Daratumumab

Johnson & Johnson has built one of the industry's most diversified oncology portfolios. Credit: National Cancer Institute / Unsplash Johnson & Johnson is hoping it can improve treatment outcomes for one of oncology’s toughest challenges after confirming the acquisition of Firefly Bio KRAS mutations occur in roughly one in five human cancers , making them among the most common oncogenic drivers. The mutations multiply rapidly, making them challenging to treat, and are particularly common in pancreatic cancer sufferers, where the vast majority of tumours contain a KRAS mutation. After completing its acquisition of Firefly Bio, a preclinical biotechnology company developing targeted protein degradation cancer therapies, Johnson & Johnson is hoping Firefly's degrader antibody conjugate (DAC) technology can improve treatment outcomes for one of oncology's most difficult molecular targets. Using its proprietary FireLink DAC platform, Firefly aims to selectively deliver protein degraders to cancer cells, initially targeting KRAS-driven solid tumours. A new approach to KRAS treatment John Reed, Executive Vice President of Pharmaceuticals and R&D at Johnson & Johnson Innovative Medicine, believes the acquisition will deliver more meaningful and lasting treatment options for patients battling KRAS-driven cancer. On LinkedIn following the acquisition’s confirmation, he writes, “Despite recent advances, improvements in treatments for KRAS-driven cancers are still needed, with the aim of reducing toxicities and prolonging the durability of responses. John Reed, Executive Vice President of Pharmaceuticals and R&D at Johnson & Johnson Innovative Medicine. Credit: Johnson & Johnson By delivering a highly selective KRAS protein degrader directly into tumour cells, the DAC platform is designed to target degrader molecules where they are needed, while preserving healthy tissues – potentially overcoming key limitations associated with existing untargeted