Bazedoxifene

摘要 ICH E17指南旨在促进多区域临床试验的有效和高效使用，以加速全球药物研发进程，从而加快患者用药的可及性。然而，其实施速度低于预期，且一些监管机构在提交监管申请时仍要求提供当地（国家）的临床试验数据。本文探讨了种族（原产国）对药物药代动力学（PK）或药效学（PD）特征的影响程度，重点关注东亚国家。研究表明，与老药相比，新药中具有临床意义的种族差异可能较为罕见，尤其是那些治疗指数较低的老式小分子药物。药物PK或PD差异的主要来源是代谢酶及其他药物靶点或受体相关基因的等位基因频率差异。针对全球市场产品进行临床试验的默认方法应是通过多区域试验评估安全性和有效性；仅在科学上有充分理由的情况下才需要进行针对特定国家的病例招募。引言 药物研发日益呈现全球化趋势，国际人用药品技术要求协调委员会（ICH）制定的E17指南为各国监管机构在相似时间框架内审查新药申请提供了便利。此外，还越来越多地采用基于模型驱动的药物研发方法（Model-Informed Drug Development [2]），整合非临床和临床数据、先验信息以及关于药物和疾病特征的知识来生成证据。根据ICH M15指南，利用协变量的PK/PD建模可以减少独立研究的需求。 进行多区域临床试验的基本假设是：观察到的治疗效果适用于整个目标人群，并且可以在区域而非单个国家内定义临床试验亚群体。尽管自2017年以来大多数主要监管机构都已采纳了ICH E17指南，但某些机构在许多申请中仍要求提供当地（国家）的临床试验数据。本文主要关注东亚国家对该指南的落实情况以及采用E17原则（如区域数据整合）的潜力。研究旨在评估药物PK、PD或疗效及安全性的种族差异程度，特别是对于新药，探讨这些差异的普遍性和临床意义。只有在基于早期临床研究发现的已知或预测的种族差异或有类似治疗反应理解的基础上，才有必要要求针对特定国家进行患者群体研究。 东亚国家对ICH E17的落实情况参差不齐。在中国，对于已获国际验证安全性和有效性的药物，虽然若产品用于治疗危及生命的疾病且优于现有疗法，则可免于进行桥接研究[4]，但仍需开展相关研究[3]。中国国家药品监督管理局药品评价中心（CDE）最近发布了《基于多区域临床试验数据在新药全球同步开发中评估风险收益的指南》[5]，旨在帮助公司整合多区域试验数据以符合国际标准。台湾地区也有类似的指导方针[6]。日本的指南[7]指出，对于“高未满足医疗需求的药物（如罕见病、难治性严重疾病或儿科用药）”或“日本参与者安全可接受的情况”，无需在日本进行一期试验即可参与多区域试验。 在日本，2007年发布的指南[8]建议多区域试验中应纳入足够数量的日本受试者，以确保总体人群与日本亚群体在疗效和安全性方面的一致性或跨区域结果的一致性。尽管韩国等地的法规要求较为明确[9]，但通常由监管机构告知试验申办者具体人数。虽然这是各国监管机构的权力范畴，但这些规定可能导致重要新药的上市时间延迟。通过桥接研究探讨种族因素对PK和剂量反应的影响可以减少完整当地三期试验的需求，但仍可能延误监管审批和患者用药时间[10]。 各国对ICH E17的采纳速度及一致性低于预期。除监管机构的保守立场外，近期研究[11]指出原因还包括临床试验中推荐的数据整合策略应用不充分、多区域试验区域定义的模糊性、分散式临床试验的采用以及真实世界数据等数据来源的影响。日本等政府支持合作努力并推行监管改革以促进多区域试验[12, 13]。尽管有多种因素影响实施情况，但ICH E17原则落实不彻底导致“药物滞后”现象仍然存在——即在某些东亚经济体中，新药提交监管审查的时间晚于美国或欧盟（有时甚至从未提交[14, 15, 16, 17]）。尽管日本和韩国的多区域试验参与率有所提高，但在现有政策和实践下，这一问题可能仍将持续[18, 19]。部分公司调查显示，如果指南更具可读性和提供具体设计方案示例（包括数据整合策略），实施效果可能会更好[19]。 一些国家通过激励措施鼓励更多本地临床试验，但这些措施通常不涉及强制性的本地试验要求。例如，澳大利亚为企业提供了显著的财务激励[20]，简化后的监管流程使得试验审批和启动速度更快[21]。ICH E17适用于各类药品（包括药物和生物制品），适用于希望在国际范围内多个国家推广新药的公司。未采纳该指南会直接影响患者（及其医疗服务提供者），因为患者可能无法获得最新和最合适的疗法。 种族差异对PK或PD反应的影响 ICH E5和E17指南强调了影响剂量相关临床药理学的“内在因素”（如PK、PD、剂量选择、安全性和疗效[22]）的重要性。这些因素中许多受遗传多态性影响，尽管性别、年龄、体重指数（BMI）和合并症等也会影响治疗效果[23, 24, 25]，但个体差异比这些参数的全国平均水平更重要。即使各国之间的体重平均值相差20-30%，也不足以成为调整口服药物剂量的依据。最重要的内在影响因素可能是个体遗传基因差异[26, 27]。Suarez-Kurtz[26]指出：“个体间的遗传多态性差异解释了大部分人类变异……这一现象进一步体现在不同人群/种族之间的药物反应差异中。” “外在因素”（如特定疾病的流行病学特征、诊断方法、分类方式及管理措施）也可能产生影响。然而，许多外在因素（如社会经济状况、饮食、饮酒/吸烟习惯、服药依从性）更多地与个人生活方式相关，而非种族[28, 29]。相反，在某些情况下，医疗实践、对照药物和伴随用药的可用性、试验设计及检测条件的差异更具地域性[30, 31]。一项针对48项晚期阿尔茨海默病试验的分析[32]显示，日本和美国进行的神经影像学研究在临床终点上存在显著差异。因此，应尽可能确保不同国家的试验设计和终点一致，例如使用相同的对照药物，并对各国参与者进行统一筛选。如果存在证据证明种族因素（如基因差异导致药物与转运蛋白或代谢酶相互作用）可能影响疗效，可在二期研发过程中评估其对剂量反应的影响，而无需单独进行桥接研究。ICH在E5指南的相关问答中推荐了这种做法[33]，并在多项二期试验案例研究中也得到了验证[34, 35]。 研究表明，东亚人群与欧洲人群在PK或PD方面存在显著差异，这些差异主要见于老式小分子药物[36, 37, 38]（部分研究还发现血浆蛋白结合程度存在差异[39]）。这可能导致东亚患者在接受相同剂量时药物血浆浓度高于欧洲患者[40, 41]。受影响的小分子药物包括普萘洛尔、吗啡、硝苯地平、三唑仑、地西泮、奥美拉唑、苯二氮卓类药物、某些抗惊厥药、β受体阻滞剂、华法林和某些细胞毒性化疗药物。东亚地区推荐的抗精神病药、锂盐和抗抑郁药剂量通常低于非亚洲人群[40]。在2014至2019年间获FDA批准的药物中，仅10%因种族、民族或基因遗传因素存在暴露或疗效差异[42]，而2008至2013年间新批准的药物中这一比例为21%。受影响的药物主要为肿瘤学和抗病毒小分子药物。剂量调整的需求可能与CYP2D6、CYP29、CYP2C19、NAT2（N-乙酰转移酶2）和UGTIA1（UDP-葡萄糖醛酸转移酶）等药物代谢酶的遗传差异有关。那些代谢程度较低或血浆蛋白结合能力较弱的药物不太可能出现种族差异。即使个体遗传差异可能导致例如某种药物血清浓度的20-40%差异，但对于大多数药物来说，这种差异很少具有临床意义，因此也不需要调整剂量。例外情况可能是那些治疗指数较低的药物。然而，近年来，具有低治疗指数的药物进入临床后期开发阶段的数量有所减少[43, 44]。关于生物制剂（包括单克隆抗体和其他治疗药物）的种族反应差异的证据也很少。几项研究[45,46,47]表明，日本人和白种人之间抗体药代动力学的任何差异都可以归因于个体体重和/或抗原水平的差异。群体药代动力学/药效学模型和分析也显示，降脂单克隆抗体evolocumab在白种人和亚洲人群之间的药代动力学和药效学没有差异[48]。罗peginterferon alfa-2b在中国人和白种人或其他人群之间的药代动力学、疗效或安全性方面也没有发现差异[49]。缺乏种族差异可能是由于这些生物制剂不通过CYP酶等小分子药物代谢途径进行代谢，而且生物制剂通常表现出“平坦”的剂量-反应曲线[50, 51]。