膜免疫细胞类型正常构成的精确且标准化的评估，现有信息仅能提供对此的粗略描述。此外，研究中采用的诊断技术往往不可比，这使得准确评估子宫内膜免疫环境及其在生育力中的作用变得困难[15]，[16]。 图1. 多种因素影响子宫内膜容受性，而子宫内膜容受性在促进子宫环境与着床胚胎之间复杂对话中起关键作用，最终实现成功妊娠。年龄：随着女性年龄增长，衰老细胞在子宫内膜中不断积累，导致炎症和纤维化。此外，细胞和分子层面的异常改变、基因表达紊乱以及激素失衡，都会损害子宫内膜的功能，从而增加着床失败的风险。激素：参与着床的关键激素（如雌激素、孕酮、hCG和LH）的失调，会破坏成功着床所必需的复杂激素平衡。遗传因素：与着床相关的关键基因（如LIF、HOXA10和αvβ3整合素）表达失衡，以及DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传机制的紊乱，均会影响子宫内膜容受性的精细调控，破坏子宫内膜的适宜环境，导致着床效果不佳。生活方式：健康的生活方式，包括富含关键营养素的均衡饮食、理想的体重、压力管理以及避免有害行为，对子宫内膜生理具有积极影响，涉及激素调节、免疫稳态和子宫内膜容受性。 子宫内膜免疫特征：由多种免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞等）和细胞因子组成的平衡且受调控的子宫内膜免疫微环境，对于建立子宫内膜容受性以及为胚胎着床创造有利环境至关重要。 hCG：人绒毛膜促性腺激素；LH：黄体生成素；LIF：白血病抑制因子；HOXA10：同源异形框A10；uNK：子宫自然杀伤细胞；MQ：巨噬细胞；Dc：树突状细胞；TH：辅助性T细胞；CTL：细胞毒性T淋巴细胞。 本文综述了目前对子宫内膜免疫特征的一般概念和独特特点的认识，重点强调了生殖医学领域未来的研究前景以及仍存在的挑战。同时，文章还评估了近年来关于子宫内膜免疫特征的研究进展，并探讨了子宫内膜微生物组对免疫稳态日益显现的影响，以及用于确定健康女性与多种与女性不孕相关的疾病中子宫内膜免疫细胞精确分型的诊断方法。此外，文中也回顾了现有的及正在研究中的治疗策略。识别上述领域中尚待深入研究的知识空白，有助于制定并完善针对因免疫因素导致不孕女性的治疗方案，特别是推动个性化医疗的发展。 2. 子宫内膜微环境中的免疫细胞 子宫内膜中的大多数免疫细胞为组织驻留细胞，在局部微环境中发挥特定功能。然而，有一部分免疫细胞从外周循环迁移至子宫内膜[17,18]。这类免疫细胞可存在于基底层的淋巴样聚集区，该层在月经周期中相对稳定；存在于功能层的上皮细胞之间，该层在月经期间脱落，若未妊娠则重新生长；以及分布于子宫内膜间质的各个区域。这些淋巴样结节包含围绕T细胞的巨噬细胞（MQs），以及被CD8+ T细胞包围的中央B细胞核心。此外，这些部位还存在调节性T细胞（Treg），有助于建立母体对胎儿的免疫耐受，调控子宫自然杀伤细胞（uNK）对滋养层侵入的调节，并促进绒毛外滋养层细胞介导的血管重塑。同时，巨噬细胞和树突状细胞及其亚型参与抵御感染。子宫内膜中约有10%至20%的细胞为免疫系统细胞，这些细胞可通过白细胞共同抗原（CD45）加以区分。在整个分泌期和月经周期中，与增殖期相比，功能层内这些细胞的数量有所增加[17，19]。子宫内膜的免疫特征对子宫内膜的有效功能、妊娠发育、半同种异体胎儿的免疫耐受性以及子宫内膜组织的整体稳态具有重要影响。因此，若该免疫特征发生异常，可能会带来不良后果[17]。 2.1. 自然杀伤细胞 在正常的月经周期中，子宫自然杀伤细胞（uNK细胞）在增殖期约占所有白细胞的30%至40%，而在分泌期可高达70%，使其成为人类子宫内膜中最常见的白细胞群体之一[20,21]。这些细胞能够生成并释放促血管生成因子，促进子宫内膜血管的形成，其中包括对妊娠启动至关重要的VEGF和血管紧张素2（ANG2）。此外，uNK细胞通过释放TNFα、转化生长因子β（TGFβ）、IL-2、LIF、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、CSF-1、CXCL10和CXCL12等细胞因子，调控滋养层细胞的侵入，并促进胎盘的正常发育[22–24]。而且，在每个月经周期末期，uNK细胞在控制子宫出血以及清除衰老的蜕膜细胞方面也发挥着重要作用[22,25]。与外周血中常见的CD3- CD56dimCD16+ NK细胞不同，uNK细胞的主要表型为CD3- CD56brightCD16-，其细胞毒性较低，但具有较强的细胞因子和血管生成因子产生能力。尽管子宫自然杀伤细胞（uNK）在增殖期分布于子宫内膜，但其数量在排卵期间逐渐增加，并在月经来潮前几天达到峰值[20，26]。单细胞转录组分析鉴定出三个主要的uNK亚群：uNK1（CD56brightCD49ahighKIRhighLILRB1highCD39+和CYP26A1+，约占uNK的55%，通过抑制性KIR/HLA-C和HLA-G相互作用参与免疫耐受）、uNK2（CD56brightCD49a+ITGB2+ANXA1+XCL1/XCL2+，约占15–20%，主要集中在趋化因子生成及滋养层细胞/树突状细胞招募）、以及uNK3（CD49a+CD103highCD160+NKp44，约占10–15%，具有更强的活化状态和颗粒酶表达）。这些亚群表现出不同的细胞因子特征（如IFN-γ、VEGF、PlGF、GM-CSF），具备促进螺旋动脉重塑的血管生成特性，以及受激素信号和滋养层细胞相互作用调控的多样化的细胞毒性功能[27–29]。由于大多数高分辨率单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据来源于妊娠早期样本，其他阶段中各亚群的动态变化尚不明确。然而，流式细胞术及对有限数据集的整合分析表明，这三类亚群在非妊娠期子宫内膜中均可被检测到，且在月经期、增殖期和分泌期之间未见显著比例差异。随着妊娠进入第三孕期，uNK1和uNK2的比例逐渐下降，而uNK3则相对上升。这一变化与血管重塑需求减少以及向临产准备状态转变相关。这些时间上的动态变化提示了激素（孕酮/雌激素）及着床相关信号的作用，使早期妊娠期间以uNK1为主导的免疫耐受得以实现，从而促进螺旋动脉重塑和滋养层细胞侵入。上述动态失衡与复发性流产（RPL）和子痫前期的发生有关[27,28,30]。尽管uNK细胞及其他白细胞类型不表达孕酮受体，但孕酮可能通过促使基质细胞产生可溶性物质和细胞因子，间接影响这些细胞。值得注意的是，在停止使用孕酮的个体子宫内膜中，观察到了uNK细胞类似凋亡的细胞死亡模式[31]。 HLA-C是滋养层外细胞（EVTs）表达的唯一多态性HLA分子，作为子宫自然杀伤细胞（uNK细胞）上KIR受体的主要配体。抑制性KIR（如KIR2DL1/2/3）与HLA-C1/C2等位基因结合时通常会抑制细胞毒性，而活化性KIR（如结合HLA-C2的KIR2DS1）则可促进促血管生成因子（包括GM-CSF、VEGF和趋化因子）的分泌，从而增强滋养层细胞迁移及螺旋动脉重塑[32–35]。母体KIR与胎儿HLA-C之间强烈的抑制性相互作用会导致uNK细胞过度抑制、细胞因子产生减少、滋养层侵入深度不足、胎儿生长受限以及反复流产（RM）[32]。相比之下，HLA-G主要通过与巨噬细胞（MQs）和部分uNK细胞上的抑制性受体LILRB1、LILRB2，以及uNK细胞上的KIR2DL4结合，发挥免疫耐受效应。蜕膜中的巨噬细胞和uNK细胞受到EVTs表面HLA-G同源二聚体的刺激，产生促血管生成的细胞因子（如VEGF），促进血管通透性和EVT侵入[36,37]。另一方面，HLA-G还能直接扩增调节性T细胞（Tregs），并增强其免疫抑制功能[38]。这些相互作用的失调会限制侵入深度，干扰胎盘血管发育，并损害滋养层细胞对蜕膜基质的黏附，从而可能导致着床失败和妊娠障碍[37,39]。 已有大量研究探讨了在着床失败和流产女性中监测子宫自然杀伤细胞（uNK细胞）的诊断价值。一段时间内，人们认为某些个体由于uNK细胞数量升高和/或具有增强功能的CD56dimCD16+细胞比例增加，而CD56brightCD16-亚群比例减少，因而更容易发生反复流产及体外受精（IVF）效果不佳[6,40]。然而，后续研究未能证实这些细胞与IVF期间着床失败（RIF）之间存在明确关联。一些研究指出，黄体期uNK细胞数量的正常波动可能解释了不同研究结果之间的差异[28,41]。 （252）生殖免疫的认知觉醒——破除「降NK细胞保胎」的严重误区与临床乱象 （168）NK细胞：在妊娠早期蜕膜中保护衰老的稳态 （238）mTORC1 信号支持细胞代谢以决定早期妊娠蜕膜NK细胞功能 （三、175、138）人类子宫自然杀伤（uNK）细胞在子宫内膜再生和妊娠期间的持续分化 （三、5、6）子宫自然杀伤（NK）细胞、细胞毒性T淋巴细胞和穿孔素水平在非结构性子宫异常出血（AUB）妇女子宫内膜中升高 （三、5、5）自然杀伤（NK）细胞数量和活性的变化及其与子宫内膜异位症的临床关系系统回顾和荟萃分析 （三、5、4）子宫内组织驻留NK细胞由常规NK细胞衍生而来受孕酮调节，uNK细胞对胚胎生物感应决定着床时内膜命运抉择 （三、5、3）人子宫自然杀伤（uNK）细胞在妊娠早期调节绒毛外滋养层细胞（EVTs）的分化 （三、5、2）子宫自然杀伤（uNK）细胞在复发性流产和反复着床失败中的作用：从病理生理学到治疗 （三、5、1）子宫自然杀伤（uNK）细胞 （二、36）NK细胞与生殖-汇综（8）：自然杀伤（NK）细胞在子痫前期（PE）中的核心作用 2.2. 巨噬细胞 在正常的子宫内膜中，腺体腔上皮组织、功能层的上皮下间质、淋巴滤泡以及基底层腺体上皮周围的区域均可见CD68+的巨噬细胞。