approaches.” Why are KRAS-driven cancers so difficult to treat? For decades, KRAS was considered "undruggable" because: The protein has a very smooth surface with few places for drugs to bind. It binds its natural fuel molecule (GTP) extremely tightly. It naturally cycles rapidly between active and inactive states, making it difficult for drugs to bind effectively. Until recently, treatment options have largely been limited to chemotherapy, immunotherapy and therapies targeting pathways downstream of KRAS. A diverse oncology portfolio Johnson & Johnson has built one of the industry's most diversified oncology portfolios, spanning conventional biologics, cell therapies and next-generation targeted treatment platforms. It includes established multiple myeloma treatments Darzalex and Carvykti, alongside newer medicines such as Rybrevant, Talvey and Tecvayli. Firefly marks the company's latest investment in next-generation oncology technologies. Prior to the Firefly acquisition, Johnson & Johnson’s most recent oncology deal was the US$3.05bn purchase of clinical-stage biotech firm Halda Therapeutics in December 2025, which expanded its presence in solid tumours through Halda's RIPTAC platform. Jennifer Taubert, Executive Vice President and Worldwide Chairman of Johnson & Johnson Innovative Medicine. Credit: Johnson & Johnson. Speaking at the time of the Halda Therapeutics acquisition, Jennifer Taubert, Executive Vice President and Worldwide Chairman at Johnson & Johnson Innovative Medicine, says, “This strategic milestone underscores our commitment to redefining cancer treatment with breakthrough science and transformative medicines. “We are excited to formally welcome the talented Halda team to Johnson & Johnson and look forward to working together to achieve our shared goal of eliminating cancer.” Acquiring biotech firms before clinical maturity Firefly Bio is the latest example of a growing trend in pharmaceutical M&A, with major drugmakers increasingly acquiring