虽然在2012年至2020年间批准的小分子药物中有超过40%在不同国家有不同的给药方案，但只有略超过10%的单克隆抗体存在这种差异[52]。鉴于过去十年中生物制剂在新药中的比例增加，因此总体上显示药代动力学或药效学存在遗传变异的新药数量应该较少[53]。如果该药物不是首创药物，那么同类其他药物的经验也可以提供参考[54, 55]。如果申办者对该药物的代谢途径有很好的了解，并且认为这些途径不太可能受到遗传变异的影响，那么这些信息可以作为科学依据，支持药物反应不存在种族差异的观点，从而支持根据ICH E17原则进行区域用药池化。很少有研究显示不同东亚人群之间的药代动力学/药效学或安全性存在临床显著差异。探索各种东亚人群中潜在药代动力学或药效学相关基因多态性的研究发现，不同国籍之间的差异很小[56, 57]。少数显示亚洲人群之间存在重大安全或疗效差异的例子因其罕见性而广为人知。卡马西平和Stevens-Johnson综合征及 toxic epidermal necrolysis 的风险与汉族中国人的HLA-B*1502基因密切相关[58]。HLA-B*1502在中国南部、台湾和其他一些亚洲经济体中的人群中出现的比例为10-15%，但在日本和韩国（<1%）以及白种人中（0-0.1%）较少见[59]。另一个例子是abacavir引起的过敏反应综合征与HLA-B*5701相关，不同亚洲人群之间也存在一些差异，但总体而言在白种人中的发病率较高。建议在治疗前进行基因检测[60]。很少有比较研究能证明东亚人群之间的药代动力学差异。对于四种作用机制和药代动力学特征不同的化合物（bazedoxifene、crizotinib、tolterodine和varenicline），在东亚人群之间没有发现显著的药代动力学或安全性差异[61]。同样，在日本、韩国和台湾人群之间进行的临床试验中，也未观察到asenapine和tadalafil的疗效差异[62]。另一项研究在相似条件下对三种常见药物（moxifloxacin、simvastatin和meloxicam）的临床试验也未发现东亚人群之间的药代动力学差异[63]。在东南亚和东亚人群中，代谢酶CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A5的基因多态性频率相似[64]。在日本人、中国人和韩国人中，影响药物代谢的CYP基因的遗传差异可以忽略不计或非常微小[65, 66]。对于通过六种主要CYP酶代谢的药物，预计日本人、韩国人和中国人的血浆药物浓度和代谢特征是相似的[67]。一些研究[68]报告了日本人和韩国人之间的药代动力学差异，这可能与某些代谢酶基因的平均频率差异有关（CYP2D6*10）。然而，Singh等人认为，某些细胞色素P450家族的药物代谢的个体差异比种族差异更为重要[69]。许多观察到的种族差异与种族（来源国家）无关，而是与基因等位基因的平均频率差异有关。药物代谢酶和转运蛋白（如OATP1B1、肝细胞药物摄取转运蛋白）的等位基因形式差异会影响药代动力学。CYP2D6、CYP2C9和CYP2C18负责约40%的小分子药物的初始代谢[27]。影响药效学的基因多态性包括EGFR（表皮生长因子受体）和HLA（人类白细胞抗原基因复合体）。不同种族群体中细胞色素P450及其他影响药物药代动力学或药效学的基因变异体的估计患病率存在很大差异[70,71,72,73,74]（表1）。然而，这些患病率往往有重叠。除了少数例外，影响药物代谢的等位基因形式（“增强”或“减弱”功能）在许多人群中的频率较低到中等。重要的是，“平均频率”的差异并不一定适用于特定个体。例如，在表1所示的情况下，对于CYP2C9*3，高达11%的白种人和5%的东亚人具有快速代谢的等位基因，这意味着大多数（高达89%的白种人和95%的东亚人）是“标准”代谢者，因此不需要调整剂量。某些等位基因在东亚人和白种人之间的差异确实比其他等位基因更大，但在不同的东亚人群内部则没有这种差异。这些包括在药物代谢初期起作用的某些酶，如CYP2D6（代谢亲脂性药物，包括某些心血管药物和神经活性药物）和CYP2C亚家族（代谢中性至弱碱性或酸性药物，如三环类抗抑郁药、苯二氮卓类药物和抗抑郁药）。CYP2D6*10在亚洲人群中的代谢频率为42%，而在其他人群中仅为3-7%。华法林和小分子酪氨酸激酶抑制剂由CYP2C9代谢，氯吡格雷由CYP2C19代谢。已经报道了由于CYP2C和VKORC1（维生素K环氧还原酶复合体亚单位1）的频率差异导致的心脏药物代谢的种族差异[74]。了解同一家族中其他药物的代谢情况以及在药物开发过程中使用药代动力学/药效学建模[75]，有助于确定CYP基因的等位基因变异是否可能产生显著影响。多项综述强调，即使在观察到或预测到各种药物的遗传或种族性药代动力学差异时，血浆水平的临床意义也往往不大[41, 66, 76]。在需要调整剂量的情况下，个性化医疗方法通常比基于种族的剂量调整更为合适。对于有两种或更多批准剂量的产品，医生通常从较低的批准剂量开始处方，只有在治疗反应不足且较高剂量耐受良好时才增加剂量。或者，通常会在治疗方案中添加第二种药物。这些方法广泛应用于高血压、血脂、糖尿病、呼吸系统和中枢神经系统疾病的中小分子药物。对于治疗指数较低的药物，治疗药物监测[77]可能比基于患者种族设定剂量更为重要。对于那些已知其药代动力学或潜在严重不良反应受特定等位基因高度影响的药物，可能需要更多使用药物基因组学检测。然而，广泛采用这一技术的障碍包括检测成本高昂以及将其整合到临床工作流程中的挑战[78,79,80]。在适当的情况下，药物基因组学方法可以为临床医生提供更细致的剂量建议。实施更广泛的药物基因组学检测的主要监管影响是验证可用于药物开发的生物标志物，并在产品“标签”或产品信息文件中包含特定基因等位基因与推荐剂量之间的关系信息。EMA已经制定了指南，以支持药物开发、监管决策和临床实践中的药物基因组学应用的严格框架；目前正在进行更新版本的咨询[81]。美国FDA已经要求在产品标签中包含药物基因组学信息[82]。还有一个网站列出了获得美国FDA、EMA、Health Canada、Swissmedic和PMDA Japan批准的包含药物基因组学检测信息的药物标签[83]。最近的一项研究通过对大量英国和美国居民的基因组谱进行分析，也表明不同种族群体在直接与最佳药物剂量相关的基因组变异频率上存在差异[84]。然而，如果这些信息没有包含在药物标签中，就很难影响基于证据的剂量决策，尽管许多国家都有相关的国家指南[85]。证明药物药代动力学/药效学或安全性存在种族差异的研究比“负面”研究更有可能发表。因此，这些“负面”研究很少被发表。除了上述已经证明各种生物制剂的药代动力学和药效学没有种族差异的研究[45,46,47,48,49]外，还有研究表明moxifloxacin[86]或ximelagatran和valsartan[87, 88]的药代动力学或药效学没有种族差异。一项针对来自中国、日本和韩国的受试者的20种不同治疗类别的药物的药代动力学和推荐剂量的分析未发现这三个东亚国家人群之间存在明显差异，这加强了这些国家之间临床数据的互用性[89]。最后，一项针对2008年至2023年间美国FDA批准的620种新分子实体的研究显示，只有6.5%的药品在药代动力学上存在种族差异，而在疗效（0.6%）或安全性（1.6%）上的种族差异更少[90]。统计异常也可能导致研究者错误地认为在多中心随机对照试验（MRCTs）中存在地区或种族差异，而实际上并不存在这种差异[91]。一项针对在ICH E17标准下进行的多项地区临床试验中抗糖尿病药物liraglutide的治疗反应一致性的检查[92]表明，虽然在不同地区的主要不良心血管事件发生率存在差异，但使用Cox比例回归分析评估异质性后得出结论，总体而言各地区之间是一致的。