Insulin (Oramed)

本期快讯摘要 临床方面，Kailera 实现9.8%体重下降，Arnatar Therapeutics 批准开展 ART5 首个人体试验，靶向 ADPKD 根本病因；公司动态方面，Akari Therapeutics聘请知名肿瘤药物开发专家，Lifeward完成560万美元战略融资；FDA获批方面，TRUTAKNA 用于 IgA 肾病治疗。本文多维度解读全球生物医药产业新变化，助力读者高效洞察行业趋势。 01 专题板块临床试验 3 条 01Kailera口服GLP-1药物HRS-7535在中国III期试验中实现9.8%体重下降 Kailera Therapeutics宣布其GLP-1受体激动剂HRS-7535在中国开展的一项III期临床试验中取得积极结果，受试者平均体重下降9.8%。该试验为期44周，最高剂量组表现出显著减重效果，同时在糖尿病患者的II期试验中也观察到血糖水平的明显下降。尽管这一减重幅度低于Eli Lilly的Foundayo（11%）和Novo Nordisk的Wegovy（14%），但考虑到中国试验通常纳入BMI较低的患者群体以及更多男性受试者，这一结果仍具竞争力。Kailera与合作伙伴恒瑞医药尚未完成符合FDA要求的更大规模II期试验。此外，HRS-7535在安全性方面存在一定挑战，70%的受试者报告恶心，67%-69%报告呕吐，但未观察到肝毒性迹象。Kailera正在全球II期试验中探索更低剂量和夜间给药方案以优化安全性。该药物若能在全球更大人群中验证疗效和安全性，有望成为口服减重药物市场的重要竞争者。 KaileraHRS-7535GLP-1肥胖 02Arnatar Therapeutics 获 NMPA 批准开展 ART5 首个人体试验，靶向 ADPKD 根本病因 Arnatar Therapeutics 宣布其候选药物 ART5 获得了中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的临床试验批准，即将启动首个人体试验。ART5 是一款基于 ACT-UP1 平台开发的 antisense oligonucleotide（ASO）疗法，旨在通过上调 PKD1 基因表达，恢复 ADPKD 患者体内缺失的 PC1 蛋白功能，从而从根源上治疗该病。ADPKD 是一种常见的遗传性肾病，全球约 1200 万患者，约 50% 最终发展为终末期肾病。目前唯一获批的疗法 tolvaptan 存在严重肝毒性警告，缺乏针对疾病根本原因的治疗手段。在临床前研究中，ART5 显示出在人、小鼠和非人灵长类动物细胞中 PC1 蛋白表达提升近两倍，且无明显脱靶效应。初步人体试验计划于 2026 年第三季度启动，为该疗法的临床转化提供了关键支持。 Arnatar TherapeuticsART5ASOADPKD 03MAIA Biotechnology 报告 THIO-101 三期非小细胞肺癌临床试验初步疗效数据 MAIA Biotechnology 宣布其候选药物 ateganosine 在 THIO-101 二期临床试验的 C 部分中，作为三线治疗用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，初步观察到 90.5% 的疾病控制率（DCR），显著高于当前化疗方案的 25-35%。该组合疗法为 ateganosine 联合 cemiplimab（Libtayo®），且患者群体为经过多线治疗的难治性人群，所有患者此前均接受过 docetaxel 治疗，并对免疫治疗和其他化疗产生耐药。THIO-101 试验旨在验证 ateganosine 作为免疫激活剂与 PD-(L)1 抑制剂联用时能否增强和延长免疫应答。目前，该疗法在重度预处理患者中表现出可接受的安全性。