它们约占子宫内膜组织中所有免疫细胞的10%至20%，其数量和功能特征在月经周期中发生变化[42]。历史上，巨噬细胞（MQ）表型被分为“经典激活型”（M1）和“替代激活型”（M2）；但目前认为，这两种表型代表的是一个广泛且连续的功能谱系的两个极端。在特定环境刺激下，巨噬细胞可表现出多种中间表型，并动态调整其功能特征。近期的单细胞转录组学和空间蛋白质组学分析证实，子宫内膜中巨噬细胞的极化实际上是一个受细胞因子（如IL-4、IL-10、IFN-γ）、类固醇激素以及微生物组调控的连续谱系，而非两种离散状态[43–46]。接受性子宫内膜的建立以及胚胎成功着床，在很大程度上依赖于M1与M2表型之间的平衡与转换[31]。研究显示，子宫内膜中的巨噬细胞不表达类固醇激素受体；相反，由不同类型的子宫内膜细胞产生的MCP-1、M-CSF、CX3CL1、CCL5和IL-8等因子，其活性受类固醇激素调控，从而影响巨噬细胞（MQs）的数量[6,42,47–50]。在增殖期，主要以产生IL-6、IL-12和TNF-α的M1型巨噬细胞（通常为CD68⁺CD80⁺CD86⁺）为主导，约占所有MQs的70%–80%，有助于月经期间组织大量崩解和脱落后的碎片清除，并促进子宫内膜再生过程中的血管生成。进入分泌期后，孕酮水平上升促使子宫内膜MQs显著向M2型表型（CD163⁺CD206⁺）转变，此类细胞约占总MQ群体的60%–70%。该表型通过分泌抗炎性细胞因子（如IL-10、TGF-β和VEGF），在母胎界面建立免疫耐受，抑制过度的促炎反应以避免胚胎排斥，促进细胞外基质重塑，支持月经后子宫内膜修复，并推动血管重构，这对胚胎成功着床及后续胎盘发育至关重要。值得注意的是，在关键的受孕前后时期，巨噬细胞产生的细胞因子与上皮细胞相互作用，引发上皮细胞表面糖基化的变化，而这种变化对于胚胎着床至关重要[53–55]。了解巨噬细胞异质性的分子调控机制，包括通过STAT1、STAT6和PPARγ信号通路的调控，以及这些细胞的功能，有助于深入理解不孕症的病理生理机制，并为免疫调节治疗提供潜在靶点，以改善辅助生殖技术（ART）中的着床成功率[43,47,48,56]。 2.3. 肥大细胞 通常情况下，肥大细胞（MC）在子宫内膜的功能层和基底层中分布稀疏且数量较少。研究表明，在月经周期中其数量无显著变化。然而，在月经来临前，这些细胞的活性达到高峰，并参与组织脱落过程。该过程涉及螺旋动脉血流减少以及间质成纤维细胞所分泌的组织基质降解酶被激活。在月经周期的各个阶段，组胺酶和胰蛋白酶阳性肥大细胞在子宫肌层及子宫内膜基底层中更为常见[57,58]。研究发现，子宫内膜中的这些细胞表达雌激素受体β1（ERβ1），使其能够作为直接的感受-效应细胞，对月经周期及早孕期波动的雌二醇水平作出反应。ERβ1在子宫内膜间质细胞（MCs）中的功能作用包括调控MCs的成熟与存活，控制特定促血管生成和组织重塑介质（如VEGF、IL-8/CXCL8、CCL2）的释放，并通过分泌TGF-β和半乳糖凝集素-1等耐受性因子，在母胎界面促进免疫耐受[17,59,60]。 2.4. 树突状细胞 子宫树突状细胞（uDCs）在子宫内呈簇状分布，可能提示着胚胎着床的潜在位置。尽管从子宫内膜中大量分离出树突状细胞较为困难，但显微镜检查表明，它们在子宫内膜样本中显著存在。子宫内膜中的树突状细胞数量有限，主要位于功能层的腔上皮内以及基底层中[31，61]。在正常妊娠期间，蜕膜树突状细胞（dDCs）主要表现为未成熟树突状细胞（iDCs），其特征为CD1a+、CD209+和HLA-DR低表达，成熟标志物（如CD83、CD86）表达水平较低，而抑制性分子如PD-L1和ILT4表达较高，并以分泌抗炎性细胞因子（包括IL-10和TGF-β）为主[62，63]。单细胞转录组学研究显示，蜕膜树突状细胞在整个妊娠早期至足月期间均维持其耐受性表型，即使在妊娠晚期，共刺激分子的表达也仅轻微升高[64]。耐受性蜕膜树突状细胞（dDCs）可促进调节性T细胞（Tregs）的扩增与分化，同时抑制针对父源抗原的效应T细胞反应。它们还与子宫自然杀伤细胞（uNK细胞）和巨噬细胞（MQs）相互作用，建立以Th2和Treg支持性细胞因子为主导、而非促炎性Th1/Th17细胞因子为主的抗炎微环境[65，66]。此外，dDCs参与蜕膜化、螺旋动脉重塑以及滋养层细胞侵入过程。若其成熟过程失调，导致成熟树突状细胞（mDCs）、CD83⁺及产生IL-12的细胞数量增加，则会破坏上述平衡，并与反复流产（RM）和复发性着床失败（RIF）等病理状态密切相关[66–68]。此外，这些细胞还是基质金属蛋白酶（MMPs），尤其是MMP-9和MMP-2的重要来源，而这些酶在月经期间对细胞外基质的降解至关重要。黄体酮撤退后，在分泌期晚期功能层中，未成熟树突状细胞（iDCs）和成熟树突状细胞（mDCs）均显著增加MMP-9的合成，从而导致基底膜的破坏并启动月经脱落过程[69，70]。 尽管子宫内膜中的树突状细胞（DCs）不表达雌激素或孕激素受体，但一些研究表明，性激素可通过刺激上皮细胞和间质细胞分泌趋化因子（CXCL10、CXCL11）和黏附分子（ICAM-1、VCAM-1），诱导间质蜕膜化并促进LIF和CSF-1的产生，从而增强趋化梯度和DC的存活，同时上调VEGF以增加血管通透性，促进DC向组织外渗出，进而调控其在子宫内膜中的迁移，而不影响其成熟过程[71，72]。 2.5. 调节性T细胞 调节性T细胞（Treg细胞）对参与月经周期的多种细胞类型，包括巨噬细胞（MQs）、树突状细胞（DCs）、T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞），具有调控作用[17， 73]。研究表明，Foxp3是Treg细胞分化过程中的关键转录因子，在子宫内膜中其表达水平在患有不明原因反复着床失败（RIF）及不孕症的女性中显著降低，提示Treg细胞功能缺陷可能影响胚胎着床[74,75]。若在胚胎着床前耗竭Treg细胞，会导致效应T细胞大量浸润，引发子宫微环境炎症，从而造成着床失败[31,76]。Treg细胞似乎在为子宫内膜成功着床做准备过程中起着至关重要的作用，其数量在增殖期末期、排卵前达到高峰，并在分泌期末期逐渐下降[74,77]。 子宫内膜中约有10%至30%的CD4+ T细胞为Foxp3+调节性T细胞（Treg细胞），这一比例远高于外周血中的水平。在月经周期的增殖期，Treg细胞被募集至子宫，该过程由雌激素触发，并在排卵期达到高峰。与在子宫局部生成的uNK细胞不同，子宫内的Treg细胞来源于循环中的Treg细胞，其在子宫内的数量与外周血中的水平相近。因此，分析外周血中的Treg细胞群是了解子宫Treg细胞数量的一个有效方法[6,78,79]。 研究表明，调节性T细胞（Treg细胞）在妊娠的着床前和着床期阶段起着关键作用，此时胚胎正在生长并附着于子宫壁。尽管在着床期出现Treg细胞功能不足可能不会立即显现，但最终可能导致妊娠不良后果。研究发现，早期胎盘形成过程中Treg细胞的耗竭会导致妊娠早期至中期的胎儿丢失，而中期耗竭则引起较轻的影响。有研究提出，在胚胎着床前移植Treg细胞可能有助于恢复胎儿的存活能力[6,80]。 调节性T细胞通过至少三种方式促进胚胎着床和胎盘发育： 1. 通过抑制效应T细胞的产生及其对胎儿同种异体抗原的反应，从而避免有害的免疫应答。 2. 通过分泌TGF-β和IL-10等细胞因子来调节其他白细胞和滋养层细胞，从而影响子宫（蜕膜）对胚胎着床的支持作用。 3. 通过影响血管稳态和心血管功能，调控母体血管系统的改变，而这些因素对胎盘的健康发育至关重要。 调节性T细胞和子宫自然杀伤细胞（uNK细胞）可相互作用，调控妊娠期间母体血流的变化。T细胞和uNK细胞的缺陷可能导致母体子宫血管重塑出现更严重的不良后果。研究发现，缺乏调节性T细胞的小鼠表现出子宫螺旋动脉改建受损、胎盘血流量减少以及胎儿生长受限。妊娠早期Treg细胞严重耗竭与内皮素-1无活性前体向血管收缩因子内皮素-1的转化增强相关，这与后期子宫动脉功能障碍有关[79,81,82]。 值得注意的是，近期研究强调了调节性T细胞（Treg）与Th17细胞比例在成功妊娠中的重要作用。在正常妊娠期间，母胎界面存在较低的生理水平Th17细胞，有助于抗菌防御，并提供植入、蜕膜化及胎盘血管重塑所必需的轻度促炎信号。多项研究表明，在早期妊娠丢失（EPL）、复发性自发性流产（RSA）和子痫前期中，外周血和蜕膜中Th17细胞频率升高，循环和局部IL-17水平增加，且Th17/Treg失衡显著，表现为Th17/Treg比值增高。促炎性细胞因子（如IL-6、IL-1β）以及TGF-β和IL-10水平降低，促使初始CD4⁺ T细胞向Th17细胞而非Treg细胞分化。这种状态导致过度炎症反应、中性粒细胞募集、内皮功能障碍和补体激活，最终损害滋养层细胞的增殖、侵袭以及螺旋动脉的重塑[83–85]。 2.6. 辅助性T细胞1型和辅助性T细胞2型 T细胞对于胚胎着床和胎盘发育至关重要，尽管其在蜕膜白细胞中的比例低于uNK细胞。在月经周期的增殖期，大多数T细胞聚集于基底层的淋巴样结构中[6,17,31]。Th1细胞释放的某些细胞因子（如IFNγ）会抑制Th2细胞的增殖。研究表明，母体与胎儿接触部位过度的Th1反应与胎儿丢失相关，而以Th2反应为主则与胎儿存活有关。在整个月经周期的增殖期，健康子宫内膜中最常见的为Th1细胞，而在妊娠早期则以Th2细胞为主[17，31]。与Th1细胞不同，Th2细胞主要产生具有抗炎作用的细胞因子，如IL-4、IL-5、IL-6和IL-10。孕激素对这些细胞因子的调控作用，与这些细胞因子在月经周期分泌期更为丰富的现象相一致。