Long等人[93]描述了临床试验设计或执行方面的因素也可能导致关于不同地区治疗效果差异的误导性结论，例如在某些地区进行中期疗效分析时入组可能会延迟；适应性临床试验设计的挑战；以及罕见疾病临床研究的小样本量。Yusuf和Wittes[94]还回顾了几个声称存在地理变异的随机对照临床试验案例，并得出结论，表面的治疗效果差异往往“仅仅反映了各国家小样本量的预期变异性”。他们强调了进行同质性统计测试的重要性，确定观察到的任何表面差异是否有生物学合理性，并认识到在某些临床试验（例如传染病治疗药物和疫苗）中，不同地区的安慰剂组事件率可能存在显著差异，这会干扰分析。在药物标签上，有时会建议亚洲人群使用较低的剂量，但这些趋势并不一致，不能仅用药代动力学差异来解释[95]。一项对比FDA/EU和日本主要降压和降脂药物（62种）的（通常较低的）批准剂量的研究得出结论，日本的监管审查过程可能更关注避免不良事件，而美国的审查则更注重疗效[96]。对2003年至2008年间在日本和美国获批准的药品剂量进行的分析发现，抗癌药、抗病毒药和酶类药物的剂量相似，但许多中枢神经系统药物和影响内分泌系统的药物在日本批准的剂量低于美国[97]。作者认为这是由于“日本在某些药物类别的剂量确定过程中更为谨慎”。在韩国和日本，许多药物标签上提供的安全信息通常比美国和欧洲更详细[98]，其他人则认为亚洲监管机构往往更重视安全性，但不同国家之间的标签安全信息一致性有限[99]。此外，抗癌药物的适应症在日本也比在美国更具体[100]。因此，在许多情况下，批准标签剂量的差异可能是由于监管机构之间的重点不同，而非生理或遗传因素所致。多中心随机对照试验（MRCT）中的数据汇总策略涉及将来自不同试验 site 的数据汇总，以提高统计效力并更清晰地理解研究问题。在设计 MRCT 时，如果子区域与研究的疾病或药物相关的内在和/或外在因素相似，可以合并这些区域的临床试验数据。例如，可以将东亚洲地区的患者与世界其他地区患者的数据合并，或者将具有共同药物代谢基因标志物的患者数据合并。应在计划阶段明确数据汇总的具体策略和子人群汇总的原则，并在方案中加以描述。数据汇总的作用是增加样本量，以便评估不同地区、国家或监管区域之间的一致性。数据汇总方法有助于在试验设计阶段仔细考虑主要的内在/外在因素，优先处理与药物相关的关键因素，从而收集数据来评估这些因素是否会影响药物的治疗效果。通过对具有相似特征的患者进行数据汇总，还可以扩大样本量分布范围。如果这样做，需要与监管机构提前进行科学讨论并达成一致。关于数据汇总的方法已在其他文献中进行了介绍。一种逐步的方法包括：首先识别潜在的相关内在和外在因素；其次，审查拟合并的地理区域和子区域；最后形成亚组。在此阶段可能仍需对研究设计进行修改[101]。一项关于 ICH E17 推荐的在中国人群中样本量分配方法的综述指出，每种方法都存在潜在的缺点，如主观性（固定比例方法和比例分配方法）、局部显著性（需要大样本量）、效果保留（难以确定具有实际治疗意义的比例）以及平均分配（忽略地区间差异）[102]。数据汇总的挑战在于确保不同数据集之间的一致性和可比性。各试验 site 的研究设计需要保持一致，包括纳入标准、治疗方案和结局测量方法以及统一的数据收集方式[103,104,105]。在日本早期药物审批中使用的 MRCT 中，已经考虑了 ICH E17 指南中的原则。Asano 等人[106] 认为，“区域分配应基于科学依据（而非任意目标），应支持一致性的评估，并提供支持监管决策所需的信息”。ICH E17 的全面实施速度低于监管机构和行业的预期。ICH E17 指南仅提供了“基本原则”和“MRCT 规划与设计的一般建议”，这导致了解释和应用的差异。为了实现高效的临床试验设计，需要在 ICH E17 的解释和实施上达成更大共识，例如确定合并区域、患者汇总策略和样本量分配，以及采用新的临床试验设计（如适应性设计）。地区内和地区间在疾病诊断、患者纳入/排除标准或试验终点方面的不一致性也可能导致当地研究设计的差异，从而导致 ICH E17 的实施不一致。Asano 等人在回顾日本 ICH E17 指南实施挑战时强调，在 MRCT 中更一致地使用疾病定义和主要终点指南、主要终点的培训/验证、样本量分配以及标准化疗效和安全信息非常重要。使用具有相似特征的全球患者人群数据汇总方法还可以扩大通常使用的样本量范围。如果这样做，与监管机构的早期科学讨论和协商非常重要。关于数据汇总的方法已在其他文献中进行了综述。一种逐步的方法包括：首先识别潜在的相关内在和外在因素；其次，审查拟合并的地理区域和子区域；最后形成亚组。此时可能仍需要对研究设计进行修改[101]。一项关于 ICH E17 在中国人群中样本量分配方法的综述指出，每种方法都有潜在的不足之处，如主观性（固定比例方法和比例分配方法）、局部显著性（需要大样本量）、效果保留（难以确定具有实际治疗意义的比例）以及平均分配（忽略地区间差异）[102]。数据汇总的挑战在于确保数据集之间的一致性和可比性。不同试验 site 的研究设计需要协调一致，包括纳入标准、治疗方案和结局测量的一致性以及统一的数据收集方法[103,104,105]。在早期药物审批的 MRCT 中已经考虑了 ICH E17 指南中的原则。Asano 等人[106] 总结称，“区域分配应基于科学依据，应支持一致性的评估，并提供支持监管决策所需的信息”。总体而言，尽管监管机构和业界都希望 ICH E17 能更快地得到全面实施，但实际进展较为缓慢。ICH E17 指南仅提供了“基本原则”和“MRCT 规划与设计的一般建议”，这导致了理解和应用的差异。为了实现有效的临床试验设计，可能需要围绕 ICH E17 的解释和实施达成更大共识，例如确定合并区域、患者汇总策略和样本量分配，以及采用新的临床试验设计（如适应性设计）。地区内和地区间在疾病诊断、患者纳入/排除标准或试验终点方面的不一致性也可能导致当地研究设计的差异，从而影响 ICH E17 的实施。Asano 等人在回顾日本 ICH E17 指南实施中的挑战时强调，在 MRCT 中更一致地使用疾病定义和主要终点指南、针对主要终点的培训和验证、样本量分配以及标准化疗效和安全信息非常重要。使用更先进的统计分析方法可以帮助确定不同人群的合理性，并评估地区间的内在和外在一致性。我们得出结论，虽然某些药物受到种族因素对药代动力学（PK）、药效学（PD）和罕见不良事件的影响，但总体而言，具有临床意义的种族差异相对有限，对于许多新疗法而言可能比老药少见。种族差异的主要来源是代谢酶和其他药物靶点基因的等位基因频率差异。也有观点认为，在某个市场中批准了某种药物的不同剂量范围的情况下，根据基因特征个性化剂量可能是更优的方法[106,107,108]，前提是在相关临床护理框架下能够实施。我们认为，针对全球市场产品进行临床试验的默认做法应该是通过 MRCT 评估安全性和有效性，而基于科学理由要求特定国家参与试验的情况很少有合理性。一些东亚监管机构和合作方（如中国[109] 和日本）提供了更加灵活的指导。在日本，PMDA[7, 10] 建议从开发初期就让日本患者参与 MRCT，并对探索性 MRCT 中的日本参与者数量采取灵活态度，对于罕见疾病和危及生命的疾病，也表现出灵活性。在东亚地区促进 MRCT 进行时，其他灵活性也很重要[110]。在制定数据汇总策略时，可以考虑基于疾病发病率和患病率的策略，而非简单地按国家比例分配参与者数量，这些策略可以参考现实世界数据（RWD）关于疾病自然史的信息。数据汇总策略的选择取决于对可能影响治疗效果的内在和/或外在因素的了解。通过建模方法[88, 104] 早期建立新药的 PK/PD 特性可以洞察是否存在具有临床意义的内部/外在因素差异，并降低某些国家监管机构对本地患者纳入的期望。如果确实存在具有临床意义的差异，可以在临床试验项目早期阶段进行桥接研究，而不是在项目后期再进行，因为这样做会延迟这些国家的后续监管审批流程。与相关监管机构及早进行讨论将有助于统一临床试验设计，并就治疗效果差异的可接受程度达成共识，需要注意的是，由于亚组样本量较小，观察到的差异可能在统计上或临床上并不显著。