Ateganosine 是一种靶向端粒的创新药物，通过诱导端粒损伤和激活先天及适应性免疫反应，实现对癌细胞的特异性杀伤。该研究已在美国国立卫生研究院临床试验数据库注册（NCT05208944）。 MAIA Biotechnologyateganosine非小细胞肺癌THIO-101 02 专题板块公司动态 3 条 01Akari Therapeutics聘请知名肿瘤药物开发专家Patricia LoRusso加入科学顾问委员会 Akari Therapeutics宣布聘请Patricia LoRusso医生加入其科学顾问委员会。LoRusso医生在早期肿瘤临床开发和实验性治疗领域具有全球影响力，拥有超过25年的经验，并曾担任美国癌症研究协会（AACR）主席。她的加入将为Akari的ADC平台提供战略和临床指导，特别是针对其核心候选药物AKTX-101的临床转化。AKTX-101是一款靶向TROP2的ADC，搭载Akari专有的PH1载荷，该载荷通过调控RNA剪接机制诱导癌细胞死亡，并激活先天和适应性免疫系统。目前该药物正处于IND-enabling研究阶段，计划于2027年中启动首个人体临床试验。LoRusso的加入标志着Akari在推进创新ADC疗法方面迈出重要一步。 Akari TherapeuticsADCRNA splicingPH1 payload 02Lifeward完成560万美元战略融资，加速康复平台商业化 Lifeward Ltd.（纳斯达克代码：LFWD）近日宣布，已与机构及合格投资者达成证券购买协议，通过战略融资框架获得初始560万美元的高级担保可转换债券及认股权证。该融资结构与公司商业化里程碑挂钩，若ReWalk®外骨骼系统销量在季度报告中同比增长150%，或公司股价连续10个交易日达到或超过13.80美元/股，投资者将进一步注资560万美元。此次融资扩展了Lifeward与Oramed Pharmaceuticals（纳斯达克代码：ORMP）此前建立的战略资本框架，后者已提供4700万美元融资额度，其中首笔1000万美元已完成拨付。Lifeward目前正从康复技术公司向多元化生物医药企业转型，重点推进其POD™口服蛋白递送平台，首款候选药物ORMD-0801（口服胰岛素）针对未满足的糖尿病治疗市场。此次融资将用于加速商业化进程、扩展报销支持的分销模式及产品管线推进，体现出资本市场对其战略方向和执行能力的认可。 Lifeward战略融资ReWalkPOD平台 03Ovid Therapeutics 调整高管团队，强化管线推进与战略发展 Ovid Therapeutics 宣布多项高管任命，以支持其在中枢神经系统疾病领域的研发进展和下一阶段发展。Kevin Norrett 将担任首席商务官（Chief Business Officer），负责推动企业合作与战略交易，此前曾成功领导 Soleno Therapeutics 被 Neurocrine Biosciences 收购。Charles Carter 由高级副总裁晋升为首席财务官（CFO），接替 Jeffrey Rona 的职务，后者将转为长期顾问。Eliseo Salinas 从顾问转为首席研发顾问（Executive R&D Advisor），拥有超过30年药物开发经验，曾推动多个神经精神类药物的国际审批。Victoria Fort 晋升为首席战略官（Chief Strategy Officer），负责公司战略与投资者关系，并曾主导两次融资，将公司现金流延长至2029年。 Ovid Therapeutics高管任命小分子药物神经精神疾病 03 专题板块FDA 获批 2 条 01Vera Therapeutics 获 FDA 加速批准 TRUTAKNA 用于 IgA 肾病治疗 Vera Therapeutics 宣布其药物 TRUTAKNA（atacicept-vymj）获得 FDA 加速批准，用于减少成人原发性 IgA 肾病（IgAN）患者的风险进展中的蛋白尿。