以这些细胞及其释放的细胞因子高水平为特征的主导性Th2状态，被认为是妊娠顺利进行所必需的[84]。研究表明，在小鼠中刺激促进炎症的细胞因子（如TNF-α和IFN-γ）可能导致流产。然而，使用抗炎性IL-10或阻断Th1细胞因子功能的抑制剂，可能有助于预防此类紊乱。外周循环及蜕膜中Th2细胞因子（如IL-4、IL-10和M-CSF）水平升高，与健康的妊娠相关[84,86]。滋养层、蜕膜和羊膜通过产生包括IL-4、IL-6、IL-10和IL-13在内的细胞因子，有助于形成以Th2细胞因子为主导的环境。此外，胎盘还能产生前列腺素D2，其作为化学信号吸引Th2细胞向蜕膜迁移。这一过程是通过前列腺素D2与特异性表达于Th2细胞上的CRTH2受体（趋化受体）结合而实现的。研究表明，患有复发性流产（RPL）的女性其CRTH2+细胞数量低于选择性终止妊娠的女性[31,87]。 2.7. CD8+ T细胞 在正常子宫内膜的间质区、上皮细胞之间以及淋巴细胞聚集区，均可观察到CD8+ T淋巴细胞。子宫内膜中此类细胞与CD4+ T细胞的比例为2:1（分别占胸腺细胞的66%和33%）。然而，无论月经周期处于哪个阶段，外周血中CD4+ T细胞的浓度均更高。与分泌期相比，月经周期增殖早期的CD8+ T细胞总数有所增加。在整个增殖期，这些细胞表现出较高的细胞溶解活性；但在分泌期，该活性则下降至相对较低的水平。据认为，孕酮是导致分泌期细胞溶解活性降低的原因，这种抑制作用似乎是子宫内膜所特有的。这种抑制被认为有助于为胚胎着床创造一个较为友好的环境[17,88,89]。 2.8. B细胞 子宫内膜中的B细胞主要为记忆性B细胞和初始B细胞，其表型较外周循环中的B细胞更为活跃。尽管关于良性妇科疾病状态下子宫内膜B细胞的数量和表型存在相互矛盾的证据，但明确的是，这些细胞在子宫内膜中以较低数量存在[90–93]。子宫内膜B细胞对CD74、HLA-DR和CD83等蛋白的高表达提示，这些细胞可能正在经历类似生发中心反应的动态发育过程。此外，子宫内膜中的大多数B细胞表现为组织驻留样B细胞，这体现在其表面组织驻留标志物CD69的表达水平高于外周B细胞。这些细胞可能生成构成约28%总子宫内膜B细胞的记忆B细胞。子宫内膜B细胞在受刺激后能够产生IL-10，其表达水平与外周B细胞相当[93–95]，这一特性表明B细胞在子宫内膜免疫微环境中发挥着重要作用。 表1全面总结了健康子宫内膜中免疫细胞的多种特性，重点阐述了这些细胞在这一复杂微环境中的独特作用和特征。 表1 健康子宫内膜中免疫细胞的多种特征。 uNK：子宫自然杀伤细胞，TNFα：肿瘤坏死因子，TGFβ：转化生长因子，IL-2：白细胞介素2，LIF：白血病抑制因子，GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，CSF-1：集落刺激因子1，VEGF：血管内皮生长因子，ANG2：血管生成素2，MQ：巨噬细胞，MQ2：M2型巨噬细胞，MCs：肥大细胞，iDCs：未成熟树突状细胞，Treg：调节性T细胞，Th1：辅助性T细胞1型，Ag：抗原 3. 子宫内膜微生物组及其对免疫细胞的影响 健康育龄女性的上生殖道（包括子宫内膜）微生物群以低生物量的乳杆菌属为主。相反，非乳杆菌占优势的菌群（例如富含加德纳菌、链球菌或葡萄球菌）被称为菌群失调，与子宫内膜容受性下降及妊娠失败相关[96,97]。子宫内膜微生物组通过直接的微生物-宿主相互作用及代谢物合成，显著影响局部免疫稳态。以卷曲乳杆菌为主的微生物群可维持抗炎环境，减少促炎性细胞因子（如IL-6、IL-8、TNF-α）的分泌，并保持免疫耐受[98,99]。具体而言，它能增加子宫自然杀伤细胞（uNK细胞）的数量，并促进M2型巨噬细胞极化，后者释放IL-10和TGF-β，有助于组织重塑和免疫耐受。相反，菌群失调会引发uNK细胞过度募集，同时上调穿孔素和颗粒酶的表达，导致细胞毒性增强，可能与反复着床失败（RIF）和反复流产（RPL）相关[100，101]。此外，这些异常菌群还会促使巨噬细胞向促炎性的M1表型极化，表现为IL-1β、IL-6和TNF-α水平升高，从而阻碍蜕膜化过程和滋养层细胞侵入[102,103]。菌群失调会增加促炎性细胞因子和趋化因子（包括CXCL1、CXCL8和CCL2），从而形成不利于胚胎着床的微环境，下调HOXA10、LIF和整合素等关键受容基因的表达，同时改变子宫内膜上皮细胞分泌组分，影响胚胎良好着床与植入所需的条件[100]。因此，子宫内膜微生物组的组成是局部免疫稳态的重要上游调控因素，菌群失调通过异常激活自然杀伤细胞（NK细胞）和巨噬细胞（MQ），导致子宫内膜受容性下降及不良生殖结局[104]。在一些研究队列中，通过益生菌或抗生素恢复乳酸杆菌的主导地位，已被证实有助于调节细胞因子谱、降低子宫自然杀伤细胞的细胞毒性，并提高妊娠率，表明微生物群在免疫介导的着床失败中具有因果作用[105–107]。 4. 子宫内膜免疫状态与不良生殖结局 早在1996年的研究就已表明，子宫内膜活检有助于揭示反复流产（RM）的免疫学基础。近期的研究发现，子宫内膜中CD4和CD8阳性T细胞分布的改变，以及B细胞的存在和高比例的CD56dim自然杀伤细胞，可能与此病症有关[108，109]。研究不孕相关疾病中子宫内膜免疫特征的变化，有望深入阐明这些疾病的潜在发病机制（图2），进而为受此问题影响的患者提供更有效的治疗手段。尽管围绕免疫学变异作为生殖失败潜在因素的研究仍存在争议，尤其是在使用外周血时，但近年来的研究已逐渐聚焦于子宫内膜微环境，这可能比外周血更具相关性[108，110]。目前，我们仍难以全面理解子宫的免疫表型或子宫内膜中的白细胞组成。尽管已尝试阐明这一特征，但目前尚未建立公认的全面评估方法，也未就其解读达成共识。此外，由于子宫免疫环境在月经周期中处于动态变化且易受干扰，因此子宫内膜活检的具体时机对评估至关重要。另一方面，现有的活检方法，包括Tao刷、宫腔镜引导下活检、Pipelle活检以及刮宫术，各不相同，各有优缺点。建议在不同研究中采用一致的活检技术和活检时间，以获得有意义的结果，从而在数据比较时实现更准确的评估。 为了比较健康子宫内膜与受损子宫内膜中免疫系统细胞数量和功能的变化，研究人员在与女性不孕相关的疾病（子宫内膜异位症、反复植入失败、反复流产、多囊卵巢综合征）条件下对这些改变进行了研究。表2总结了这些改变及其后果。 表2 子宫内膜紊乱情况下免疫系统细胞的改变及其后果。 uNK：子宫自然杀伤细胞，TNFα：肿瘤坏死因子，TGFβ：转化生长因子，MQ：巨噬细胞，M1：M1型巨噬细胞，M2：M2型巨噬细胞，VEGF：血管内皮生长因子，iDCs：未成熟树突状细胞，mDCs：成熟树突状细胞，pDCs：浆细胞样树突状细胞，cDCs：常规树突状细胞，IFN-γ：干扰素-γ，MC：肥大细胞，Bregs：调节性B细胞，ANA：抗核抗体，Th1：辅助性T细胞1型，Th2：辅助性T细胞2型，Treg：调节性T细胞，GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，FGR：胎儿生长受限，ART：辅助生殖技术，箭头表示升高（↑）或降低（↓）。 图2. 三种情况下子宫内膜免疫特征：无胚胎、正常着床、着床障碍。 无胚胎：指在无胚胎存在时正常子宫内膜的免疫状态，其特点是子宫内膜中各类免疫细胞比例分布均衡，维持着免疫激活与抑制之间的微妙平衡。这种平衡有助于防止对发育中的胚胎产生免疫排斥反应，并促进胚胎成功着床。本部分统计了子宫内膜中各类免疫细胞占总白细胞数量的百分比。 正常着床：指子宫内膜内多种免疫细胞群体之间平衡发生动态变化的一种状态。该过程通过下调可能有害的免疫反应，同时上调有利于子宫内膜容受性和胚胎存活的免疫反应，从而为胚胎的着床和发育创造有利环境。着床障碍：一种胚胎无法成功植入子宫内膜的状况，通常表现为子宫内膜细胞组织紊乱以及免疫细胞平衡失调。这种免疫学上的异质性和功能异常会破坏胚胎与子宫环境之间复杂的相互作用，导致支持成功着床的相关过程失败。uNK：子宫自然杀伤细胞；MQ：巨噬细胞；Dc：树突状细胞；Th1：辅助性T细胞1型；Th2：辅助性T细胞2型；CTL：细胞毒性T淋巴细胞；Treg：调节性T细胞；MC：肥大细胞；M1：M1型巨噬细胞；M2：M2型巨噬细胞 4.1. 子宫内膜异位症中的子宫内膜免疫特征改变 子宫内膜异位症是一种慢性雌激素依赖性疾病，会导致子宫以外的异位组织或子宫内膜植入灶。该病症常与慢性炎症相关，并可引发多种临床表现和并发症。由于症状缺乏特异性且诊断过程具有侵入性，确诊往往需要数年时间。月经期间，子宫内膜及组织碎片会附着并侵入盆腔壁，导致种植、血管生成、局部炎症、纤维化和疼痛。[108,111] 子宫内膜异位症患者的子宫内膜中含有巨噬细胞（MQs），其数量在整个月经周期中保持稳定，可能导致细胞存活率增加及子宫内膜异常。这些细胞在子宫内膜中偏向促炎性M1表型分布，并分泌大量促炎性细胞因子，从而形成不利于妊娠的环境。然而，异位病灶及腹腔内M2水平升高则提示存在抗炎环境，不仅促进子宫内膜病灶的生长，还通过刺激神经纤维的增殖和敏化，导致子宫内膜异位症相关的疼痛。此外，一些研究显示，腹腔液中巨噬细胞NF-κB通路的激活程度更高，表现出促炎表型，这通常与疾病的发生密切相关[43]。这些患者的子宫内膜中树突状细胞（DCs）在分泌期和月经期水平升高，但数量保持稳定，表明其未经历无此疾病女性所见的周期性变化[61,112]。此外，她们发育成熟的子宫自然杀伤细胞（uNK细胞）数量少于健康女性，但在出现不孕或复发性流产（RM）时，其细胞毒性活性增强。这提示具有较高活性的细胞毒性uNK细胞，尤其是CD56dimCD16+亚群，可能成为子宫内膜异位症女性不孕和复发性流产的有用生物标志物[113,114]。