试验设计应能够采用新的方法，包括去中心化和适应性试验，利用除 RCT 之外的数据来源，并允许在不同地区之间一致地使用患者报告的结果。Tohkin 等人[111] 还强调，分享有关东亚人群种族因素的科学数据将有助于更全面地实施 ICH E17 指南，例如关于数据汇总策略的指导。此外，关于 ICH E17 解释和实施的进一步合作培训也很重要。在不同东亚国家获得的 RWD，以及关于所治疗疾病的自然史和流行病学和新型药物在特定人群中的使用情况（例如作为同情使用计划的一部分），也可以帮助判断种族因素是否相关。ICH E17 的应用对于所有类型的药品（药物和生物制剂）以及希望在国际范围内推广新药品或生物制剂的公司都具有重要意义。然而，商业和技术因素也会起到重要作用，尤其是当额外试验或数据收集的成本使得在某些市场寻求监管批准变得不切实际时。特别是中小企业在过去十年中越来越多地将药品和生物制剂推向监管审批阶段[112]。虽然应避免监管机构对 MRCT 实施的具体解释，但通过监管机构、行业和学术界的合作制定全球统一的 ICH E17 实施建议可能有助于实现更大的监管一致性，包括东亚监管机构之间的协作和患者更快地获得创新药物。基于这项文献综述和 ICH E17 实施的进展，我们认为，针对全球市场产品进行临床试验的默认做法应该是通过多区域临床试验来评估安全性和有效性。

原标题:皓元医药:上海皓元医药股份有限公司2025年年度报告摘要 公司代码：688131 公司简称：皓元医药 转债代码：118051 转债简称：皓元转债上海皓元医药股份有限公司 2025年年度报告摘要 第一节重要提示 1、本年度报告摘要来自年度报告全文，为全面了解本公司的经营成果、财务状况及未来发展规划，投资者应当到www.sse.com.cn网站仔细阅读年度报告全文。 2、重大风险提示 公司已在《2025年年度报告》中详细阐述公司在生产经营过程中可能面临的各种风险及应对措施，敬请查阅“第三节管理层讨论与分析”之“四、风险因素”。敬请投资者予以关注，注意投资风险。 3、本公司董事会及董事、高级管理人员保证年度报告内容的真实性、准确性、完整性，不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并承担个别和连带的法律责任。 4、公司全体董事出席董事会会议。 5、容诚会计师事务所（特殊普通合伙）为本公司出具了标准无保留意见的审计报告。 6、公司上市时未盈利且尚未实现盈利 □是√否 7、董事会决议通过的本报告期利润分配预案或公积金转增股本预案 根据公司经审计的财务报表，2025年度公司实现归属于母公司所有者的净利润为人民币239,806,806.41元，其中，母公司实现净利润136,971,157.68元。根据《中华人民共和国公司法》和《上海皓元医药股份有限公司章程》的有关规定，按母公司实现净利润的10%提取法定公积金13,697,115.77元，加上历年留存的未分配利润28,328,672.78元，截至2025年12月31日，母公司可供分配的利润为102,997,912.77元。公司根据战略规划及业务发展需要，在保证公司正常资金需求的前提下，拟向全体股东每10股派发现金红利1.50元（含税），以截至2026年4月20日公司的总股本212,103,972股为基数计算，合计拟分配的现金红利总额为31,815,595.80元（含税）。本年度公司现金分红总额48,783,589.32元（含中期分红），占年度归属于上市公司股东净利润的20.34%。本次利润分配不送红股，不进行资本公积金转增股本。在本报告披露之日起至实施权益分派股权登记日期间，公司总股本发生变动的，公司拟维持每股分配金额不变，相应调整分配总额，如后续总股本发生变动，将另行公告具体调整情况。 以上利润分配已经公司第四届董事会第十七次会议审议通过，该方案尚需提交公司2025年年度股东会审议通过后方可实施。 母公司存在未弥补亏损 □适用√不适用 8、是否存在公司治理特殊安排等重要事项 □适用√不适用 第二节公司基本情况 1、公司简介 1.1 公司股票简况 √适用□不适用 公司股票简况　　　　股票种类股票上市交易所及板块股票简称股票代码变更前股票简称A股上海证券交易所科创板皓元医药688131不适用1.2 公司存托凭证简况 □适用√不适用 1.3 联系人和联系方式 　董事会秘书 （信息披露境内代表）证券事务代表姓名沈卫红李文静联系地址上海市浦东新区张衡路1999弄3号楼上海市浦东新区张衡路1999弄3号楼电话021-58338205021-58338205传真——电子信箱hy@chemexpress.comhy@chemexpress.com2、报告期公司主要业务简介 2.1 主要业务、主要产品或服务情况 皓元医药是一家专注于为全球制药和生物医药行业提供专业高效的小分子、大分子及新分子类型药物的平台型高新技术企业，主要业务包括小分子及新分子类型药物发现领域的生命科学试剂的研发，原料药、中间体、起始物料及制剂的药物研发，工艺优化及商业化生产。公司始终将创新作为核心驱动力，在全球多个地区设立业务运营枢纽，以“产品+服务”模式，聚焦差异化发展，致力于打造覆盖药物研发及生产“起始物料—中间体—原料药—制剂”的一体化服务平台，加速赋能全球合作伙伴实现从临床前到商业化生产的全过程高效转化。 公司凭借核心技术优势、产品优势、团队优势，聚焦“工具化合物和生化试剂”“分子砌块” “原料药和中间体、制剂”三大引擎业务，致力于构筑并巩固行业内细分领域的领先地位，高效 协同驱动高质量发展。在前端生命科学试剂板块，公司专注于药物发现阶段的分子设计与合成， 为创新药物研发提供坚实的物质基础及全方位解决方案，加速药物研发进程，特别是在工具化合 物这一关键细分领域，公司处于国内龙头地位并具备较强的国际影响力，其技术积累与创新能力 可以同时助推分子砌块业务的创新与发展。随着药物研发向临床推进，客户对于生命科学试剂的 需求逐渐转换为对中间体、原料药和制剂的需求，在后端原料药和中间体、制剂业务板块，公司 聚焦高难度高壁垒高附加值产品的技术攻关，致力于为客户提供稳定可靠的原料药与中间体、制 剂产品供应和合成工艺开发、工艺优化和原料药注册申报等技术服务。公司各业务板块之间紧密 协同，可以实现资源的高效配置与价值的最大化创造，持续满足客户多元化需求，已逐步发展成 为国内具有代表性、标志性的特色型一体化企业。公司持续为来自全球超过15,000家合作伙伴提 供服务。1、生命科学试剂业务 分子砌块、工具化合物和生化试剂属于生命科学试剂。公司生命科学试剂业务聚焦于科学研究的前沿进展及新药研发领域的最新动态，专注于在药物发现的早期阶段，为客户提供从毫克级至千克级的产品及技术支持，以满足客户的多样化需求。公司具备较强的定制研发能力，已经形成了一定的客户群体和市场规模，成为国内生命科学试剂细分领域较具竞争实力的参与者之一。 公司生命科学试剂产品主要情况如下： 项目分子砌块工具化合物和生化试剂用途是合成包含工具化合物和功能材料等 目标化合物的原料和片段。一般不具 备生物活性，不用于生物医学方面的 研究产品种类覆盖基础科学研究和新药研 发领域的大部分信号通路和靶标，具 备生物活性用量克级到千克级毫克级到克级产品种类涵盖药物分子砌块、催化剂&配体、 材料科学、ADC和PROTAC相关分 子、杂质对照品、核苷单体、非天然 氨基酸和通用试剂等产品系列全面覆盖新药研发全链条、基础生命 科学研究、质量控制与检测三大核心 场景，以化学小分子、蛋白大分子、 化合物库为核心特色，同时覆盖同位 素标记物、标准品、寡核苷酸、重组 特异性抗体、细胞/生化检测试剂盒， 并延伸涉及细胞治疗、基因治疗等相 关热门工具试剂客户群主要是合成工具化合物和功能材料等 客户群，合成化学、药物化学和材料 化学科研院所和制药公司实验室主要是生物医药研究领域的高校、科 研院所以及新药研发企业开发难度、周期 和成本合成步骤短，通常开发难度比工具化 合物小，开发周期短，但对成本控制 和研发实力要求较高工具化合物通常由多种功能化分子砌 块或活性单体经多步偶联与修饰合 成，其开发难度更高、合成路线更复 杂，开发周期更长，研发壁垒高、质 控与纯化成本也显著更高2、原料药和中间体、制剂业务 除技术服务外，在原料药和中间体业务方面，公司可提供药品临床前/临床阶段、上市及商业化所需的公斤级到吨级的原料药和中间体产品，覆盖抗肿瘤、抗感染、糖尿病、心脑血管疾病治疗、免疫系统、神经系统及消化系统等多个治疗领域；在制剂业务方面，公司提供包括药学研究、注册申报以及工艺验证、临床试验、注册申报阶段的样品生产和MAH商业化生产等。 