TRUTAKNA 是首个且唯一获批的 BAFF 和 APRIL 双重抑制剂，通过靶向 B 细胞激活因子和增殖诱导配体，从源头上干预 IgAN 的免疫机制。在 ORIGIN 3 试验的中期分析中，TRUTAKNA 组患者在 36 周内实现了从基线 46% 的蛋白尿减少，较安慰剂组显著减少 42%（p<0.0001）。此外，TRUTAKNA 还显著降低了 68% 的 Gd-IgA1 水平。该药物目前通过每周一次皮下注射在家使用，安全性良好，最常见的不良反应为感染和注射部位反应。FDA 的加速批准基于蛋白尿减少这一替代终点，长期肾功能保护效果仍需后续确认性试验验证。该批准为 IgAN 患者提供了新的治疗选择，具有重要的临床意义。 TRUTAKNAIgA 肾病BAFFAPRIL 02FDA受理Arcutis ZORYVE®（罗氟司特）0.05%乳膏用于3个月至24个月婴儿轻中度特应性皮炎的补充新药申请 Arcutis Biotherapeutics近日向FDA提交了ZORYVE®（罗氟司特）0.05%乳膏的补充新药申请（sNDA），以扩展其适应症至3个月至24个月婴儿的轻中度特应性皮炎（AD）。该申请基于两项开放标签临床试验（INTEGUMENT-INFANT和PK研究）的积极结果，显示ZORYVE在婴儿中具有良好的安全性和有效性。试验数据显示，4周治疗后，34.4%的婴儿达到vIGA-AD成功标准，58.3%实现EASI-75改善，且常见不良反应包括腹泻、鼻咽炎等，未发现新安全信号。特应性皮炎是婴幼儿最常见的慢性炎症性皮肤病，目前治疗选择有限，尤其缺乏非糖皮质激素类药物。若获批，ZORYVE将成为首个为该年龄段婴儿设计的非激素、每日一次的局部治疗药物，具有显著的临床价值和市场潜力。 ArcutisZORYVE特应性皮炎PDE4抑制剂

近期，伊利诺伊大学的Sarfaraz K. Niazi教授发表了一篇关于口服多肽的综述。Niazi教授并非“纸上谈兵”的学者，他有着深厚的工业界背景。他曾任职于雅培国际，这让他亲历了大型制药企业的研发流程与商业考量。他还是美国首家生物类似药公司的创始人，并成功筹集了数亿美元资金。这些经历让他对药物开发从实验室到市场的全链条成本、规模化生产难度和商业化风险有着刻骨铭心的认识。Niazi教授在监管科学领域的影响力，是其文章具有前瞻性的关键。他担任美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和健康产品管理局（MHRA） 的生物药品监管顾问。更重要的是，他成功推动了监管变革，首次促使FDA接受豁免单克隆抗体生物类似药的临床有效性研究。他的科学框架也被FDA采纳，用于通过贝叶斯统计方法现代化临床试验评估。 总而言之，Sarfaraz K. Niazi教授是少有的、能将基础理论、产业实践、监管科学和批判性思维融为一体的专家。本文并非一篇纯粹的理论综述，而是他集数十年经验之大成，对“口服肽递送”这一难题给出的、融合了学术严谨性、产业现实感和监管洞察力的“权威诊断”。认真分析他的观点对于我们开发多肽口服制剂是非常有帮助的。下面对综述的主要观点进行介绍。 一、多肽口服药物开发失败的三大核心原因 根据Niazi教授的综述，过去一个多世纪口服肽开发的失败可归结为三种反复出现的模式，这些模式相互关联，共同构成了口服肽难以逾越的障碍。 1. 暴露不敏感性——半衰期与生物利用度的致命组合 大多数治疗性肽的消除半衰期极短，通常在几分钟到几小时之间（胰岛素1-6小时，胰高血糖素数分钟，降钙素约1小时）。在每日一次给药方案下，短半衰期意味着药物在下一次给药前已被完全清除，无法发生有意义的多剂量蓄积。蓄积因子R=1/(1−e^(−kτ))表明，当半衰期远短于给药间隔（t½ << τ）时，R≈1，稳态暴露等于单次暴露。即使制剂技术能将口服生物利用度从1%提高到3%，对于半衰期2小时的肽，稳态暴露仍基本不变。