患者子宫内膜组织中肥大细胞（MC）数量缺乏周期性波动，提示其调控或功能可能受到影响，从而参与子宫内膜异位症的发病机制。子宫内膜异位病灶中这些细胞的增多可能通过释放促炎介质并招募其他免疫细胞至病灶部位，导致慢性炎症[115]。尽管已有研究显示该病女性存在自身抗体合成异常，但B淋巴细胞在子宫内膜异位症发病机制中的作用仍存争议。抗子宫内膜抗体（AEA），尤其是IgG和IgA亚型，可与子宫内膜抗原（如腺上皮、间质细胞、转铁蛋白或α2-赫雷曼斯-施密特糖蛋白）结合，在胚胎着床期间引发炎症、激活补体并产生细胞毒性。这些抗体可通过影响子宫内膜细胞的功能，降低其为胚胎着床提供适宜环境的能力，从而干扰胚胎着床并导致不孕[110,116]。近期的单细胞和全基因组转录组研究发现，正常子宫内膜中免疫细胞浸润增加，包括CD8+效应记忆T细胞、Th17细胞、γδ T细胞和Th1细胞的数量增多，以及Th17/Treg平衡紊乱，导致促炎性Th17反应增强和IL-17信号通路激活。这些改变促进了持续性炎症、中性粒细胞募集增加、异常血管生成，以及对逆向迁移的子宫内膜碎片免疫清除的抵抗，同时还导致蜕膜化障碍和胚胎着床失败[117]。研究表明，子宫内膜异位症可能源于Th1反应增强，导致干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎性细胞因子的产生增加，从而加重病情。另一方面，Th2反应减弱可能导致白细胞介素-4（IL-4）、IL-5和IL-10等抗炎性细胞因子不足，无法有效抑制Th1反应，进而促进疾病持续存在并进展[118]。研究还表明，子宫内膜异位症患者中调节性T细胞（Tregs）数量减少，可能导致免疫耐受性下降，引发不受控制的炎症反应和持续的免疫激活。这种状态也可能使异位的子宫内膜组织在子宫外持续存活并生长[77,119]。一项通过鉴定差异表达的免疫相关基因并评估免疫细胞浸润的研究发现，正常子宫内膜中转化生长因子β受体1（TGFBR1）的表达上调，而异位子宫内膜中GTP酶IMAP家族成员4（GIMAP4）的表达升高。这些基因揭示了正常与异位病灶之间不同的免疫失调特征，可能作为子宫内膜异位症的诊断标志物或治疗靶点[120]。 4.2. 反复着床失败的子宫内膜免疫特征改变 尽管生殖科学取得了显著进展，反复着床失败（RIF）仍 largely 未知。根据 Coughlan 的定义，RIF 指的是40岁以下女性在至少三次体外受精周期中，每次移植至少四个高质量胚胎后仍未能成功怀孕[121]。随着母亲年龄的增长，着床失败的可能性也随之增加。这一点至关重要：如果不考虑母体年龄，RIF 的定义将失去意义[122–128]。 一种阻碍胚胎着床的炎症环境，是由于反复植入失败（RIF）患者腹膜和子宫免疫反应常偏向以Th1为主导的免疫应答所致。由于免疫系统将胚胎视为外来物，这些细胞的过度反应可能导致炎症和免疫排斥，从而引起着床不良或早期流产。近期的单细胞研究显示，RIF患者的免疫细胞浸润和活化程度增加，包括细胞毒性子宫自然杀伤细胞（uNK细胞）和促炎性M1型巨噬细胞增多，而M2型巨噬细胞和调节性T细胞（Tregs）减少，导致Th1/Th2比例升高以及Th17/Treg失衡[129，130]。RIF患者体内通常IL-10水平较低，这可能是免疫失调和着床失败的因素之一[131,132]。一些研究发现，RIF患者子宫内膜中uNK细胞密度不一，从偏低到过高均有，但均表现出功能未成熟的特点，表现为对IL-15的反应减弱以及螺旋动脉转化受损[133]。反复发生自然流产的女性可能出现iDCs减少和mDCs增多，这可能影响免疫环境及胚胎着床。尽管这些细胞具有重要意义，但目前针对其在复发性着床失败（RIF）中作用的研究仍较少，其中一些研究显示，在小鼠模型中减少这些细胞会严重损害胚胎着床[39,134]。转录组分析表明，CD8+细胞毒性T细胞和γδT细胞的增加会促进侵入性滋养层细胞的凋亡，而与B细胞浸润相关的自身抗体产生则会加重局部炎症[130]。研究还强调，不仅巨噬细胞（MQ）的数量发生变化，其功能也存在障碍，例如从促炎型M1向免疫耐受型M2的转化不足。这些变化与促炎性细胞因子水平升高、免疫抑制因子下调以及细胞外基质重塑和血管生成通路紊乱相关，最终阻碍了滋养层细胞的侵袭和子宫内膜的容受性[47,121]。 4.3. 反复妊娠丢失中的子宫内膜免疫特征改变 “复发性妊娠丢失”（RPL）是一种主要的生殖健康问题（影响约1%至2%的女性），指在妊娠20周前发生三次或以上反复的自然流产。该疾病具有异质性，是生殖医学中的复杂难题，其潜在病因往往不明确，且缺乏充分的循证治疗手段。导致RPL的因素包括卵子和精子质量、父母染色体结构异常、免疫系统紊乱、凝血功能障碍、激素失衡以及生活方式因素。研究表明，子宫内膜环境的紊乱与多种生殖失败（如反复着床失败RIF和RPL）存在关联，凸显了子宫内膜稳态在成功妊娠中的关键作用[128,135–138]。 复发性流产（RPL）女性的子宫内膜中uNK细胞表型发生改变，其细胞组成与健康子宫内膜的理想状态不同，表现为细胞毒性CD16+CD56dim细胞增多，而CD16-CD56bright细胞减少。在妊娠前，这些细胞数量可能无法可靠预测妊娠结局，因为一些研究发现uNK细胞数量升高与RPL密切相关，而另一些研究则未发现这种关联[133, 139]。研究表明，在RPL患者中，维持妊娠免疫稳态的Th1、Th2、Th17和Treg细胞之间的精细平衡被打破。许多病例表现出促炎性的Th1和Th17反应占主导，Treg细胞减少，Th2反应减弱，这可能阻碍胚胎成功着床及妊娠的顺利进展。研究还表明，与正常妊娠相比，在胎儿染色体正常的流产病例中，与着床部位接触的子宫内膜基底蜕膜区域的Treg细胞数量更低。在复发性流产（RPL）背景下，已观察到蜕膜中针对父源抗原的PD-1阴性CD8+ T细胞显著增加，这些细胞可攻击表达父源抗原的滋养层外层细胞（EVTs），可能参与导致妊娠丢失。[140,141] 近期实验研究表明，RPL患者蜕膜组织中持续存在M1型免疫表型，提示RPL患者的免疫调节功能可能从M1向M2极化转换受阻，从而导致子宫内膜环境失调并引发妊娠失败。尽管上述研究提示这些细胞群体的失衡可能与此相关，但仍需进一步研究以全面阐明其在该临床情况中的作用。[142，143] 研究发现，RPL与CD200+树突状细胞（DC）亚群减少有关，而这类细胞具有调节炎症的作用；同时，髓系DC水平升高，可触发Th1型免疫应答。此外，与正常妊娠相比，RPL女性的妊娠期蜕膜和胎盘中mDCs更为常见。[144,145] 单细胞RNA测序和流式细胞术显示，经历早期妊娠丢失（EPL）的女性其蜕膜中CD11c⁺ CD8⁺ T细胞数量较健康对照组更多。这些细胞表现出增强的效应记忆表型、激活标志物（如HLADR⁺ CD38⁺），以及通过增加颗粒酶B、穿孔素、TNF-α和IFN-γ的分泌所体现的细胞毒性功能。此类T细胞通过分泌IFN-γ在EPL发病机制中发挥关键作用，该因子可激活NLRP3炎性小体，并诱导滋养层细胞发生GSDMD介导的细胞焦亡。这一致病性T细胞亚群的增多，是由于蜕膜及外周调节性T细胞（Treg）频率和抑制功能下降，同时向促炎性Th17细胞偏移，导致Th17/Treg比值升高，从而破坏了免疫稳态[83]。 4.4. 多囊卵巢综合征中子宫内膜免疫特征的改变 多囊卵巢综合征（PCOS），又称高雄激素性无排卵（HA）或斯坦-利文塔尔综合征，可影响高达20%的育龄女性，显著影响生育能力、激素平衡及整体生殖健康[146]。该疾病是一种复杂且多样化的病症，可能导致月经不规律和不孕。最新证据表明，PCOS可能具有胎儿起源，挑战了其仅影响成年女性的传统观念[147,148]。研究显示，遗传因素与环境因素在该病的发生和发展过程中存在复杂的相互作用。目前该疾病的发病机制尚不清楚，其临床表现也会随年龄增长而变化[149,150]。 多囊卵巢综合征（PCOS）患者子宫内膜的免疫特征与慢性、低度炎症状态相关，这种状态可能扰乱子宫内膜的免疫环境，并导致该综合征相关的生殖并发症。研究表明，与健康女性相比，PCOS女性子宫内膜中CD68+和CD163+巨噬细胞、CD1a阳性树突状细胞（iDCs）、CD83+成熟树突状细胞（mDCs）以及CD8+ T细胞的数量更多，提示其子宫内膜免疫微环境存在紊乱。近期研究发现，在月经周期增殖期，无排卵性PCOS女性多种子宫内膜细胞类型中促炎基因的表达水平升高。此外，越来越多的证据表明，PCOS女性在编码促炎性细胞因子IL-1和IL-6的基因上存在比健康女性更多的多态性[150–152]。研究还指出，PCOS女性子宫内膜中CD8+ T细胞数量增加以及子宫自然杀伤细胞（uNK）数量减少，可能提示子宫内环境免疫特征发生改变，从而可能促成生殖功能障碍[150，152]。单细胞RNA测序和空间转录组分析显示，多囊卵巢综合征（PCOS）患者存在特异性的细胞组成改变，包括淋巴细胞减少以及免疫细胞亚群紊乱，其基因表达谱异常，影响母胎免疫耐受及蜕膜化过程。在uNK1–3亚群中，GPX3、SLPI、CXCL14、NAMPT以及孕激素相关子宫内膜蛋白（PAEP）等基因表达上调。在uNK2细胞中，细胞外基质（ECM）组织与胶原代谢通路（如COL1A1、COL1A2、COL3A1、MMP7下调）受到干扰，导致蜕膜化所需的组织重塑能力下降。此外，M1/M2型巨噬细胞失衡也被证实会阻碍滋养层细胞侵袭及螺旋动脉重塑[153]。然而，仍需进一步研究以全面阐明免疫细胞改变如何影响PCOS女性局部子宫内膜微环境[150,152,154]。 5. 诊断方法与创新 子宫内膜免疫功能的评估已从组织学检查发展为分子和细胞层面的分析，从而能够识别与着床失败和流产相关的免疫异常。目前的诊断方法大致可分为应用型和研究型两类。 