公司在小分子药物研发服务与产业化应用方面具备深厚的技术积累，专注于高难度、高技术壁垒产品开发赋能药物研发，同时积极拓展创新药CRDMO及制剂全产业链服务。在ADC业务领域，公司构建了丰富多样的Payload-Linker成品库，具有丰富的毒素-连接子的合成、质量研究和高活操作经验，同时搭建了偶联技术及检测平台，基于非定点与定点偶联技术，支持半胱氨酸偶联、赖氨酸偶联、N-糖偶联以及酶偶联等工艺，依托全面的服务平台，提供从抗体、连接子与有效载荷、生物偶联以及制剂灌装的全流程一站式CDMO服务；在PROTAC、多肽和小核酸药物等新兴领域，公司持续深化布局，通过丰富产品类型、升级技术能级，加速赋能全球合作伙伴实现从临床前到商业化生产的过程。此外，公司积极推进ADC-大分子CDMO业务，支持抗体、ADC、PDC等的开发与生产，致力于打造覆盖医药产业链全周期的一体化产业服务平台，实现从早期研发到IND、BLA申报及商业化生产的无缝连接。 公司已构建丰富的医药中间体及原料药产品矩阵，与下游创新药和仿制药形成深度产业协同。 公司主要的医药中间体和原料药产品与下游终端药品（创新药、仿制药）的彼此对应情况如下： 项目名称对应中间体对应原料 药属创新药 还是仿制 药终端药品品 名/所处阶段替格瑞洛替格瑞洛中间体TGA、替格瑞洛中间体TGB、替 格瑞洛中间体TGC等替格瑞洛仿制药替格瑞洛片巴多昔芬巴多昔芬中间体BDA、巴多昔芬中间体BDB、巴 多昔芬原料药醋酸巴多 昔芬仿制药醋酸巴多昔 芬片来那帕韦来那帕韦中间体LNA、来那帕韦中间体LNB、来 那帕韦中间体LNC来那帕韦仿制药来那帕韦钠 注射液/来那 帕韦钠片哌柏西利哌柏西利中间体PBA、哌柏西利中间体PBB、哌 柏西利中间体PBC哌柏西利仿制药哌柏西利胶 囊/哌柏西利 片曲贝替定曲贝替定中间体QBA、曲贝替定中间体QBB等曲贝替定仿制药曲贝替定注 射液替格列汀替格列汀中间体TLA、替格列汀中间体TLB、替 格列汀原料药替格列汀仿制药氢溴酸替格 列汀片非苏拉生非苏拉生中间体ND548A盐酸非苏 拉生创新药盐酸非苏拉 生片替戈拉生替戈拉生中间体ND471A、替戈拉生中间体 ND471B、ND471替戈拉生原料药替戈拉生创新药替戈拉生片西他沙星西他沙星中间体XTA西他沙星创新药西他沙星片ND582新药中间体ND582A、新药中间体ND582B、新药 ND582原料药-创新药临床实验ND1111新药ND1111原料药-创新药临床实验ND1614新药中间体ND1614-创新药临床实验ND1675新药ND1675原料药-创新药临床实验ND945新药中间体ND945A、新药中间体ND945B等-创新药临床实验ND822新药ND822原料药-创新药临床实验ND632新药中间体ND632-创新药临床实验ND3011新药ND3011原料药-创新药临床实验ND3009新药ND3009原料药-创新药临床实验ND3015新药ND3015原料药-创新药临床实验ND675新药中间体ND675-创新药临床实验2.2 主要经营模式 1、采购模式 公司采购的主要内容包括各类基础原料（包括初级中间体、原辅料、催化剂、溶剂、部分原料药）、实验室仪器、耗材等研发生产所需的相关材料。有效的采购管理是公司可以高质量地满足客户需求的关键。公司制定了严格的采购管理制度，并结合行业属性，持续优化供应商管理体系，明确供应商准入及分类、审核等可持续采购政策，持续提升供应链风险识别、评估与管控能力，以支持公司业务稳健运营。在执行方面，公司和各子公司的需求部门根据自身需求情况提交采购计划，经过上一级领导审批后进入到采购部门的采购环节，采购员根据采购内容进行供应商的选择，寻找质量合格、信誉优良的供应商并获取报价，从中选择性价比高、供应稳定、有质量保障的货源。采购部门优选合格供应商名录中的供应商及历史合作供应商，对于新的供应商，采购部门会对供应商的背景进行调查，对于营业范围的合理性、真实性进行确认。货源确认后，采购人员经议价、谈判、确认价格后，签订采购合同，并下单采购。期间，采购人员负责跟进采购的进度。产品到货后，仓库负责收货，质量管理部门检测判断合格后放行入库，后续财务部门进行结算。对于收货检查不合格，或者产品数量不符等情况，由采购人员和供应商进行协调推进后续处理工作。 2、生产和服务模式 公司的分子砌块和工具化合物业务根据订单需求结合经济批量的原则制定生产规划。对于新颖的且无需大规模生产的单个分子砌块和工具化合物，以实验室生产为主。对于备货期较短的产品，公司在安排具体生产任务时通过预留合理的库存量进行保障。公司的医药原料药和中间体、制剂的生产模式分为实验室生产模式、自主生产模式和委外生产模式。为保证产品质量、加强技术保密，公司建立了委外生产的制度和管理体系，并严格执行。公司马鞍山产业化基地、山东菏泽产业化基地建成后，部分原料药和中间体生产项目将会逐步转移，形成“自有生产+委外加工”并行的产业化模式。 公司在进行上述产品生产的过程中，同时开发了大量的专业技术，形成了一系列成熟的核心技术平台，可为客户提供相应的技术服务。对于有需要提供样品的项目，在技术交接环节同时进行样品交接。对于技术服务的项目，往往会存在多个阶段性的验收环节，待所有阶段性验收合格后，最终完成总的项目验收工作。 3、销售模式 公司业务均采用直销、经销相结合的销售模式，通过“MCE”、“乐研”、“ChemScene”和“ChemExpress”四大自主品牌产品的差异化发展需求，在不同地区针对性地进行销售。除深耕中国市场外，公司积极开展全球化布局、参与国际市场竞争，通过在韩国成立公司、完善欧洲市场本土化布局等，逐步推动全球管理模式有效运行，境外覆盖的终端客户数量众多，地域包括北美、欧洲、东亚、东南亚等国家和地区。 对于生命科学试剂业务，公司主要采用直销和经销相结合的营销模式，并通过线上线下相结合的方式进行品牌宣传和营销。线上推广形式，包含主题邮件推广、社交媒体推广及搜索引擎推广等；线下拓展形式，包括参加多种产业展会和学术大会并配以销售实地拜访、组织专题讲座。 公司针对不同区域、不同类型的客户，进行有区别、多维度的推广销售。 对于原料药和中间体业务，公司直销模式方面，通过客户信息搜集并对目标客户主动拜访、参加国内外行业展会和专业展会等方式，将公司研发技术实力、创新技术平台及市场影响力对外展示，获取潜在市场需求并进行后续定向产品和技术营销。经销模式方面，主要应用于国外市场的推广销售和服务，公司会优先选择国内外知名贸易服务商合作，丰富公司的客户资源和销售渠道，更快、更多地与国外终端客户进行业务合作，同时可以相应减少汇率波动等海外销售的风险。 对于制剂业务，公司主要采取直销模式，通过行业展会、行业论坛、新客户拜访以及老客户推荐等方式获取客户资源，凭借技术优势和高规格的制剂产业化平台优势，为处于工艺验证阶段、临床试验阶段、注册申报阶段以及商业化生产阶段的客户提供制剂生产服务。 4、盈利模式 公司紧跟生物医药研发热点，围绕“工具化合物和生化试剂”“分子砌块”“原料药和中间体、制剂”三大引擎业务，凭借在药物化学、合成生物学和有机合成领域的技术优势，快速响应和满足客户在科学研究、药物发现阶段化合物的合成和应用等需求，为科研机构及药物研发企业提供多种产品以及相关的化合物定制合成等技术服务。 