该分子仍在下一次给药前被清除，增加剂量仅增加腔道浓度而非全身暴露。 2. 变异性驱动的监管失败——生物等效性无法证明 口服肽吸收具有极端的个体间和个体内变异性，变异系数（CV）常超过50%-60%，源于胃排空速率、肠道转运时间、酶表达差异、饮食状态等多重因素。监管机构要求Cmax和AUC的90%置信区间落在80%-125%内，对于CV>50%的口服肽，在没有大量受试者的情况下满足这一标准在数学上不可能。口服胰岛素IN-105、ORMD-0801等项目在III期失败，主因并非无效，而是无法证明可预测的暴露-反应关系。变异性问题对峰值驱动型分子（胰岛素、胰高血糖素）尤其致命，暴露波动直接导致低血糖或疗效丧失。 3. 剂量递增的恶性循环——腔道毒性先于全身疗效 当短半衰期肽通过增加口服剂量来补偿低吸收时，主要后果是腔道暴露不成比例增加，而全身吸收因转运饱和和通透性限制趋于平台期（图2）。这导致在达到治疗性全身水平之前即出现剂量限制性胃肠道毒性（恶心、呕吐、腹泻）。同时，生物利用度<1%意味着口服剂量需为注射剂量的100倍以上，生产成本随剂量线性增加，对于胰岛素等常规肽，这种成本结构无法支撑商业可持续性。口服降钙素SMC021因此遭FDA和EMA拒绝。 二、司美格鲁肽口服制剂成功的核心启示 司美格鲁肽的成功并非证明口服肽递送已作为一般问题被解决，而是因其拥有大多数肽缺乏的罕见特性组合，使其成为定义可行性外边界的“边界案例”，而非可推广的平台。 启示一：半衰期是口服可行性的首要守门人 司美格鲁肽经C18脂肪酸链修饰实现强白蛋白结合，经Aib⁸取代赋予DPP-4抗性，消除半衰期延长至约168小时。在每日给药下，蓄积因子R≈10-15倍，稳态体内药量约为单次吸收剂量的10-15倍。长半衰期使其能够容纳极低（0.4%-1%）且高变异的口服吸收，这是其成功的药代动力学基础。大多数肽半衰期<24小时，无法复制这一蓄积效应。 启示二：时间整合型药效学缓冲变异性 司美格鲁肽的临床效应由数天至数周的持续受体占据（AUC驱动）而非峰值浓度驱动，日常吸收波动在药效学层面被“缓冲”。相比之下，胰岛素需要精确的餐时峰值，胰高血糖素需要急救时的即时效应，这些峰值驱动型分子无法容忍口服吸收的固有变异性。 启示三：高效力与宽治疗窗缺一不可 司美格鲁肽具有低nM级EC50的高受体效力，使其即使吸收剂量极低也能产生药理效应；同时其宽治疗窗允许暴露量数倍波动而不引发安全性问题。这两个特性共同构成了口服可行性的必要条件。 启示四：制剂技术是赋能因素，非根本解决方案 SNAC作为渗透增强剂和pH缓冲剂使司美格鲁肽的吸收达到“有用但极低”的水平，但SNAC并未从根本上改善生物利用度到对缺乏司美格鲁肽药代动力学特性的肽也可行的程度。将司美格鲁肽的成功归因于制剂技术是因果倒置——是其药理学特性容纳了不良吸收，而非制剂克服了吸收障碍。 三、对未来的实践指导 作者提出阴性选择框架，建议在候选物筛选阶段即应用六项决策门（半衰期≥24小时、高效力、宽治疗窗、AUC驱动药效学、肽大小≤50 AA、经济可行性），未通过者应分流至肺部、鼻腔、颊粘膜或长效注射递送，而非继续投入口服开发。小分子GLP-1激动剂orforglipron的出现进一步表明，对于GLP-1受体激动作用本身，未来可能属于无肽递送约束的小分子，这强化了核心结论：口服递送的成功取决于分子药理学，而非制剂技术。应在药理学允许时追求口服，在不允许时予以放弃。 参考文献 Niazi S K .Oral delivery of peptides and proteins: pharmacokinetic boundaries, negative selection, and route triage[J]. Frontiers in Drug Delivery, 2026.DOI:10.3389/fddev.2026.1776167.