early-stage platform companies to secure access to emerging modalities such as protein degradation, antibody-drug conjugates and radiopharmaceuticals that could underpin the next generation of precision oncology treatments. Given the high costs associated with clinical-stage, low-risk oncology assets, such as GSK’s US$10.6bn acquisition of Nuvalent , purchasing a comparatively inexpensive early-stage platform capable of generating multiple future therapies represents an attractive long-term investment for healthcare’s biggest players. Company portals Johnson & Johnson Executives Jennifer Taubert Executive Vice President, Worldwide Chairman and Innovative Medicine John Reed Executive Vice President, Innovative Medicine, Research & Development

前几天，我推送了《标危、非移植骨髓瘤患者，固定周期（2年）维持治疗，真的适宜吗？》。非常有意思的是，近日，这样一篇综述文章在线发表于《自然综述·临床肿瘤分册》。 速览这篇综述，整体观点比较理智客观。作者们针对目前现状提出了自己的一些理念，值得我们深入学习。 为了让大家快速了解这篇综述的核心内容，我借助于AI进行学习。全文大意如下（本文仅代表原著者观点，与《浆浆琐事》无关，请大家阅读后理性思索）。多发性骨髓瘤降阶治疗研究：过去、现状与未来 《自然综述·临床肿瘤学》综述文章 DOI：10.1038/s41571-026-01186-3 作者：Hira Mian、Luciano J. Costa、Mohamad Mohty、Alfred Garfall、S. Vincent Rajkumar摘要 治疗降阶是多发性骨髓瘤（MM）治疗方案发展的全新阶段，核心目标是在实现长期疾病控制的同时，降低长期治疗带来的毒性与患者就医负担。随着免疫治疗等高效新药更早应用于骨髓瘤全程诊疗，临床不仅需要明确达到治疗应答所需的给药强度，更要探明维持缓解状态的最低治疗强度。本综述系统梳理支持各类降阶策略的现有临床证据，包括：给药剂量与方案调整、多药联合方案中撤除单药、固定疗程治疗并设置无治疗间歇、基于微小残留病（MRD）的个体化治疗、选择性省略自体干细胞移植、单次输注嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。本文阐述当下临床试验如何逐步明确适合降阶治疗的患者人群与治疗方案组分，同时指出该领域尚存的不确定性与挑战，包括监测方案、重启治疗标准、临床可及性等问题。最后，本文探讨降阶治疗转化落地过程中存在的方法学与实施难题，涵盖终点指标选择、临床试验设计、转化相关性研究整合、资金模式，以及推动降阶方案从理论走向临床试验、最终落地常规临床所需的各方协作。要点总结降阶治疗策略旨在维持疾病控制效果，同时降低多发性骨髓瘤患者的药物累积毒性、减轻整体治疗负担。 现有临床证据支持多种降阶手段：降低给药剂量 / 调整给药周期、撤除联合方案中单一药物、固定疗程治疗、基于微小残留病（MRD）结果停止治疗、选择性推迟自体干细胞移植、单次输注 CAR-T 细胞。 基于 MRD 分层的降阶方案具备生物学精准性，但该策略需要标准化检测手段、统一判定阈值、持续阴性的定义标准，以及可落地的临床执行方案。 验证降阶方案的临床试验在设计时，需兼顾疗效与安全性，除无进展生存期外，还应纳入无治疗间歇、生活质量、药物毒性、卫生经济学等复合终点指标。 若要将降阶治疗常规应用于多发性骨髓瘤患者，需制定清晰的病情监测与重启治疗标准、完善复发后再治疗路径、开展全面的转化相关性研究，并联合患者、临床医师、临床协作研究组、药企与监管机构多方协作。引言 多发性骨髓瘤是一类生物学异质性极强的血液恶性肿瘤，传统治疗思路始终以治疗升阶为核心。