在生命科学试剂领域，公司一方面通过高难度、高附加值分子砌块和工具化合物的定制合成服务积累更多的新颖、前沿的化合物品种，并不断向生物试剂产品延伸探索，持续拓展和完善产品数量和技术储备，另一方面通过自主设计开发构建具有自身特色的产品研发体系，并结合差异化需求，从产品选择到市场定位等多方面提升产品差异化，进而推动分子砌块和工具化合物产品销售收入增长。此外，公司坚持品牌化、全球化战略，加速国内外市场拓展、细化，进一步提升生命科学试剂产品收入增长。 在原料药和中间体、制剂领域，公司在高质量满足客户需求提供委托开发、生产、药证申报等相关技术服务的同时，专注于高技术壁垒、高难度、良好市场前景的中间体、原料药及制剂产品的技术储备与产品开发，各板块业务齐头并进，以创造更高的价值。 目前，公司产品和服务贯穿药物活性成分的研发阶段和生产阶段，形成了“起始物料—中间体—原料药—制剂”一体化的产业服务平台，产品销售和技术服务互相促进，客户需求导向和自主开发相结合的独具特色的业务模式和持续创新机制，有效增加客户粘性和满意度，更好保障公司的持续盈利能力，给公司发展带来强有力的支撑和广阔的空间。 2.3 所处行业情况 (1).行业的发展阶段、基本特点、主要技术门槛 （1）生命科学试剂所处行业情况 公司生命科学试剂广泛应用于生命科学的各个领域，其行业发展与全球生命科学研究进展、药物研发支出、在研新药数量等密切相关。当前，随着全球生物技术快速发展以及生命科学研究的持续投入，生命科学试剂的市场规模持续快速增长。根据EvaluatePharma数据，2024年全球制药行业研发支出同比增长1.7%，达到2,890亿美元，预计到2030年研发支出将超3,400亿美元；MordorIntelligence预测，全球生命科学试剂的市场规模在2026年达到730.5亿美元，2026-2030年行业预计实现复合年增长率为6.28%。在此背景下，对于生命科学试剂行业而言，在积极推进国产替代的同时，寻求国际合作、加强与国际市场的连接并布局海外市场，已成为长期发展的必然选择。 值得注意的是，虽然全球市场空间巨大，但当前高端科研试剂市场仍由进口品牌主导，特别是在主流科研领域，进口试剂的市场仍然占据主流。这种格局的形成主要源于国外品牌长期积累的技术优势和品牌效应。近年来，受益于供应链响应迅速、科技创新、政策支持、科研资金持续投入等因素驱动，国产试剂的市场渗透率在稳步提升。数据显示，中国科研试剂市场规模从2018年的约250.0亿元增长到2022年的约480.0亿元，期间复合年均增长率约为18.0%，预计2027年将达到约1,000.0亿元、2030年突破1,200亿元，2022–2030年复合增速约13%–14%，持续保持高于全球的两位数增长。目前我国科研试剂产业竞争格局由外资企业绝对垄断向相对垄断过渡，本土企业快速发展，国产替代进程不断深化。 分子砌块是小分子药物研发过程中的刚需产品，能够有效减少研发人员的重复劳作，有效提高了药物的开发效率，加快药物研发节奏。高壁垒、种类丰富、结构多样的分子砌块是企业进行业务拓展的基石，是开拓新技术的源泉。据NatureReviews估计，全球分子砌块的市场规模有望于2026年达到546亿美元，市场规模仍处于高速增长阶段，同时国产替代进程不断加速。 工具化合物和生化试剂是合成路径处于分子砌块后端，具有一定生物或药理活性的小分子化合物，广泛应用于生命科学和医药研究领域的前期阶段，开发难度较分子砌块更高、周期更长、成本更高。据ReportLinker预计，到2027年，工具化合物中国的市场规模预计将达到47亿美元，其他值得注意的试剂市场包括日本和加拿大，预计在2020年至2027年期间分别增长4.9%和3.8%。 在欧洲，预计德国2020-2027年的复合年增长率约为3.9%。 近年来，生物技术迅猛发展，如抗体类、重组蛋白类等生物药在癌症、自身免疫疾病等治疗领域潜力尽显，生物药市场规模扩张显著。根据Frost&Sullivan报告，中国生物药市场规模由2018年的2,622亿元增长至2024年的5,348亿元，年复合增长率12.61%。随着创新研发的持续投入，创新生物药制备工艺的发展，生物类似药的跟进以及在相关政策的支持下，中国生物药市场将保持快速增长的趋势。预计至2028年和2032年，中国生物药市场规模将增长至8,308亿元和11,268亿元，年复合增长率分别为11.64%和7.92%，生物药科研试剂市场潜力巨大。 （2）原料药和中间体、制剂所处行业情况 1）原料药和中间体行业市场概况 原料药和中间体行业是医药产业链的关键环节。医药中间体是原料药在合成过程中需要用到的化学原料或产品，而原料药又是用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成分，原料药及中间体的发展与全球药物研发支出密切相关。根据Frost&Sullivan和EvaluatePharma等数据，全球医药市场规模已从2023年的约1.47万亿美元增长至2025年的约1.6万亿美元，预计2030年将超过2.3万亿美元，增长主要由创新药、生物药及专科治疗驱动，其中化学药仍保持稳定需求，占比约45%-50%。 中国作为全球重要的原料药生产国，产业链优势明显。2025年中国原料药出口额预计超过450亿美元，较2024年继续保持中个位数增长（约5%-7%），出口结构持续向高附加值产品（特色原料药、高端中间体、专利药相关产品）升级。欧美国家近年来持续推进医药供应链“去风险化”与本土化布局，但短期内全球原料药供应仍呈现对中国等亚洲国家的结构性依赖。印度继续承接部分低端产能转移，但在关键中间体上仍依赖中国。中国医药企业正由传统原料药生产向高附加值API、CDMO服务及产业链一体化方向升级，强化纵向整合能力和全球竞争力。 据统计，随着全球专利悬崖的到来，未来5-10年将有近200种药物（包括年销售额超过10亿美元的69种重磅药物）失去知识产权保护，这将显著推动特色原料药市场的活跃。近年来，国民经济和社会发展第十四个五年（2021－2025年）规划和2035年远景目标纲要、《“十四五”医药工业发展规划》及《推动原料药产业高质量发展实施方案》等政策也积极引导行业向绿色低碳、高质量、国际化方向发展。在国家政策支持和社会发展需求双重推动下，中国原料药行业将持续推动产业升级，为全球医药产业链发展贡献中国力量。 2）创新药CDMO市场概况 在全球医药创新浪潮的推动下，制药产业链向专业化、精细化、定制化深化。CDMO凭借技术优势及生产能力，成为制药企业降低研发成本、提高效率的重要合作伙伴。根据Frost&Sullivan数据，全球CDMO市场规模从2018年的446亿美元增长至2023年的797亿美元，年复合增长率12.3%。随着全球对创新药的需求不断上升，尤其是生物制品中新兴疗法的快速发展，制药企业对CDMO服务的需求也随之增加。此外，为了降低成本、提高效率并专注于核心业务，越来越多的制药企业选择将部分研发和生产环节外包给专业的CDMO企业。全球医药CDMO行业的市场规模预计在2028年和2033年将分别达到1,684亿美元和3,385亿美元。中国CDMO市场增长更为明显，根据Frost&Sullivan数据，2018年至2023年，中国医药CDMO市场规模以39.9%的复合增长率，从160亿人民币增长至859亿人民币，预计2028年将达2,084亿人民币，2033年将达到5,369亿人民币，中国CDMO市场占比全球市场比重持续提升。 在投融资方面，我国创新药领域的投融资活动从2007年开始逐渐活跃，2014年起进入逐渐爆发阶段，2007-2024年中国创新药企业融资规模呈波动发展态势。2022年下半年受多重因素影响，创新药资本市场明显降温，2023年行业持续调整，创新药企业面临融资难、商业化压力等问题。在政策方面，2024年“创新药”首次被写入政府工作报告，《全链条支持创新药发展实施方案》《支持创新药高质量发展的若干措施》以及各地配套政策的陆续发布，行业政策环境持续完善。 