临床适用的诊断，包括基于子宫内膜活检的免疫组织化学（IHC）和多参数流式细胞术检测，用于定量关键免疫细胞亚群，如uNK细胞（CD56brightCD16-）、巨噬细胞（CD68+CD163+）、调节性T细胞（CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺）以及成熟/未成熟树突状细胞（CD83+CD1a+）[69,155–157]。Th1/Th2比例及Treg/Th17平衡的定量评估在生殖医学临床中日益广泛应用于指导免疫调节干预。商用和研究用检测面板将免疫特征分为过度激活型（uNK动员/细胞毒性高）、低激活型（免疫招募不足）或混合型，从而指导个体化免疫调节治疗（例如，对过度激活者使用糖皮质激素，对低激活者采用宫腔内输注外周血单个核细胞/富血小板血浆）[13，158，159]。多重细胞因子分析（Luminex、ELISA、qPCR）被用于评估调控免疫耐受及着床过程的细胞因子，包括IL-15、IL-18、TNF-α和IFN-γ[160–162]。为了评估月经周期不同阶段子宫内膜免疫系统的状态，可采用子宫内膜容受性分析（ERA）来定制子宫内膜免疫特征。该技术结合了下一代测序（NGS）或微阵列技术与基因表达谱分析，旨在识别辅助生殖技术（ART），特别是体外受精（IVF）中胚胎移植的最佳着床窗口期[163–165]。在ART中检测的基因包括参与免疫耐受（如FOXP3、HLA-G、TGF-β）、促炎反应（如TNF-α、IL-6、CXCL10）、蜕膜化（如HOXA10、IGFBP-1、MMP-9）以及自然杀伤细胞（NK细胞）和巨噬细胞（MQ）相关基因（如CD56、CSF1、KIR）[166–168]。为确定子宫内膜的容受性状态，该技术通过人工智能（AI）算法将患者的个体特征与大型数据库进行比对分析[169,170]。 研究级技术，尽管尚未在临床中常规应用，但研究级技术已为机制探索提供了深入见解。单细胞RNA测序（scRNA-seq）可在基因水平上精确检测子宫内膜中异常的细胞因子产生模式或免疫系统功能障碍[46，171]。基于高分辨率蛋白质图谱的先进技术，如空间转录组学与蛋白质组学结合，可全面揭示子宫内膜中免疫细胞的位置分布、相互作用及其功能状态[172]。多重免疫荧光和质谱流式细胞术（即飞行时间质谱流式分析，CyTOF）现已能够同时可视化子宫内膜微环境中超过40种不同的免疫标志物，从而提高了对免疫功能障碍的空间分辨率[173,174]。CyTOF与scRNA-seq共同揭示了子宫内膜免疫环境的异质性特征，识别出新的细胞亚群（例如在反复着床失败患者中具有改变接受性的耐受性成纤维样细胞），并发现其在整个着床窗口期（WOI）中的动态变化[130,175]。 高维成像技术，包括多重免疫组织化学（mIHC）和成像质谱流式细胞术（IMC），可在原位绘制空间相互作用（如uNK-MQ聚集），揭示病理状态下血管重塑受损的情况。这些工具常与生物信息学方法（如用于浸润评分的CIBERSORT）结合，有助于在复发性流产/反复种植失败（RIF/RPL）中发现生物标志物并进行亚群分类[176，177]。 新兴的多组学平台整合了转录组学、蛋白质组学、代谢组学以及单细胞/空间组学，通过识别可预测胚胎着床成功率的复合免疫-代谢特征，进一步提高了诊断的精确性[178，179]。转录组学揭示了调控胚胎黏附和免疫耐受的关键基因（如LIF、HOXA10、ITGB3）及非编码RNA（如lncRNA H19、miR-let-7）[180,181]。利用LC-MS和iTRAQ技术的蛋白质组学研究发现了与子宫内膜容受性相关的HMGB1和ACSL4等蛋白，而代谢组学则突显了分泌期子宫内膜中的代谢变化（如花生四烯酸通路）[182,183]。单细胞和空间多组学进一步解析了细胞异质性及局部分子相互作用，例如lncRNA H19在子宫内膜间质中的富集现象。结果表明，整合多组学数据可提高预测准确性，并可通过子宫液或外泌体生物标志物实现无创诊断[184,185]。整合多组学技术将评估转变为动态网络分析，可识别失调的信号通路（例如促炎性细胞因子信号或蜕膜化标志物改变），从而指导针对性干预措施，如针对特定细胞因子的生物制剂或增强调节性T细胞（Treg）的疗法，用于治疗Th1/Th2失衡的患者[186]。另一项研究利用子宫内膜活检转录组学计算“蜕膜化评分”，并表明基于免疫相关基因表达改善（如NK细胞标志物）进行调整的个体化免疫治疗，显著提高了复发性流产和不明原因不孕患者群体的子宫接受性和妊娠成功率[187]。这些方法有望通过应对免疫失调的异质性来优化临床结局，但在广泛应用于临床之前，仍需实现多组学分析流程的标准化、在大规模随机对照试验（RCT）中进行前瞻性验证，并开展成本效益分析。 细胞因子基因表达检测通过测量反映免疫激活和成熟的生物标志物mRNA比例，补充了细胞分析的不足[188]。关键检测项目包括IL-18/TWEAK（Th1/Th2偏向性及血管生成）和IL-15/Fn-14（子宫自然杀伤细胞的成熟/活化），通常采用子宫内膜活检样本进行qRT-PCR检测。异常的比例（例如IL-18/TWEAK升高提示过度活化）与反复着床失败（RIF）或反复流产（RPL）相关，并可预测较差的妊娠结局，从而实现针对性干预。结合流式细胞术，这些检测构成了临床子宫内膜免疫谱分析的基础，当在备孕前纠正免疫失调时，可显著提高妊娠率[41，135，189]。 由于子宫内膜异质性显著、人群多样性以及与其他子宫内膜疾病的重叠等因素，准确评估子宫内膜健康状况和容受性，并预测着床失败、持续性炎症或异常免疫激活等风险的可靠生物标志物难以确定。免疫反应、微生物组和激素反应的个体差异进一步增加了生物标志物验证的难度。因此，不同诊断技术所得结果之间存在差异。另一方面，细胞因子比例和子宫自然杀伤细胞（uNK）等免疫指标尚缺乏普遍公认的临界值[190–194]。随着更精确诊断技术的研发不断推进，这些难题已取得令人鼓舞的进展。目前正开展非侵入性方法的研究，包括通过经血分析识别生物标志物，以及采用高分辨率经阴道超声和多普勒成像等先进影像技术，以提高子宫内膜异位症的诊断准确性。使用针对MQ的示踪剂进行正电子发射断层扫描（PET-CT）等技术（例如，靶向M1/M2标志物的放射性标记配体）已被用于更准确地反映巨噬细胞浸润以及子宫内膜炎症情况。此外，检测源自子宫内膜细胞和巨噬细胞（如M1NVs）的外泌体，可能有助于诊断子宫内膜疾病[195–199]。在这方面，一项具有前景的研究领域是通过检测子宫内膜活检组织和血清中巨噬细胞极化特异性标志物（如M1的CD68、M2的CD163）以及与这些细胞脂质代谢相关的生物标志物（如脂肪因子、游离脂肪酸），来辅助多囊卵巢综合征和子宫内膜异位症等子宫内膜疾病的诊断和随访[199–201]。未来在单细胞分辨率技术、微生物组谱变化分析、异常DNA甲基化模式（表观遗传相关问题）、人工智能驱动模型以及跨物种验证方面的进展，将推动基础研究与临床实践的结合，最终优化妊娠成功率[96,201–205]。 6. 治疗方法 子宫内膜相关疾病引起的妊娠问题通常需要结合药物治疗、手术以及生活方式的改善，但具体治疗方案需根据不同的疾病类型和潜在病理机制来确定。目前，免疫疗法已成为公认治疗手段中应用最广泛的方法之一，这类疗法可作为靶向治疗，推动个体化医疗的发展。根据现有证据，这些治疗干预措施大致可分为两类：（1）有循证依据的临床治疗方法；（2）实验性或探索性方法[206–209]。 6.1. 循证支持的临床治疗 对于自身免疫或易栓症背景的患者，低剂量阿司匹林和肝素仍是标准治疗方案，可改善子宫胎盘血流灌注并减少炎症激活。目前用于治疗女性不孕的大多数药物属于超说明书用药，即这些药物尚未通过全部必要的测试以获得该适应症的批准，但已显示出对改善卵巢功能、子宫内膜容受性、着床成功率及免疫平衡具有积极影响[210–212]。在特发性不孕和子宫内膜异常中使用的多种超说明书药物包括：复发性流产（RIF）和复发性妊娠失败（RPL）患者使用低剂量阿司匹林和他克莫司；多囊卵巢综合征（PCOS）患者使用来曲唑、二甲双胍和低剂量纳曲酮；以及用于PCOS和子宫内膜异位症的他汀类药物，这些药物原本主要用于2型糖尿病、心血管疾病、乳腺癌和阿片类药物成瘾等病症。需要强调的是，上述治疗方法目前均未在不孕症治疗中显示出确凿的疗效[213–217]。 6.2. 实验性和探索性疗法 糖皮质激素（如泼尼松龙、地塞米松）被广泛用于抑制Th1细胞因子活性及过度的自然杀伤细胞毒性。近期随机研究证实，对于子宫内膜自然杀伤细胞（uNK）升高或Th1/Th2失衡的特定患者，其疗效较为有限，但明显抑制可能会影响子宫内膜的容受性。在存在非必要子宫内膜炎症和免疫系统活性升高的情况下，使用糖皮质激素可能有益。大量研究表明，泼尼松龙治疗对因免疫细胞异常升高或存在抗核抗体等原因导致的反复着床失败（RIF）和反复流产（RPL）患者具有积极效果。然而，必须注意糖皮质激素的副作用，包括子痫前期和早产的风险[218–220]。值得注意的是，泼尼松龙也已被用于胚胎植入前后，以抑制促炎反应。值得注意的是，在一项针对RIF患者的大型多中心双盲随机临床试验中，发现该药物在活产率及其他结局（包括临床妊娠或流产）方面均未显示出显著改善，因此不建议常规使用该药物。 羟氯喹具有免疫调节、抗血栓和抗炎作用。一些研究表明，使用该药物的复发性流产（RIF）患者妊娠结局有所改善[221–223]。大量研究探讨了在RIF和复发性流产（RPL）中采用生物制剂及其他新兴疗法进行靶向免疫调节，尤其针对经转录组分析发现存在促炎性免疫表型（如Th1偏倚）的患者。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂（如阿达木单抗和依那西普）已显示出良好疗效，近期观察性研究显示，在TNF-α水平升高的女性中，单独使用或联合静脉注射免疫球蛋白（IVIG）可显著提高活产率。