该模式的演变源于：传统细胞毒性化疗因毒性极大，仅能短期使用；而蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、免疫治疗等靶向药物耐受性更佳，可长期联合给药。为追求更深、更持久的治疗应答，新药临床试验普遍遵循“越多越好”的思路，采用多药联合、无限期持续给药的方案。这套治疗模式显著延长了患者生存期：历史上患者中位总生存期仅3～5年；针对部分优选人群，现有模型预估一线治疗中位无进展生存期可超过15年。新一代免疫药物，如T细胞衔接双特异性抗体、CAR-T细胞疗法有望进一步提升生存获益，部分低危患者的骨髓瘤有望转变为不影响自然寿命的慢性疾病。 随着治疗效果持续提升，骨髓瘤领域迈入全新发展阶段：推翻长期以来“越多越好”的治疗理念，既具备可行性，也存在临床必要性。降阶治疗可减少短期与远期药物毒性、提升患者生活质量、推动以患者需求为核心的诊疗模式，同时减轻患者个人与医疗体系的经济负担。此外，减少药物持续暴露可延缓耐药克隆产生，从长期层面保障治疗有效性。以上优势凸显，针对多发性骨髓瘤制定循证降阶方案的需求日益迫切，尤其适用于低危、已实现深度持久缓解的患者群体。 本文提出，降阶治疗是优化骨髓瘤治疗体系的下一核心方向。首先梳理治疗升阶策略的发展历程，介绍早期探索降阶思路的临床试验；其次总结当前各类降阶治疗的研究现状；最后阐述未来降阶临床试验在方案设计、监测手段、终点指标选择上的机遇与挑战，以及临床落地实施的相关问题。一、既往的治疗升阶发展历程1. 传统化疗时代 多发性骨髓瘤早期治疗以传统细胞毒性化疗为核心，马法兰联合泼尼松是一线标准方案。该方案客观缓解率仅40%～60%，患者中位总生存期2～3年。马法兰+泼尼松采用固定周期给药，并非主动降阶设计，而是药物累积毒性迫使临床限制疗程：长期使用马法兰会造成严重骨髓抑制、继发骨髓增生异常综合征/急性白血病、不可逆干细胞损伤，影响后续干细胞采集。上述局限催生了早期间断给药、限时治疗的诊疗模式。2. 大剂量化疗联合自体干细胞移植（ASCT）时代 传统化疗缓解深度不足、缓解持续时间短，临床开始采用大剂量化疗联合自体干细胞移植（ASCT）强化治疗。上世纪90年代多项关键随机对照试验证实，ASCT可将客观缓解率提升至80%以上，显著延长无进展生存期与总生存期，中位总生存期提升至约5年，正式确立ASCT为标准治疗。此后研究者进一步探索双次移植、移植后巩固治疗等升阶手段，以期进一步加深缓解、延长无病生存。这类研究也首次引发临床讨论：疗效小幅提升是否值得承受更高累积毒性。重要的是，移植时代奠定了“前期高强度治疗才能优化长期预后”的核心思路，确立了“越多越好”的治疗范式。3. 新药与持续维持治疗时代 蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、抗CD38单克隆抗体等新药彻底重塑骨髓瘤治疗格局。相较于传统化疗，新药整体耐受性更好，进一步巩固了“越多越好”的理念，衍生出持续给药的治疗模式。理解持续治疗成为主流范式的背景至关重要：多数新药最初在复发难治患者中开展临床试验，这类患者治疗选择有限，持续给药最大限度控制疾病是改善预后的合理选择。无论高危还是标危患者，均能从新药中获益，其中标危患者长期生存获益提升更为显著。 第一代新药硼替佐米、沙利度胺虽疗效确切，但长期使用存在累积毒性（如剂量限制性周围神经病变），因此早期仍需限制疗程。临床最先开展沙利度胺维持治疗探索，而来那度胺等新一代免疫调节药物进一步推动长期维持治疗的普及。两项III期试验（CALGB 100104、IFM 2005-02）证实，移植后采用来那度胺维持可显著延长患者无进展生存期： CALGB 100104：中位随访91个月，来那度胺组中位至进展时间57.3个月，安慰剂组仅28.9个月；风险比0.57，P＜0.0001。该试验采用无限期维持，3年总生存期88%，优于安慰剂组80%，长期随访显示中位总生存期113.8个月，对比安慰剂组84.1个月，存在明确生存获益。 IFM 2005-02：仅维持1年，随机化后5年无进展生存期42%，安慰剂组18%；但3年总生存期两组无差异（80% vs 84%），5年总生存期几乎持平（68% vs 67%）。 尽管长期服用来那度胺会大幅升高第二原发肿瘤风险、伴随各类不良反应，上述两项关键试验仍确立了“持续维持治疗”在骨髓瘤领域的主流地位。二、挑战持续治疗模式的现有临床证据1. 持续治疗成为全球通用标准 依托既往升阶治疗经验、新药更优的耐受性，直至疾病进展的持续给药现已成为骨髓瘤各阶段的标准方案。该模式广泛应用于各类新药：单克隆抗体、双特异性T细胞衔接剂；覆盖所有疾病阶段（初治、复发难治）、所有患者人群（移植适合/不适合、标危/高危）。