同年“新国九条”发布后，二级市场逐渐回暖，据不完全统计，2024年国内创新药领域投融资金额达110.33亿元，较2023年约50亿的规模增长超100%，行业融资环境明显改善，也为CDMO企业带来了广阔的市场空间。2025年6月，国家医保局、国家卫生健康委印发了《支持创新药高质量发展的若干措施》的通知，提出“全链条支持创新药发展”。2026年政府工作报告进一步将生物医药提升到“新兴支柱产业”的高度与集成电路、航空航天等产业并列，持续为创新药产业发展注入政策动力，推动行业进入高质量发展新阶段。 此外，近年来中国创新药企业开始积极布局国际市场，研发实力逐渐赢得了海外市场的认可，产业生态逐渐从“制造”向“创造”转型，使得中国在全球医药价值链中的位置不断攀升。除了自主研发外，越来越多的中国企业通过BD（商务拓展）合作和新兴的NewCo模式等多种方式加速创新。2024年以来，国内药企与国际巨头达成多笔合作，单笔交易金额最高达数十亿美元。 License-out（对外授权）交易已成为除融资外创新药企主要资金来源之一；2025年港股强势复苏，对外合作将成为行业未来趋势。国产创新药正迈向自己的黄金时代，尤其是ADC成为国内创新药企业在国际舞台上崭露头角的巨大力量。 （3）ADC市场概况 在新药研发领域，ADC抗体偶联药物赛道研发进展不断突破，巨额交易频频发生，在业内持续掀起高潮。根据Frost&Sullivan报告显示，全球ADC市场规模从2019年的28亿美元迅速增长到2023年的104亿美元，复合年增长率为38.4%，预计到2032年达1,151亿美元。中国市场同样展现出惊人潜力，自2020年首款ADC药物赫赛莱获批上市以来，行业迎来快速发展，预计将从2023年的4亿美元增长至2032年的174亿美元，复合年增长率为54.3%。基于其庞大的市场潜在空间，ADC已成为当下创新药领域最火热的赛道之一，中国创新药企业在这一全球浪潮中展现出了非凡的竞争力。中国企业在ADC相关资产中的参与度持续提升，约占全球管线的25%。 尤其在新一代ADC技术领域，中国开发者展现出强劲动能：54%的双特异性ADC项目以及38%的双载荷ADC项目涉及中国企业，凸显出中国在前沿ADC创新中的快速崛起及日益增强的全球影响力。在过去十年中，中国已完成从以生产制造为主向创新投资与研发并重的关键转型。全球范围内共记录2,734起ADC相关交易，其中547起涉及中国企业，约占全球总量的20%。在中国市场，ADC交易自2015至2025年间以18%的年均复合增长率（CAGR）持续增长，潜在交易总价值累计增加约240亿美元，反映出中国在全球ADC创新体系中的参与深度与合作广度正在快速提升。 近年来ADC的高景气，也直接传递到了整个XDC领域，行业正迎来技术迭代与靶点升级的全新发展阶段。在XDC领域，据Beacon数据显示，全球新型ADC管线增速高达88%，远高于传统ADC的20%，增长主要由双特异性ADC（BsADC）、双载荷ADC及抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）类驱动。BsADC稳居第二大ADC模态，2025年临床推进与晚期试验表现突出；双载荷ADC已进入首次人体临床，早期数据将决定赛道走向；AOC作为进展最快的新型模态，多项资产获加速审评或突破性疗法认定，有望在2026年实现潜在批准。靶点布局方面，HER2（人类表皮生长因子受体2）、TROP2（滋养层细胞表面抗原2）、B7-H3（CD276）、CLDN18.2（紧密连接蛋白claudin18.2）依旧竞争最为激烈，企业纷纷通过叠加新型ADC构型寻求突破。随着多款新型ADC步入临床关键节点，行业监管与审批动能持续增强，基于topo-1的ADC竞争进一步加剧，差异化压力显著提升。下一代ADC构型与创新载荷机制，有望成为2026年全球BD授权、投融资合作的核心焦点，推动XDC领域持续迈向高质量创新发展。 (2).公司所处的行业地位分析及其变化情况 公司是国内小分子药物研发、生产领域稀缺的前端、后端一体化企业，主要产品和服务贯穿药物活性成分的研发阶段和生产阶段，经过十多年的快速发展，已形成了独具特色的业务模式，积累了丰富的产品种类，形成了较高竞争壁垒，公司各业务板块均以其专业性、创新性和市场敏锐度为核心驱动力，在细分领域分别建立了竞争力和品牌影响力。 在前端生命科学试剂业务板块，公司已成为全球领先的科研化学品和生物试剂供应商，产品种类新颖、齐全，是细分市场的重要参与者之一，尤其是公司工具化合物及生化试剂品牌已处于国内龙头地位并具备较强的国际影响力。目前已形成了“MCE”“乐研”“ChemScene”品牌，在行业内具有较高知名度。在特色原料药和中间体领域，公司拥有国内最具研究开发能力的高难度化学药物合成技术平台之一，是国内攻克合成界“珠穆朗玛峰”艾立布林的企业之一，致力于打造客户信赖的全球CRO&CDMO合作伙伴。在ADC业务领域，公司是我国较早开展ADCPayload-Linker研究的企业之一，并全程助力我国首个获批上市的ADC一类抗癌新药（荣昌生物的纬迪西妥单抗）的研发、申报和生产。皓元医药是全球范围内为数极少的有能力攻克艾立布林全合成和工业生产难题的企业之一，同时又在ADC药物领域积累了丰富经验和显著的成果，在ADC早期发现到CDMO比较细分专业的领域当中，公司处于第一梯队。 公司被评为高新技术企业、国家级专精特新“小巨人”企业、国家知识产权优势企业、上海市2023年度民营企业总部、上海市品牌培育示范企业、上海市企业技术中心，荣获“2025中国医药CDMO企业20强”、“CPHIChina医药国际化领军企业奖”、2025硬科硬客“出海先锋奖”、中国科促会“科技创新奖一等奖”、荣登“第三届药物创新济世奖评选——年度十大药物创新服务机构”、中国生物医药产业链创新风云榜“年度影响力CDMO企业”等多项荣誉称号，公司在行业内认可度持续攀升。 (3).报告期内新技术、新产业、新业态、新模式的发展情况和未来发展趋势新技术方面，分子砌块、工具化合物和生化试剂的种类新增数万种，其关键技术主要包括合成、分析、工艺优化、分装及储存等。近年来，新型合成路线和分析方法在有机合成领域有了很大发展，抗体药物偶联分子和诱导蛋白降解分子的设计与合成分析技术也逐步成熟。原料药和中间体行业具有合成路线长、合成技术复杂、工艺控制要求高等技术特点，技术密集程度高于普通精细化学品行业；而特色原料药通常结构更为复杂，其合成涉及到手性合成、绿色合成、催化等多种技术，对原料药企业的生产工艺、研发能力要求较高，特色原料药具有较高的进入壁垒。公司积极重视制剂领域的技术，难溶药物增溶制剂技术、微丸包衣控释技术、口腔崩解片及舌下片技术和半固体真空乳化均质技术等布局日益完善，GMP临床样品生产能力得到提升，公司已实现“起始物料—中间体—原料药—制剂”的一体化服务平台的全面布局。 新产业方面，由于全球老龄化的影响，肿瘤、衰老和神经调节基础科研和药物研发的关注度会持续增加。同时，大分子抗体药物、蛋白药物、多肽药物、mRNA、细胞及基因治疗及小核酸药物都快速火热起来。随着这几个药物研发领域的迅猛发展，相关行业如新型药物制剂、递送系统开发等产业发展潜力巨大。突破性的新技术将影响生物医药行业的发展方向。公司紧跟研发热点，战略性布局生物板块相关业务，利用生物技术平台打造可持续发展力量。 新业态、新模式方面，作为细分行业领域具有较强影响力的企业，公司已构建“产品+服务”双轮驱动的生态模式，以“工具化合物和生化试剂”、“分子砌块”以及“原料药和中间体、制剂”三大引擎为核心，形成了覆盖药物研发及生产“起始物料—中间体—原料药—制剂”的一体化，产品销售和技术服务互相促进，客户需求导向和自主开发相结合的独具特色的业务模式和持续创新机制。 近年来，随着大数据技术的快速发展及人工智能技术的持续突破，AI已成为新一轮产业变革的重要驱动力，并加速向医药研发领域渗透。