相比之下，钙调磷酸酶抑制剂（如环孢素）以及抗TNF-α药物（如英夫利昔单抗）的疗效结果不一致，引发了对其在生育治疗中安全性和有效性的担忧[215， 224–226]。目前研究的其他方法包括使用托珠单抗阻断IL-6（目前仅在伴有炎症合并症的妊娠病例报告中得到支持），以及通过低剂量白细胞介素-2和间充质干细胞输注增强调节性T细胞，这两种方法在小型临床试验中均显示出初步恢复子宫内膜免疫耐受的潜力。总体而言，尽管这些靶向生物疗法代表了向精准免疫调节发展的有前景的方向，但相关证据仍有限且不一致，因此在临床试验之外不建议常规使用[227，228]。 静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）已通过荟萃分析得到支持，表明其可提高存在免疫失调或子宫内膜薄的女性的着床率和活产率[229–231]。研究显示，IVIG主要通过抑制自然杀伤细胞（NK细胞）活性及发挥抗炎作用来产生疗效。尽管已有大量文献支持将IVIG用于反复着床失败（RIF）和反复流产（RPL）的治疗，但仍有部分患者对治疗无反应，且难以明确这种差异的原因[232–234]。回顾性数据显示，在严重不明原因的RIF（≥5次既往失败）患者中，IVIG可能带来显著益处，其活产率可达69%，而对照组仅为20%。然而，后续综述因研究异质性和潜在的发表偏倚问题，呼吁开展更多随机对照试验（RCT）[235]。在此背景下，另一种治疗策略是使用G-CSF，它可通过促进移植物耐受、增加调节性T细胞（Treg细胞）产生的IL-10，从而改善子宫内膜修复与接受能力。多项荟萃分析表明，皮下注射该因子有助于提高RIF女性的临床妊娠率[236–238]。 已有研究提出，将Intralipid输注作为静脉注射免疫球蛋白（IVIG）的低成本替代方案，用于在某些临床情况下抑制自然杀伤细胞的细胞毒性，其作用机制涉及PPARγ信号通路以及脂质介导的免疫耐受。尽管一些队列研究和荟萃分析报告称，在特定患者亚组中植入率和活产率有所提高，但随机对照试验的结果不一致，且总体证据质量仍然较低。因此，目前除在设计良好的临床试验范围内外，尚不支持将Intralipid疗法作为常规临床应用[239，240]。 为了使母亲的免疫系统对胎儿抗原产生耐受性，需按照特定方案采集父亲（丈夫）的外周血单个核细胞（PBMC），并皮下注射给母亲，该方法称为淋巴细胞免疫疗法（LIT）。LIT的有效性被认为与多种因素有关，包括Th1/Th2比例降低以及细胞因子产生模式的改变。关于该技术有效性的研究结果不一，可能由遗传因素或母亲免疫系统对这些抗原反应方式等多种因素所致[121，241–243]。 目前针对RIF和RPL正在研究的新型干预手段的一个显著例子，是通过益生菌或抗生素调节子宫内膜微生物群，以恢复母胎界面的免疫-微生物平衡。[96,244]。研究表明，口服罗伊氏乳杆菌和鼠李糖乳杆菌等益生菌可显著提高着床率，并降低子宫内膜活检中促炎性细胞因子（如IL-6和TNF-α）的表达[245,246]。近期权威研究强调了子宫内膜菌群失调（非乳酸杆菌菌种）在持续慢性炎症中的关键作用，这种炎症会损害滋养层侵袭和蜕膜化过程，而这些过程对成功着床至关重要。针对这些菌种的靶向抗生素治疗方案（如甲硝唑和克林霉素）在小型随机对照试验中已显示出初步疗效，使经16S rRNA测序确认存在多微生物子宫内膜菌群的反复着床失败患者活产率有所提高[247]。然而，仍面临诸多挑战，包括最佳菌株选择、给药时机以及抗生素耐药性或菌群过度生长等潜在风险，因此需要开展更大规模的多中心试验，以建立标准化治疗方案并评估其长期安全性。 尽管这些方法显示出令人鼓舞的结果，但仍需通过大规模随机对照试验进行严格验证。未来的治疗设计应强调基于生物标志物的患者筛选，并整合免疫、遗传和微生物诊断手段，以优化生殖结局。鉴于目前对上述治疗方法的有效性尚存争议，这表明不孕相关疾病具有异质性，即部分女性对某些治疗反应良好，而另一些则不然。值得注意的是，除免疫因素外，影响不孕问题的其他诸多方面，如遗传因素、解剖结构异常以及生活方式等，也不应被忽视。 7. 结论 子宫内膜免疫特征在子宫内膜容受性中起着重要且显著的作用，是评估生育力时必须考虑的关键因素。为了营造有利于胚胎有效着床的环境，子宫内膜免疫系统细胞在整个月经周期中必须保持适当的分布和功能活性。若免疫细胞群体（包括T细胞、巨噬细胞、树突状细胞等）出现紊乱或失衡，可能导致妊娠失败，最终引发不孕。这些失调可能引起多种影响生育的疾病，如反复流产（RPL）、反复着床失败（RIF）、多囊卵巢综合征（PCOS）以及子宫内膜异位症。为准确检测不同病理状态下子宫内膜免疫特征的变化，有必要采用合适的评估方法。尽管近年来诊断技术取得了巨大进展，但该领域尚未建立明确统一的标准。因此，综合考虑各种方法的优势与局限性，对于获得最佳诊疗效果至关重要。采用不同的技术来确定子宫内膜免疫特征，可能是导致研究结果存在矛盾的原因之一。此外，子宫内膜活检的时间差异以及使用不同活检技术，也可能是造成这些不一致的其他原因。因此，若能在该领域建立统一的标准方案，将显著提高研究结果的解读准确性，并增强研究结论的可靠性。值得注意的是，治疗选择的精准度取决于研究结果的可信度。然而，目前大多数治疗方法仅针对疾病的某一方面，往往难以达到预期效果。本文综述仅探讨了不孕症中子宫内膜的免疫学因素，而实际上不孕症是一个复杂的问题，涉及多种不同的致病因素。对正常妊娠期间免疫细胞在子宫内膜中的存在及其正常功能有更深入的理解，将为免疫相关不孕症的新型有效诊断和治疗策略的发展提供明确方向，有望改善受影响个体的生育结局。必须牢记的是，尽管免疫学在生殖问题中起着重要作用，但它并非唯一原因，也不应削弱其他因素的重要性。 参考文献（略）。 多学科遗传咨询团队联合，获得及时专业帮助。 黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（空军军医大学）；任雪（会元遗传）；陈菲云（会元遗传）；王若光（若光医学中心）。 子宫内膜异位症和腺肌症、子宫肌瘤专辑—目录 （1）子宫内膜异位症和腺肌症等生殖病理，孕前孕后及全孕期风险 （2）子宫内膜异位症、疼痛及相关心理障碍：揭示微生物群、炎症和氧化应激之间的相互作用作为共同线索 （3）子宫内膜异位症和腺肌症是生殖免疫和免疫炎症衰老的核心，影响几乎所有女性 （4）免疫因素真是妊娠失败主要原因吗？ （5）大月份（12周以上）流产、胎停，以及早产，科学还有多远？ （6）内质网应激与氧化应激之间的相互作用：聚焦于蛋白质二硫键异构酶和内质网氧化酶 1 （7、1）水飞蓟素作为一种天然抗氧化剂：当前证据及展望综述 （7、2）对某些具有抗炎和抗增殖作用的药用植物在子宫内膜异位症中的机制研究 （7、3）一项评估水飞蓟素对子宫内膜异位囊肿相关症状疗效的随机试验 （8）男性生殖功能下降，男性衰老 （9）孕期抗凝及其判断，抗板及其误区，内异症纤溶、慢性炎症病理 （10）国际，国内对复发性流产认知和诊疗中的局限性 （11）孕龄，胎龄，胚胎发育有序性，及孕酮和雌激素在孕期使用的科学要求 （12）巧克力囊肿（子宫内膜异位囊肿）超声检查：评估、复发，表现与诊断准确性（链接） （13）子宫肌瘤超声检查评估：基准专业要求的图文报告（链接） （14）子宫腺肌病：是一种疾病，或子宫衰老过程导致的症状，还是两者兼而有之？（链接） （15）子宫腺肌症影像诊断：肌层与子宫肿块，子宫形态超声评估（MUSA）（链接） （16）经阴道超声作为深部子宫内膜异位症的一线检查方法：图解说明文（链接） （17）深部子宫内膜异位症的经阴道超声检查：图解说明及（IDEA）小组共识意见宫旁组织的超声评估（链接） （18）超声在子宫内膜异位囊肿与出血性卵巢囊肿鉴别诊断中的作用：纹理分析的角色（链接） （19）子宫内膜异位症的磁共振（MRI）成像与 #Enzian 分类的相关性：适用性及结构化报告（链接） （20）经阴道超声在子宫内膜异位症术前分期和分类中的应用专家意见（链接） （21）浅表子宫内膜异位症的超声诊断标准建议（链接） （22）超声放射学会关于子宫内膜异位症常规盆腔超声检查的共识（上）（链接） （22）超声放射学会关于子宫内膜异位症常规盆腔超声检查的共识（下）（链接） （23）交界区增厚：子宫内膜肌层单位紊乱（链接） （24）卵巢子宫内膜异位囊肿对不孕症影响的叙述性综述 （25）青少年严重痛经需要进行无创超声检查以早期发现子宫内膜异位症/子宫腺肌症 （26）修订版 MUSA 共识所定义的子宫腺肌病超声特征的可重复性如何？ （27）子宫腺肌病的分类及其影像学和组织病理学表型与临床结局相关性及子宫腺肌病的诊断分类（MRI和超声）图文（链接） （28）继发性痛经的多模态影像学表现 （29）子宫腺肌病超声分类与评分系统建立及磁共振成像经典图解综述 （30）子宫腺肌病：诊断、治疗及生育力方面的最新进展 （31）从诊断到生育：优化子宫腺肌病治疗以促进生殖健康 （32）子宫结合带与子宫腺肌病：磁共振成像、经阴道超声与组织学的比较（链接） （33）子宫腺肌病子宫与正常子宫收缩力的定量超声测量：一项多中心前瞻性研究 （34）子宫腺肌病：诊断与分类的最新进展，及基于MRI的影像组学作为子宫腺肌病有前景无创诊断技术（链接） （35）子宫腺肌病患者术前磁共振成像对深部浸润型子宫内膜异位症的评估 （36）子宫肌层与宫颈比值：在地区医疗环境中，一项简单的超声测量能否提高子宫腺肌病的诊断水平？（链接） （37）异常子宫出血：介入放射学管理中鉴别诊断及不常见病例的图示综述 （38）青春期月经失调：诊断与治疗的挑战 （39）子宫内膜异位症的多种面孔（表现形式） （40）异常子宫出血：为人熟知的一面与不为人知的一面 （41）子宫腺肌病和子宫内膜异位症是同一疾病过程的不同表现吗？ （42）子宫内膜异位症中抑制细胞迁移和侵袭的分子机制：药理学研究进展（综述） （43）子宫内膜异位症理论成因的新视角：综述性评论 （44）过氧化物酶体增殖物激活受体在子宫内膜异位症中的作用 （45）子宫腺肌病/子宫内膜异位症的体外受精患者呼吁临床关注 （46）铁死亡在女性不孕症中的研究进展 （47）揭开卵泡液的复杂面纱：对其成分、功能及临床意义的洞悉 （48）NF-κB 作为薄型子宫内膜的炎症生物标志物：在反复种植失败中对活产的预测价值 （49）子宫内膜干细胞：协调子宫内膜动态再生及其在多种子宫内膜疾病中的意义 （50）子宫内膜容受性与妊娠结局 （51）抗氧化剂用于女性不孕症 （52）抗氧化疗法在不孕不育夫妇中的应用：当前状况的全面综述及未来前景的思考 （53）卵巢早衰：氧化应激的作用及抗氧化剂的应用综述 （54）特异性促消退介质：胎盘功能及妊娠并发症的关键调节因子 （55）抗氧化剂和天然产物在炎症中的作用 （56）PI3K/AKT 信号通路与子宫内膜异位症患者的细胞焦亡和炎症相关 （57）子宫腺肌病的当前药物治疗：从实验室到临床 （58）子宫腺肌病的突变谱及染色体异常 （59）不孕女性自然受孕或使用体外受精时子宫内膜异位症进展的风险 （61）地诺孕素治疗子宫腺肌病期间异常子宫出血的风险因素及应对措施：综述 （62）子宫腺肌病异位及在位子宫内膜的激素受体谱：一项系统综述 （63）青少年及年轻女性中痛经和月经过多患者的子宫腺肌病诊断 （64）子宫腺肌病对妊娠的影响 （65）子宫腺肌病相关不孕症的分子机制的当前认识及辅助生殖技术治疗策略 （66）MicroRNAs、子宫内膜容受性及分子通路 （67）环境内分泌干扰物暴露与子宫内膜异位症和子宫腺肌病发病的潜在关系 （68）子宫腺肌病与不孕症：文献综述 （69）子宫腺肌病与不孕症之间的关联：顶浆膜异位症中轴丝改变的作用 （70）子宫内膜异位症与排卵性月经：超越Sampson原理 （71）子宫内膜异位囊肿中的免疫失调：对炎症的影响 （72）子宫内膜异位囊肿所致卵巢损伤的机制：误区与事实 （73）针对子宫内膜异位症中免疫相关因素的潜在治疗前景（综述） （74）绝经作为脂肪水肿的关键转折点：雌激素受体失衡、细胞内雌激素及脂肪组织功能障碍模型 （75）子宫腺肌病诊断不确定性与症状严重程度的超声特征（链接） （76）不孕女性的交界区(juncional zone，JZ) ：一项三维超声研究（链接） （77）子宫腺肌症和子宫内膜异位症发病机制与病理生理学的归一， Archimetrosis：一种疾病的演变及其现存的表现（链接） （78）子宫因素在复发性流产中的重要性：一项通过三维经阴道超声筛查女性的回顾性队列研究 （79）子宫因素在复发性流产中的影响 （80）子宫内膜蜕膜反应停滞决定了流产的复发风险 （81）子宫腺肌病：诊断、治疗及生育能力相关研究进展 （82）子宫腺肌病患者子宫蠕动情况：迈向功能评估的一步（链接） （83）子宫腺肌病的内、外在表型：超声特征及其与临床结局的关系 （84）盆腔子宫内膜异位症的磁共振成像（MRI）：对 MR#Enzian 分类的评估及子宫腺肌病亚型的重要性（链接） （85）急性盆腔疼痛：磁共振成像的图解综述 （86）急性产科疾病的影像学表现：图解式综述 （87）妇科急腹症的成因：常见与不常见的影像学表现 （88）愤怒腹膜的多种表现 （89）子宫腺肌病：藏于迷宫之内；腺肌病与宫颈弹性成像特征，及其子宫僵硬：哪个是因？哪个是果？ （90）子宫异常出血及治疗选择，月经大量出血，缺铁与缺铁性贫血亟待解决的问题 （91）育龄妇女和女孩缺铁和缺铁性贫血证据差距及月经，孕期及产后 （92）排卵障碍FIGO新分类综述，PRO 和 CON （93）АРХІМЕТРА：获得的子宫内膜和子宫肌层病理学的可视化方面 （94）超声在子宫内膜异位症精准影像学发展中的作用 （95）典型及非典型子宫腺肌病的影像学表现谱系（链接） （96）子宫腺肌病概览：经阴道超声与磁共振成像表现的综合评述（链接） （97）适应在衰老中的意义-从细胞衰老、表观遗传学时钟和干细胞改变中的见解 （98）子宫腺肌病与异常子宫出血：证据综述 （99）交界带子宫内膜的形态特征及功能：文献综述（链接） （100）美国母胎医学会胎盘植入谱系疾病超声标志物工作组特别报告：关于胎盘植入谱系疾病高危妊娠超声检查标志物定义及检查方法的共识 （101）非妊娠期女性子宫憩室的超声检查：一种改良的Delphi法程序 （102）早期妊娠剖宫产瘢痕妊娠的定义及超声报告系统：改良delphi法 （103）剖宫产瘢痕（缺损，凹陷，壁龛或憩室，峡部膨出）等形成、变化与后果（出血，不孕，妊娠风险）等进展 （104）胎盘植入谱系影像诊断与后果诊断等进展 （105）先天性子宫畸形的生殖影响及管理（2024 年第二版）BJOG - 2025  （106）对子宫内膜异位症和子宫腺肌病发病机制的组织损伤与修复（TIAR）理论的评估 （107）过渡性病变，进一步理解子宫腺肌病发病机制的又一关键步骤 （108）血小板在子宫腺肌病发病机制及病理生理学中的作用 （109）异位子宫内膜中雌激素信号逐渐减弱与纤维化程度增加相一致 （110）异位子宫内膜中纤维化程度增加与前列腺素 E2 信号传导逐渐减弱相一致 （111）子宫腺肌病病灶中纤维化程度如何导致月经过多？ （112）针对早发性子宫内膜异位症和子宫腺肌病的靶向、新进化导向的二级预防提案。第一部分：致病方面 （113）针对早发性子宫内膜异位症和子宫腺肌病的定向、新进化导向的二级预防提案。第二部分：医疗干预措施 （114）新生儿子宫出血与早发性子宫内膜异位症有关吗？ （115）峡部憩室 - 影像学诊断的准确性和与组织学的临床相关性：一项前瞻性队列研究 （116）峡部憇室妊娠的组织病理学模式 （117）峡部憩室与不孕症 （118）子宫内膜异位症和腺肌症为何多为血泪史，问题解答 （119）子宫内膜异位症相关不孕症的精准治疗与预防分子策略 （120）子宫内膜异位症和子宫腺肌病：共同的病理生理学 （121）从逆流经血到子宫内膜决定论以及子宫内膜异位症“根治”的新世界：是宿命还是虚幻的乌托邦？ （122）破解子宫腺肌病之谜：其发病机制与病理生理学的最新进展 （123）子宫内膜异位症中的癌症驱动突变：纤维化这一主要主题的变奏曲 （124）分子分析表明子宫内膜异位症病灶在解剖学定义的亚型间存在寡克隆性和转移性 （125）患有卵巢子宫内膜异位囊肿和子宫腺肌病的女性肛门生殖器距离较短，但子宫肌瘤患者并非如此 （126）月经期糖酵解减少与月经失血量增加有关 （127）子宫腺肌病与子宫畸形：两者之间存在关联吗？宫腔镜下子宫成形术后的生殖结局分析 （128）子宫腺肌病的发病机制：内陷还是化生？ （129）树突状细胞在复发性流产中的作用 （130）促炎和抗炎细胞因子在复发性流产中的免疫调节更新作用 （131）探究复发性流产和反复着床失败的免疫学方面及治疗措施 （132）反复妊娠丢失的同种免疫病因：细胞机制及治疗手段概述 （133）早期人类妊娠中滋养层细胞的局部免疫识别：争议与问题 （134）妊娠免疫生物学：从基础科学到转化医学 （135）2025 年美国生殖免疫学会（ASRI）复发性流产治疗指南：ASRI 临床生殖免疫学研究会实践建议 （136）美国生殖免疫学会（ASRI）关于复发性流产的指南：基于循证实践与过度医疗化之间的平衡 （137）2023+RCOG指南：复发性流产（No.17） （138）ESHRE指南：复发性妊娠丢失：2022年更新 （139）胎盘滋养层合胞体化通过 mTOR 信号传导增强巨胞饮作用以适应氨基酸供应减少 （140）（140）对2022年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）新子宫内膜异位症指南的评论 （141）ESHRE循证指南：不明原因不孕 （142）孕龄小胎儿和生长受限胎儿的研究与护理（Green-top指南第31号） （143）ESHG–ESHRE关于医学辅助生殖中扩展携带筛查现行做法的调查 （143）人脐带血小板富血浆治疗子宫内膜病变：方法学、成分及临床前模型 （144）世界卫生组织关于不孕症预防、诊断和治疗指南的建议† （145）腹腔镜确诊子宫内膜异位症与长新冠的关联：一项前瞻性队列研究（146）不孕不育（若光问答） （147）胎停和复发流产系列（若光问答） （148）减数分裂基因的常见变异塑造了人类的重组和非整倍体 （149）染色体相互易位个体的生殖结局 （150）人类非同源罗伯逊易位染色体分离：来自胚胎植入前遗传学检测的见解 （151）基于植入前遗传学检测的单管长片段读取全基因组测序鉴定隐匿性断点 （152）应用第三代基因测序技术对平衡易位携带者进行基因测序及结果分析 （153）采用全面基因组拷贝数分析的胚胎植入前遗传学检测对平衡易位携带者有益 （154）染色体倒位携带者中不平衡配子发生的减数分裂决定因素 （155）胎停和复发流产系列（若光问答） （156）子宫内膜异位症和腺肌症是输卵管不通，宫外孕的主因（157）子宫内膜异位症和腺肌症最怕什么？及早诊断的意义重大 （158）子宫内膜异位症和腺肌症相关出血、不孕，胎停，妊娠病理等机制与应对 （159）子宫内膜异位症和腺肌症，内膜息肉，复发或移植失败后迅速进展或复发？ （160）子宫内膜异位症和腺肌症等生殖病理，孕前孕后及全孕期风险 （161）若光观点：子宫内膜异位症和腺肌症的进展性，广泛性，炎症免疫衰老性及科学应对 （162）免疫炎症与衰老机制——复发性流产相关免疫因素：若光医学观点 （163）子宫内膜异位症的分类、分期及报告系统：迈向全球公认子宫内膜异位症分类体系的综述 （164）慢性炎症与抗炎、抗氧化 （165）此次流产物绒毛CNV异常，下次怀孕还可能出现胚胎染色体异常吗？