即便微小残留病（MRD）检测技术取得重大突破（灵敏度可达10⁻⁶，可在百万个正常细胞中检出1个骨髓瘤细胞，且具备明确预后价值），临床仍以持续治疗为核心方案。 持续给药确实改善了患者生存，是早期延长生存期的必要手段，但也带来全新难题：长期用药引发累积毒性、严重感染风险升高、第二肿瘤高发，同时加重患者身心负担与经济压力。如今多数患者可实现持续数年的深度缓解，上述弊端愈发突出： 初治骨髓瘤中，PERSEUS、CEPHEUS两项III期试验确立的四联方案预估中位无进展生存期极长，意味着患者可能需要双联维持、或单用来那度胺维持至少5年； 双特异性抗体联合方案（如泰克司他单抗+达雷妥尤单抗）客观缓解率约90%，MRD阴性率58%，多数患者7个月内达到完全缓解，预估36个月无进展生存率83.4%。但持续使用这类药物会抑制免疫重建，感染风险长期升高，患者需持续输注免疫球蛋白预防感染。 现有强效药物的成功，反向抛出核心临床问题：治疗强度越高，疗效是否一定更好？随着强效药物更早用于一线，临床需要分层筛选适宜人群，结合疾病风险、缓解深度、远期毒性、药物作用机制制定个体化降阶方案，在不降低疗效的前提下减轻治疗负担、提升安全性与生活质量。2. “减量不减效”的概念验证试验 ECOG-ACRIN E4A03是最早、最具影响力的III期试验，首次证实降阶治疗可改善骨髓瘤患者整体预后。该研究纳入初治骨髓瘤患者，对比来那度胺联合高剂量地塞米松、低剂量地塞米松方案。初期高剂量地塞米松组客观缓解率更高，但1年中期分析显示低剂量组总生存率96%，显著高于高剂量组87%（P=0.0002），试验随即提前终止，高剂量组患者全部转用低剂量方案。高剂量组3级及以上不良反应发生率52%，低剂量组仅35%（P=0.0001）。该试验推翻了“给药强度最大化=最优预后”的固有认知，为后续各类降阶策略奠定理论基础。三、当代降阶临床试验与核心研究结论 早期仅E4A03等少数试验验证降阶思路，如今降阶治疗已成为临床研究热点，驱动因素包括疗效更强的新药、支持治疗完善、MRD高灵敏检测普及。现有降阶手段并非单一方案，分为多类互补策略（见表1），各类试验逐步明确哪些治疗组分可安全减量、适用于哪些人群；同时该领域仍存在大量待解决的不确定性，为新一代临床试验设计提供方向。 解读现有降阶试验数据需保持谨慎：仅依靠替代终点的初步结果不足以直接改写临床常规，必须等待无进展生存期、总生存期等长期成熟随访数据，明确各类人群、生物学标志物、监测方案的安全降阶边界，才能广泛推广。（一）剂量与给药周期调整类降阶试验 剂量、给药周期调整是最早开展的降阶思路。E4A03证实降低激素剂量可减毒增效，后续该思路拓展至多药联合方案，在保障疗效的前提下降低长期治疗累积损伤。 硼替佐米、来那度胺、地塞米松（VRd）成为不适合移植/推迟移植初治患者一线方案后，剂量调整的临床需求凸显。III期SWOG S0777证实，硼替佐米联合Rd可延长总生存期（75个月 vs 64个月），但伴随严重周围神经病变，65岁以上老年患者获益有限。多项II期研究调整VRd给药剂量与周期，在不降低疗效的前提下大幅提升耐受性；多项III期事后分析证实，调整硼替佐米给药频率可降低神经毒性，长期总生存不受影响。但原始试验采用每周两次硼替佐米，至今仍是多数VRd相关临床试验的对照方案。 多项前瞻性试验针对衰弱患者设计分层给药方案：英国III期FiTNEss试验依据体能分层给药，衰弱患者降低来那度胺、地塞米松标准剂量。该研究未达到“随机60天内提前停药”的主要终点，但证实分层剂量方案具备进一步研究价值。 部分药物存在独特毒性，剂量优化尤为关键：抗体药物偶联物贝兰他单抗莫福汀标准2.5mg/kg每3周给药会造成眼部损伤；I/II期ALGONQUIN试验将给药间隔延长至8周，眼部毒性显著下降，客观缓解率仍达85.3%，预估2年无进展生存率52.8%。 过往药物剂量调整多依靠临床经验，缺乏前瞻性验证；未来新药研发应将剂量优化作为核心研究目标，从研发初期明确每种药物对整体疗效、毒性的贡献。传统临床试验优先探索最大耐受剂量，无法贴合真实世界患者需求；剂量与周期调整类降阶，是实现治疗强度个体化校准的核心手段。（二）多药联合方案中撤除单药 除调整剂量、给药周期外，另一类降阶思路是简化方案：在预设时间点、或根据治疗应答撤除联合方案中某一种药物，尤其适合存在累积毒性的药物，核心思路是摒弃无限期多药联用，改为阶梯式单药维持。 Larocca团队开展的III期试验是撤除单药降阶的典型代表：纳入65岁以上、中等体能初治骨髓瘤患者，完成9周期Rd方案后，随机分为两组：①停用地塞米松，来那度胺减量维持；②持续标准Rd治疗。