2025年1月，FDA首次针对药物和生物制品开发中对AI技术的使用发布了指南《ConsiderationsfortheUseofArtificialIntelligenceToSupportRegulatoryDecision-MakingforDrugandBiologicalProducts;DraftGuidanceforIndustry》，首次系统规范AI在药物研发全生命周期中的应用，标志AI从“探索工具”进入“监管体系”，一系列国内外相关政策持续出台，积极推进AI技术在制药领域及卫生健康行业的落地与发展。2025年4月，工业和信息化部、商务部、国家卫生健康委、国家医保局、国家数据局、国家中医药局、国家药监局等七部门联合印发《医药工业数智化转型实施方案（2025-2030年）》提出两步走发展目标：到2027年，医药工业数智化转型取得重要进展，以数智技术驱动的医药全产业链竞争力和全生命周期质量管理水平显著提升；到2030年，规上医药工业企业基本实现数智化转型全覆盖，数智技术融合创新能力大幅提升，医药工业全链条数据体系进一步完善，医药工业数智化转型生态体系进一步健全。 当前，AI技术正深度重塑医药产业格局，全球市场方面，根据ResearchAndMarkets的数据，全球AI制药市场规模从2021年的7.92亿美元提升至2024年的17.58亿美元，预计2026年将提升至29.94亿美元，长期看，2030年市场规模将较2024年增长5-7倍，进入千亿级商业化阶段；国内市场方面，根据融资中国的数据，国内AI制药市场规模从2019年的0.6亿元开始增长至2024年的5.62亿元，复合年均增长率高达53.01%。 中国AI制药是全球增速最快的核心市场，2025-2030年预计CAGR60%-70%，2026-2028是商业化兑现关键期。AI药物发现项目覆盖小分子、抗体、疫苗等分子类型，全面布局癌症、精神、心血管、消化、呼吸等疾病领域。将AI应用到药物发现领域，可以加速化合物的发现，快速扩充产品种类和应用需求，提升研发效率。公司积极拥抱智能化变革机遇，深度融合“小分子药物研发+AI技术”，依托海量化合物库资源与CADD/AIDD技术，成功打造“一站式药物筛选平台”，并融合生成式AI技术与算法模型突破传统设计瓶颈，致力于显著提升化合物预测活性与筛选效率。此外，在业务协同方面，公司秉承“优势互补、资源共享、合作共赢”的原则，与行业伙伴协同探索AI制药创新应用场景，持续赋能生物医药产业的蓬勃发展。 3、公司主要会计数据和财务指标 3.1 近3年的主要会计数据和财务指标 单位：元 币种：人民币 　2025年2024年本年比上年 增减(%)2023年总资产6,294,274,100.955,504,945,895.2714.344,192,207,930.25归属于上市公司 股东的净资产3,136,045,549.312,877,877,144.948.972,509,078,803.36营业收入2,876,896,205.582,270,177,811.5026.731,880,046,769.14利润总额275,775,558.67238,355,281.3515.70128,192,543.96归属于上市公司 股东的净利润239,806,806.41201,590,085.6618.96127,449,113.65归属于上市公司 股东的扣除非经 常性损益的净利 润247,127,876.08178,952,687.0638.10110,127,096.45经营活动产生的 现金流量净额317,749,029.62381,960,258.31-16.81-63,606,178.47加权平均净资产 收益率（%）8.007.61增加0.39个百分点5.22基本每股收益（元 ／股）1.130.9617.710.61稀释每股收益（元 ／股）1.130.9617.710.61研发投入占营业 收入的比例（%）8.2610.00减少1.74个百分点11.923.2 报告期分季度的主要会计数据 单位：元 币种：人民币 　第一季度 （1-3月份）第二季度 （4-6月份）第三季度 （7-9月份）第四季度 （10-12月份）营业收入606,125,018.69704,817,732.93748,122,965.44817,830,488.52归属于上市公司股东的 净利润62,384,400.0289,377,072.6184,897,288.283,148,045.50归属于上市公司股东的 扣除非经常性损益后的 净利润58,917,994.1681,653,133.3682,602,598.3223,954,150.24经营活动产生的现金流 量净额-32,501,676.4322,070,786.92105,010,283.45223,169,635.68季度数据与已披露定期报告数据差异说明 □适用 √不适用 4、股东情况 4.1 普通股股东总数、表决权恢复的优先股股东总数和持有特别表决权股份的股东总数及前 10名股东情况 单位:股 截至报告期末普通股股东总数（户）11,377　　　　　　年度报告披露日前上一月末的普通股股东总 数（户）12,315　　　　　　截至报告期末表决权恢复的优先股股东总数 （户）0　　　　　　年度报告披露日前上一月末表决权恢复的优 先股股东总数（户）0　　　　　　截至报告期末持有特别表决权股份的股东总 数（户）0　　　　　　年度报告披露日前上一月末持有特别表决权 股份的股东总数（户）0　　　　　　前十名股东持股情况（不含通过转融通出借股份）　　　　　　　股东名称 （全称）报告期内 增减期末持股 数量比例 （%）持有 有限 售条 件股 份数 量质押、标记或冻 结情况　股东 性质　　　　　股份 状态数量　上海安戌信息科 技有限公司068,082,88532.100无0境内非国 有法人上海臣骁企业管 理咨询中心（有限 合伙）08,369,2003.950无0其他香港中央结算有 限公司2,223,0487,895,1223.720无0其他中国工商银行股 份有限公司－中 欧医疗健康混合 型证券投资基金197,7587,199,8553.390无0其他上海康峰投资管 理有限公司4,840,0006,900,0003.250无0境内非国 有法人上海臣迈企业管 理中心（有限合 伙）05,488,0002.590无0其他中国银行股份有 限公司－华宝中 证医疗交易型开 放式指数证券投 资基金4,363,5334,363,5332.060无0其他新余诚众棠投资 管理中心（有限合 伙）04,065,2081.920冻结4,065,208其他宁波臣曦投资合 伙企业（有限合 伙）02,744,0001.290无0其他中国建设银行股 份有限公司－南 方医药保健灵活 配置混合型证券 投资基金1,415,4021,417,4310.670无0其他上述股东关联关系或一致行动的说明无　　　　　　表决权恢复的优先股股东及持股数量的说 明——　　　　　　存托凭证持有人情况 □适用√不适用 截至报告期末表决权数量前十名股东情况表 □适用√不适用 4.2 公司与控股股东之间的产权及控制关系的方框图 √适用 □不适用4.3 公司与实际控制人之间的产权及控制关系的方框图 √适用 □不适用4.4 报告期末公司优先股股东总数及前10名股东情况 □适用√不适用 5、公司债券情况 □适用√不适用 第三节重要事项 1、公司应当根据重要性原则，披露报告期内公司经营情况的重大变化，以及报告期内发生的对公司经营情况有重大影响和预计未来会有重大影响的事项。 报告期内，公司实现营业收入287,689.62万元，同比增长26.73%；实现归属于母公司所有者的净利润23,980.68万元，同比增长18.96%；实现归属于母公司所有者的扣除非经常性损益的净利润24,712.79万元，同比增长38.10%。报告期末，公司总资产629,427.41万元，较期初增长14.34%；报告期末，公司归属于母公司的所有者权益为313,604.55万元，较期初增长8.97%。 2、公司年度报告披露后存在退市风险警示或终止上市情形的，应当披露导致退市风险警示或终止上市情形的原因。 □适用 √不适用 　 中财网