复发性流产如何及时止损？ （166）基因组差异——不同路径、层级而非进化 （167）慢性炎症与免疫衰老：生殖免疫的核心？——保持科学的方向 （168-1）性早熟，初潮早，异常出血或量多，男女生殖病理，环境内分泌干扰物多系统危害超乎想象：生殖性发育之殇 （168-2）性早熟，初潮早-发育之殇，异常出血或量多，男女生殖病理，肿瘤风险，环境内分泌干扰物多系统危害超乎想象--文献摘汇 （168-3）双酚类和全氟烷类等EDCs对孕妇的毒性：人类相关文献的首次综述及产前产后影响，儿童，男性影响 （169）孕期抗凝、抗板及其误区，内异症纤溶、慢性炎症病理 （170）雌激素介导的炎症免疫反应，孕激素抵抗，蜕膜化缺陷 （171）再谈生化妊娠，反复种植失败，胎停和流产相关病因与应对 （172）鞍状，纵隔，双角，残角等子宫畸形的生殖病理与后果 （173）女性畏寒怕冷或腰膝冷痛，或四肢不温，或手足心发热等，中西医病因病理如何？ （174）大月份（12周以上）流产、胎停，以及早产，科学还有多远？ （175）再谈慢性子宫内膜炎 （176）胎停，流产，复发流产的胚胎因素占多少比例？ （177）子宫内膜息肉和内膜增生过长：子宫内膜异位症和子宫腺肌病的在位内膜表型 （178）胎停，流产，复发性流产如何走向科学 （179）压力应激，焦虑会带来什么？ （180）妊娠异常出血如何应对 （181）孕酮的药理效应及其抗炎作用 （182）为什么子宫内膜异位症和腺肌症获卵率，优卵率，优胚率低？不孕且胎停率高？ （183）衰老，女性衰老，男性衰老，生殖衰老与代谢衰老，慢性炎症 （184）人类卵子非整倍体的起源及形成机制 （185）哺乳动物卵母细胞中的非整倍体及母体衰老的影响 （186）ChromInst：一项多中心评估非整倍体和结构重排检测稳健性的研究 （187）ELL3调控纺锤体组装，以防止母系遗传的非整倍体和不育症ELL3调控纺锤体组装，以防止母系遗传的非整倍体和不孕不育 （188）母体 ELL3 功能缺失会导致卵母细胞非整倍体和早期流产 （189）减数分裂不分离产生非整倍体 （190）癌症和先天性综合征中非整倍体的特征 （191）通过许可：论 p53 在非整倍体中的看门人作用 （192）单细胞测序显示大多数人类胚胎存在镶嵌型非整倍体 （193）人类胚胎在早期发育过程中存在复杂的嵌合现象，非整倍体细胞广泛存在 （194）非整倍体：致癌物和生殖毒物的常见且早期的基于证据的生物标志物 （195）非整倍体的蛋白质稳态负担 （196）非整倍体作为癌症的脆弱性 （197）父母年龄对胚胎植入前非整倍体遗传学检测（PGT-A）中染色体异常的影响：母亲年龄的影响呈指数级增长，而父亲年龄的影响则完全为零 （198）基于 Haplotyping 的植入前基因检测揭示了非整倍体形成的亲本特异性机制 （199）反复流产患者胚胎植入前遗传学检测非整倍体率及体外受精结局与不孕症患者相似 （200）与高龄产妇相关的卵母细胞非整倍体机制 （201）高龄产妇卵母细胞的非整倍体：对致因减数分裂错误的分析及其对胚胎发育的影响 （202）社论：高龄产妇卵母细胞非整倍体和不孕的原因及新的治疗方法 （203）母亲年龄对卵子非整倍体的影响：生殖后果、分子机制及未来方向S （204）母体外周血端粒缩短与胎儿非整倍体的相关性 （205）母体减数分裂交换异常的染色体景观会导致人类胚胎非整倍体 （206）母体高胆固醇血症会增加反复着床失败夫妇中胚胎非整倍体的发生率 （207）预防非整倍体相关细胞衰老和衰老：问题多于答案？ （208）母源性减数分裂非整倍体对体外早期胚胎发育的影响 （209）性染色体非整倍体引起环状RNA谱的变化环状转录组范围的研究 （210）染色体不稳定性和炎症的减轻是适应非整倍体的常见方面 （211）性染色体非整倍体在产前人群中的发生率意大利北部27年的纵向研究（212）性染色体非整倍体患者及其家庭的研究重点 （213）减数分裂非整倍体的严重程度与小鼠卵母细胞成熟的形态动力学变量改变有关 （214）人类胚胎在早期发育过程中存在复杂的嵌合现象，非整倍体细胞广泛存在 （215）减数分裂和有丝分裂非整倍体导致体外受精的人类植入前胚胎发育停滞 （216）在单个滋养外胚层活检样本中对基因分型和拷贝数数据进行校准以预测非整倍体：揭示不完全一致性 （217）母系遗传的驱动蛋白运动结构域变异会过早增加卵子非整倍体 （218）探究β-大马酮诱导非整倍体过程中氧化应激和线粒体功能障碍的作用 （219）关于有丝分裂衍生的人类胚胎非整倍体的起源 （220）食品接触材料的风险评估（非整倍体） （221）囊胚腔液 DNA 水平、凋亡基因表达与植入前非整倍体之间的相关性 （222）特定染色体的非整倍体对缺乏纺锤体检查点蛋白 Bub3 的细胞有益 （223）孕激素预处理卵巢刺激在胚胎植入前非整倍体遗传学检测中的应用：一项回顾性研究及荟萃分析 （224）目前用于胚胎植入前遗传学检测的定量方法常常将减数分裂非整倍体误判为嵌合体 （225）载脂蛋白 A1：整倍体和非整倍体人类胚胎分泌组中的潜在生物标志物 （226）生殖衰老、胚胎植入前非整倍体遗传学检测以及囊胚直径：大小真的重要吗？ （227）卵泡代谢功能障碍、卵母细胞非整倍体与卵巢衰老：综述 （228）一种多功能的黏连操控系统揭示了着丝粒蛋白 A 功能障碍会加速女性生殖年龄相关的卵子非整倍体 （229）肿瘤在抗癌药物作用下通过非整倍体实现进化性拯救 （230）减数分裂基因的常见变异塑造了人类的重组表型和非整倍体风险 （231）基于单倍型的胚胎植入前遗传学检测揭示了非整倍体形成的亲源特异性机制 （232）整倍体胚胎移植后染色体非整倍体的产前游离 DNA 筛查显示与植入前非整倍体结果的基因检测高度一致，阳性预测值低 （233）通过全外显子组测序鉴定与人类胚胎减数分裂非整倍体相关的新候选基因 （234）颗粒细胞甲羟戊酸途径异常导致卵母细胞减数分裂缺陷和非整倍体 （235）子宫内膜异位症与营养：治疗视角 （236）子宫自然杀伤细胞在反复着床失败及反复流产女性子宫腺体周围聚集：一项免疫组化研究 （237）植物化学物质抗氧化活性从自噬和细胞凋亡的视角调节以治疗癌症 （238）mTORC1 信号支持细胞代谢以决定早期妊娠蜕膜自然杀伤细胞功能 （239）天然抗氧化化合物对女性不孕症的改善作用：综述 （240）天然抗氧化剂减轻重金属诱导的生殖毒性：潜在机制与生物标志物 （241）子宫内膜异位症和腺肌症：遗传-表观遗传-环境交互作用（王若光课件20250523） (242）促甲状腺激素受体抗体（TRAb）——子宫内膜异位症的一种潜在新生物标志物 （243）甲状腺自身免疫性疾病及其对女性生育能力和妊娠结局的负面影响 （244）子宫内膜异位症与系统性红斑狼疮共病的遗传学方面 （245）子宫内膜异位症患者患类风湿性关节炎风险增加：遗传学方面 （246）子宫内膜异位症与银屑病及银屑病关节炎共病：遗传学见解（综述） （247）子宫内膜异位症与甲状腺自身免疫性疾病之间存在关联吗？ （248）子宫内膜异位症与免疫性疾病之间的表型和遗传关联 （249）子宫内膜异位症与甲状腺自身免疫在不孕女性中的共存：对体外受精及生殖结局的影响 （250）影响复发性着床失败女性子宫内膜容受性的因素 （251）子宫腺肌病中异常蜕膜化导致子宫内膜容受性降低的分子机制 （252）子宫内膜异位症与特定过敏性疾病、自身免疫性疾病及饮食习惯之间的关联 （253）揭示雌激素组改变对子宫内膜异位症发病机制的影响 （254）子宫内膜异位症：流行病学、分类、发病机制、治疗及遗传学（文献综述） （255）精准医疗时代子宫内膜异位症及其对不同人群全生命周期性与生殖健康的影响 （256）自身免疫性甲状腺疾病及其与女性生育力复杂相互作用综述 （257）桥本甲状腺炎与女性生育力：辅助生殖中的内分泌、免疫及微生物群视角——综述性文章 （258）迈向对子宫内膜异位症相关不孕的更好理解：关于子宫内膜异位症如何影响子宫内膜容受性的综述 （259）子宫内膜异位症及其合并症：分子机制与临床意义 （260）子宫内膜异位症与慢性子宫内膜炎的共性与差异：针对异位子宫内膜的新抗生素治疗策略的潜在疗效 （261）复发性子宫内膜异位症是一种被重新编程的疾病吗？手术清除后的分子持续存在 （262）子宫内膜异位症揭秘：从慢性炎症到生殖功能障碍及辅助生殖技术结局受损 （263）子宫内膜异位症作为一种系统性且复杂的疾病：迈向基于表型的分类与个体化治疗 （264）母体子宫内膜异位症：子女长期感染性疾病发病率的独立危险因素 （265）肠道菌群在子宫内膜异位症发病机制和不孕症中可能起作用吗？一项系统综述 （266）激素失衡介导的免疫炎症在子宫内膜蜕膜化障碍中的作 （267）子宫腺肌症中炎症与雌激素的相互作用：从分子机制到治疗策略 （268）子宫腺肌症与慢性子宫内膜炎：病因、后果还是巧合？一项系统综述与荟萃分析 （269）子宫内膜息肉、子宫肌瘤、腺肌症和子宫内膜异位症对子宫内膜容受性的影响：表型、分子通路及临床意义 （270）子宫腺肌症及宫内膜-肌层交界区对自发性早产的影响：一项病例对照研究 （271）子宫腺肌症导致不孕中炎症性细胞因子的机制研究进展（综述） （272）子宫内膜异位症AGCES分类系统：将腺肌症纳入生殖器及非生殖器分期——美国与全球子宫内膜异位症专家学院（AGCES）专家共识框架 （273）子宫腺肌症的发病机制：细胞起源、分子机制及关联疾病的综合评述 （274）应对复杂性：子宫内膜异位症与腺肌症影像学的回顾与更新 （275）子宫内膜异位症的治疗：并非一种方案适合所有人 （276）工程化人类子宫内膜-胚胎界面：三维子宫模型的突破 本文：（277）子宫内膜免疫特征：妊娠成功的预测指标