主要终点为无事件生存期（EFS，定义为进展、全因死亡、毒性停药、重度不良反应）。阶梯减量组无事件生存期10.4个月，持续治疗组仅6.9个月；阶梯组不良反应、治疗中断发生率更低。该研究证实，疾病稳定控制后，老年患者无需长期联用激素，直接推动临床减少老年患者激素暴露、来那度胺减量维持的应用。 IFM 2017-03 III期试验进一步验证减激素策略：针对ECOG评分≥2分的衰弱老年患者，MAIA试验确立DRd为不适合移植患者标准方案，但患者中位治疗时长47.5个月，多数人18～24个月已达到最大缓解深度。该试验采用早期停用激素（仅使用2周期），长期保留达雷妥尤单抗+来那度胺；DR组中位无进展生存期53.4个月，远优于单纯Rd组22.5个月，且限激素方案不影响缓解深度，未升高感染风险。 撤除单药的思路已拓展至维持治疗阶段：正在入组的III期CCTG MY.13试验，针对不适合移植初治患者，完成至少18周期含CD38单抗的三联/四联方案后，随机分为持续原方案、停用CD38单抗两组，评估撤除单抗能否降低长期免疫抑制、感染风险，同时不影响疗效。 上述研究证实，多药方案中计划性撤除单药是可行的降阶手段，可提升耐受性、延长治疗可持续性，尤其适合老年人群，部分人群还可改善整体临床结局。（三）全部停药、设置无治疗间歇 部分降阶策略并非仅撤除一种药物，而是完全停止所有治疗。DETERMINATION、IFM 2009两项III期试验对比VRd±移植，后续均来那度胺维持（分别为无限期、1年固定疗程），持续治疗组中位无进展生存期更长，但两项试验均未专门设计对比维持时长的研究。ENDURANCE III期试验专门针对维持时长开展随机对照：不适合移植的标危初治患者，随机分为2年来那度胺固定维持、无限期持续维持。中位随访86个月结果显示： 7年总生存期无差异：固定疗程组69.0%，持续组68.6%（P=0.93）； 中位无进展生存期相近：固定疗程38.9个月，持续组42.5个月； 毒性差异显著：持续组3级以上非血液毒性48.2%，固定疗程组31.5%； 第二原发肿瘤发生率：持续组11.2%，固定疗程组8.3%。 该研究结果具备改写临床指南的价值，证实延长维持时长无法带来生存获益；若三联诱导+无移植方案中无限期维持无优势，四联诱导、移植+双重维持的深度缓解人群，长期维持的边际获益会更低。 正在入组的HOVON 174 III期试验针对不适合移植老年患者：完成12个月DRd后，随机完全停药观察、持续给药，随访数据将明确全部停药能否降低长期治疗负担。 复发难治骨髓瘤领域：IFM 2018 CONFIRM III期试验纳入早期复发患者，对比2年DRd固定疗程、持续DRd至进展，主要终点为4年总生存期，现已完成入组，随访仍在进行。单臂II期LimiTec试验探索泰克司他单抗限时治疗：既往接受≥4线治疗的复发难治患者，完成6～9周期且达到非常好的部分缓解及以上后停药观察。中期43例患者数据显示，停药后预估12个月无失败生存率73%，证实后线患者无需持续使用双特异性抗体，可通过限时治疗减少长期免疫损伤、感染风险。该研究随访时长有限、无随机对照，仍需进一步验证，但已提供核心概念证据。 完全停药、设置无治疗间歇的策略，直接挑战“持续给药才能控制疾病”的固有认知，同时将无治疗间歇列为重要临床终点。但现有试验设计差异大、随访时间不足、多采用非劣效或单臂II期设计，解读结果需谨慎，仍需更多验证。（四）基于微小残留病（MRD）分层的降阶试验 基于MRD的降阶是骨髓瘤最贴合生物学特征的个体化方案，以缓解深度、缓解持续时间决定治疗强度与疗程。II期MASTER试验开展MRD指导下的降阶：初治患者接受卡非佐米+DRd诱导、ASCT巩固，连续两次骨髓MRD阴性（灵敏度10⁻⁵）后全部停药。71%患者可成功停药；无高危染色体异常患者停药后36个月无进展生存率88%，但携带≥2项高危细胞遗传学异常患者仅50%，提示超高危人群不适合无差别停药。 MRD2STOP试验将MRD指导停药拓展至后线治疗：采用多参数流式、二代测序、PET影像学联合评估MRD，维持治疗后MRD阴性患者停药随访。基线MRD＜10⁻⁷的患者停药后预后更佳，MRD复现可早期检出。另一项III期试验证实，维持2年后MRD阴性患者停药，4年疾病进展率仅17%，其中包含部分高危人群。 III期PERSEUS试验结果已纳入常规临床实践：移植适合初治患者采用达雷妥尤单抗四联诱导、巩固、维持；维持满24个月且持续MRD阴性（10⁻⁵）的患者可停用达雷妥尤单抗，单用来那度胺维持，64%进入维持阶段的患者可撤除单抗。但这类患者停药后的长期预后、复发后再治疗效果、MRD阴性患者是否仍需单药维持，仍无明确数据。 III期SWOG S1803 DRAMMATIC试验进一步将MRD纳入移植后维持决策：维持2年后MRD阴性患者随机分为继续维持、停药两组，主要终点为总生存期，现已完成入组，结果待公布，将为MRD指导维持时长提供最高等级随机证据。 综上，MRD分层降阶可大幅降低标危、低危深度缓解患者的治疗负担，但该策略在超高危骨髓瘤中存在明显局限，这类人群需要更高频率MRD监测、全新治疗方案。（五）自体干细胞移植（ASCT）降阶：省略或推迟移植 尽管ASCT仍是适合移植患者一线核心巩固手段，但随着强效诱导方案、长期维持、完善挽救方案普及，移植的适用范围正在重新评估。IFM 2009、DETERMINATION两项III期试验证实，VRd诱导后直接ASCT可显著延长无进展生存期，但总生存期无统计学差异；高危细胞遗传学患者移植获益极大，DETERMINATION中高危人群不移植中位无进展生存期仅17.1个月，移植后可达55.5个月。BMT CTN 0702 STAMINA试验证实，单次移植后来那度胺维持，疗效等同于双次移植或移植后VRd巩固。 III期MIDAS试验结合缓解深度分层移植决策：诱导后MRD阴性（10⁻⁵）患者随机分为ASCT+2周期Isa-KRd、无移植+6周期Isa-KRd；维持前10⁻⁶ MRD阴性率两组无差异（84% vs 86%），仅以MRD为终点无法判断移植长期价值，仍需长期无进展、总生存数据。正在招募的IFM ElLen III期试验对比四联诱导后直接ASCT、省略移植换用伊兰那他单抗+来那度胺。随机II期MASTER-2试验进一步优化MRD指导移植策略：四联诱导后根据MRD结果分层，MRD阴性患者随机推迟移植/标准移植；MRD阳性患者统一移植，后续采用双特异性抗体或DR巩固维持；所有持续MRD阴性患者均进入无治疗观察期。 上述研究重新审视ASCT的临床地位，证实移植可作为可调整的治疗组分，而非所有适合移植患者的强制标准。（六）单次输注CAR-T细胞：天然限时降阶方案 CAR-T细胞疗法仅需单次输注，目标实现长期疾病控制，本身属于降阶治疗。目前两款靶向BCMA的CAR-T产品获批用于复发难治骨髓瘤： 初治骨髓瘤领域两项III期试验已完成入组：CARTITUDE-5针对不适合移植患者，对比VRd方案；CARTITUDE-6针对适合移植患者，单次cilta-cel后联合2年来那度胺维持，对比传统四联+ASCT。结果尚未公布。整体而言，CAR-T疗法依靠单次输注实现深度持久缓解，最大程度规避长期给药负担，重塑骨髓瘤治疗降阶思路；但临床存在盲目为所有CAR-T患者添加维持治疗的倾向，未来需精准筛选真正能从维持中获益的人群。四、未来降阶临床试验的设计思路 传统临床试验默认强化 / 持续治疗为标准方案，降阶试验需要反向证明 “减量方案疗效达标”；但双特异性抗体等药物的持续给药缺乏充分获益证据，且伴随感染、经济负担等多重弊端，临床亟需推翻 “持续给药为默认方案” 的固有思路。 设计降阶试验存在多重风险：减量可能造成治疗不足；停药后复发肿瘤生物学特征、耐药机制尚不明确；复发后同类药物再治疗的疗效无法保证；医保、药品准入可能限制复发后药物获取；停药后随访监测方案需适配全球不同医疗体系。 1. 其他血液肿瘤的借鉴经验 慢性粒细胞白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）已成熟开展降阶治疗，可供骨髓瘤参考，但需区分疾病生物学差异： CML：依靠标准化分子监测、明确重启治疗标准，完成酪氨酸激酶抑制剂停药研究，包含单臂 II 期、大型多国随机试验； CLL：固定疗程 BTK 抑制剂联合方案疗效不劣于长期单药；但骨髓瘤异质性更强、复发轨迹不可预测、复发后再治疗疗效波动更大，无法直接照搬方案，必须开展风险分层设计。 2. 骨髓瘤降阶试验标准化设计框架（1）受试者筛选 优先入组人群：① 标危初治患者，四联方案实现持续 MRD 阴性，无限期维持的生存获益极小、长期治疗负担重；② 长期使用双特异性抗体、反复感染、免疫功能受损患者；③ 老年/衰弱患者，药物耐受性直接限制治疗实施。 谨慎限制入组人群：多重超高危细胞遗传学、早期复发患者；若纳入，必须预设提前重启治疗的安全标准，禁止无差别停药。（2）降阶触发条件 两类主流方案： 固定疗程触发：适合衰弱人群、无 MRD 检测条件的基层医疗，操作简单；缺陷是不区分缓解深度，低危人群过度治疗、高危人群过早停药。 MRD 生物标志物触发：生物学精准分层，但需统一检测灵敏度（10⁻⁵/10⁻⁶），要求多次连续阴性，而非单次阴性；同时结合细胞遗传学风险调整停药规则。 多数基层无法频繁骨髓穿刺检测 MRD，衰弱老年人群可优先采用固定疗程降阶；采用 MRD 指导停药的试验，必须明确检测时机、判定标准。（3）试验研究设计 随机非劣效设计（金标准）：验证降阶方案疗效不劣于持续治疗，需严谨设定非劣效界值，样本需求量大； 优效设计：以毒性、生活质量、无治疗间歇为核心终点，证明降阶安全性显著更优； 单臂 II 期试验：仅作概念验证，无法单独改写临床指南，需多项独立研究重复相同结论。（4）终点指标设置 分层设计复合终点，打破仅依靠无进展生存期评估疗效的传统模式： 核心疗效终点：总生存期（金标准，但随访周期极长，仅作次要终点）； 二次进展生存期（PFS2）：更适配停药后复发再治疗的临床场景； 无事件生存期（EFS）复合终点：同步纳入疾病进展、毒性停药、全因死亡；传统无进展生存期存在天然缺陷：停药后短期复发直接判定终点，无法体现复发后重启治疗的获益，会低估降阶方案价值。 以患者为中心的次要终点：无治疗间歇时长、标准化量表评估生活质量、卫生经济学指标（直接治疗成本、住院率、劳动力损失）； 转化研究终点：纵向免疫重建监测、肿瘤克隆演化、抗原逃逸机制、肿瘤微环境变化、外周血循环肿瘤 DNA / 外周血 MRD（替代骨髓检测，便于常规随访）。（5）停药后监测与重启治疗标准 监测方案需贴合真实临床场景，不推荐高频骨髓 MRD 复查（实操性差）；常规随访依靠外周血 M 蛋白、游离轻链比值，按需完善 PET/MRI 影像学。 重启治疗阈值分为两级： 中间预警标准（介于 MRD 复现、IMWG 标准进展之间）：免疫固定电泳由阴转阳、游离轻链比值＞20，提前干预，避免器官损伤； IMWG 正式进展标准：临床通用，但检出复发时间偏晚。 REMNANT 试验正在对比两种重启标准的预后差异，未来领域需统一标准化预警阈值。（6）转化相关性研究 试验启动之初即规划纵向生物样本库，长期监测免疫、肿瘤克隆变化；这类研究资源消耗大，需要国际样本共享合作机制。（7）资金与多方协作 降阶研究与药企长期用药的商业激励存在冲突，主要依靠学术协作组、公共科研经费；未来可重新定义新药成功标准，将 “持久无治疗缓解” 作为核心获益，吸引药企参与。同时需要监管机构提前介入，认可无治疗间歇、生活质量作为注册临床试验有效终点，承认 MRD 作为疗效替代标志物。（8）全球医疗公平性 现有降阶证据全部来自欧美高资源地区，可常规开展 MRD 检测、复发后拥有充足挽救药物；中低收入国家缺少监测手段、二线治疗可及性差，过早降阶会大幅损害患者生存，不能直接照搬西方方案。未来临床试验需纳入多国中心，针对资源有限地区制定专属监测、降阶标准。3. 临床试验落地执行的核心挑战资金限制：大样本随机对照试验成本高昂，学术研究经费紧张；可依托真实世界登记库开展务实型临床试验，降低长期随访成本；多方协作：依托全国、国际血液肿瘤协作组完成多中心入组；对接医保登记数据库，低成本长期追踪总生存、住院、药物使用、经济负担数据；患者参与：试验设计早期联合患者组织，平衡监测频率、治疗负担，消除患者 “停药等于放弃治疗” 的顾虑；入组信任建立依靠清晰、标准化的停药后安全保障与复发再治疗路径；新药研发顶层设计：未来一线新药临床试验应从设计之初纳入限时治疗臂，而非默认无限期持续给药；早期临床试验优先探索最小有效剂量，从源头减少不必要毒性；CAR-T 等天然限时疗法，不应盲目为所有患者添加维持治疗，需分层筛选获益人群；治愈概念的完善：临床越来越多讨论骨髓瘤 “治愈” 可能，却普遍不愿为深度缓解患者停药；只有系统开展停药随访、观察无治疗长期预后，才能真正验证治愈方案的可行性。五、结论 治疗降阶是多发性骨髓瘤治疗精细化迭代的必经阶段，最终目标是实现分层、个体化、以患者需求为核心的长期管理。随着强效新药普及、疾病监测技术升级，临床不再仅需要探索达到缓解所需的治疗强度，更要明确维持长期疾病控制的最低治疗剂量。 目前已有大量临床试验验证各类降阶策略，相关研究结论将持续指导后续探索。降阶方案需要同步结合疾病生物学、生物标志物、新型治疗手段持续优化。降阶临床试验设计、落地实施存在多重独特挑战，唯有联合患者、临床医师、研究协作组、药企、监管机构多方协同，才能回答骨髓瘤领域核心问题：更少的治疗，能否实现更优的综合获益。 【推荐阅读】 如何治疗多发性骨髓瘤？我的诊疗理念隐含在这些文章中 如何治疗多发性骨髓瘤？继续聊聊我在临床工作中的一些理念 如何治疗多发性骨髓瘤？我还有几个提醒 完全「不差钱模式」下，我如何治疗多发性骨髓瘤？ 如何识别高危骨髓瘤患者？如何治疗高危骨髓瘤患者？ 多发性骨髓瘤：什么是一线治疗？ 郑重提示： 无论在哪个平台，《浆浆琐事》专注于“骨髓瘤”相关“科普”，其中的观点完全属于个人原创（杜撰），肯定非常业余、片面、还有可能已经过时，难免偏颇、甚至错误，仅供大家参考，不宜过度引申解读，不可作为诊疗疾病的依据。