Pacritinib

导览：本期主要探讨Google DeepMind构建的的Co-Scientist，它首次将提出假设、同行评审、持续优化等科学发现过程整合成一套AI工作流，并通过三个真实科研案例验证AI参与科学发现的能力。 现在的大模型已经看过很多文献了，也有一定的推理能力，不过它更擅长回答别人已经提出来的问题，而科学发现往往始于一个尚未被提出的问题。它需要不断生成新的假设，再通过证据、实验和同行评审，一轮轮淘汰不合理的方向，最终留下真正有价值的发现。 AI缺少的，从来不是知识，而是完成这一过程的能力。 最近，Google DeepMind联合Google Research、Google Cloud AI及斯坦福大学医学院等100余家机构，在 《Nature》发表最新研究《Accelerating scientific discovery with Co-Scientist》构建了名为「Co-Scientist」的多智能体AI系统，目标是辅助科学家发现全新的原创知识。 ▌Co-Scientist把科学发现变成了一套AI工作流 论文直接说出了科研工作者的真实困境「科研工作者一直被广度和深度两难夹击」。 一方面，科学知识正以前所未有的速度增长，研究的领域也越分越细。光是生物医学领域，每年新出来的论文就超过一百万篇，研究者要是想在某个前沿方向做出成绩，必须经年累月地深耕；另一方面，真正重要的科学发现越来越依靠不同学科知识的融合。既要不断向一个方向深入，又要持续吸收不同领域的新知识，两者在现实中常常难以兼顾。 所以，他们没有接着训练一个更大的模型，而是设计了一套全新的由七个AI智能体协同工作的科研系统——Co-Scientist。其中，Supervisor Agent（监督智能体）充当项目主管，负责协调调度；另外6个专门化的Agent则分别承担提出假设、评审假设、优化假设等不同职责。 图1 | 七个智能体主要职责 整个Co-Scientist围绕三个阶段展开：多路径生成(Generation)、科学辩论(Reflection & Ranking)和持续进化(Evolution）。它们分别对应科研过程中提出想法、评估想法和优化想法三个关键环节，共同构成了一个不断迭代的科学发现循环。 多路径生成：让AI同时探索更多研究方向 科学发现很少只有一种可能性。当面对一个研究目标的时候，Co-Scientist不会着急去寻找唯一的答案，而是先尽最大可能去扩大探索的范围。 Generation Agent会通过文献检索、模拟辩论等方法，同时创造出多个不同方向的科学假设，其中包括潜在机制、实验思路等；Proximity Agent则负责对这些假设之间的相似性进行分析，把重复的方案进行聚类、去除重复部分，保留真正具有差异性的研究方向。 这一阶段的目标不是快速地找到答案，而是让AI拥有更广泛的探索空间，为后续的筛选提供更多的可能性。 科学辩论：让最有价值的假设不断胜出 要是说生成假设所考验的是创造能力的话，那么筛选假设所考验的就是科学研究能力。 在现实的科学研究当中，一个全新的想法通常不会因为看上去挺好就进入到实验阶段，而是要经过讨论、同行开展评审、文献加以查证等多个环节，不断地去接受质疑并且进行修正。Google把这一过程也搬进了Co-Scientist。 首先，Reflection Agent会从新颖程度、科学依据、可验证性等多个维度对每一个假设开展评估，并且结合文献进行检索以及ChEMBL、UniProt等专业的数据库，对关键的证据进行交叉验证，尽可能地去减少模型幻觉以及推理产生偏差。 完成评审后，Ranking Agent并不会简单地给每个假设打一个分数，而是借鉴AlphaGo当中的「Elo评分机制」，让不同的假设通过模拟科学辩论的方式进行两两之间的对决，再依据比较的结果动态地去更新排名。和一次性进行排序相比较，这种方式能够让真正具有潜力的研究方向在多轮的竞争当中逐渐地凸显出来，而质量比较低或者证据不充足的假设则会被不断地淘汰掉。 整个过程更像是一次持续不断进行的「同行评审」。这也是Co-Scientist区别于传统大模型最为核心的创新之处之一。 持续进化：思考时间越长，假设质量越高 完成筛选以后，排名比较靠前的假设还会继续进行优化。 Evolution Agent会结合评审的意见补充证据、调整方案，Meta-review Agent则总结每一轮评审的经验，并且反馈给下一轮生成的过程，让整个系统不断地进行迭代。 论文把这种能力称作「测试时计算扩展(Test-time Scaling)」。和传统模型一次完成推理不一样，Co- Scientist能够随着计算持续地去生成、评审和优化新的假设，形成一个不断演变的科研循环。 为了验证这一机制，Google设计了203个开放的科研任务，对Co - Scientist与Gemini 2.0、OpenAI o1等模型进行了比较。结果表明，随着计算时间的增加，Co-Scientist生成科学假设的质量持续地提高，整体表现也比多个主流模型要好。这说明，持续地迭代确实能够帮助AI产生更高质量的科研思路。 图2 | Co - Scientist与其他模型在科学假设生成中的性能对比 ▌三个真实实验，Co-Scientist开始参与科学发现 搭建一套完整的科研工作流程仅仅是第一步，它是否真的能够帮助科学家完成科学发现，还需要通过真实的实验来进行验证。 为此，论文设计了三个真实的科研案例，从药物筛选、机制发现到抗菌耐药研究，逐步地验证了Co-Scientist在不同科研场景当中的表现。 从2300种候选药物中精准定位 急性髓系白血病（AML）是一种发展速度快、复发概率高的血液方面的肿瘤，寻找新的治疗办法一直以来都是临床研究当中的一个重要的方向。相比从零开发新药，药物再利用是临床研究当中的一个重要捷径。 研究团队希望Co-Scientist从约2300种已获批药物中寻找可能用于AML治疗的候选方案。系统并没有简单匹配药物与疾病，而是综合疾病机制、药物作用通路以及已有研究证据，经过多轮生成、评审和排序，最终推荐出30个候选药物，再由肿瘤专家筛选出5种进入实验验证。 图3 | 急性髓系白血病(AML)的药物再利用 结果显示，Binimetinib、Pacritinib和Cerivastatin都表现出了对白血病细胞比较好的抑制效果。其中，Binimetinib在多个AML细胞系当中展现出了比较高的活性，而对正常的细胞产生的影响比较小，显示出了比较好的治疗潜力。 更进一步，研究团队要求Co-Scientist去寻找在此前几乎没有AML研究证据给予支持的新候选药物。Co-Scientist提出了KIRA6、Nanvuranlat等方案，其中KIRA6在实验当中表现出了更高的选择性，且其背后的IRE1α - XBP1通路机制和AI的推理是完全相符的。 图4 | 药物剂量反应曲线 这一个事例证明了，Co-Scientist已经能够从大量的候选药物当中筛选出真正值得进入实验验证的研究方向，而不只是完成文献的总结或者知识的检索。 从药物筛选走向新机制发现 第二个案例Co-Scientist所面对的不再是从已经有的药物当中去寻找新的用途，而是直接去寻找治疗肝纤维化的新靶点。 围绕肝纤维化相关机制，Co-Scientist 提出3个表观遗传修饰物（epigenetic modifier）作为新靶点，团队找出对应的3种药物逐一测试，其中2种显示出显著的抗纤维化活性，且对细胞无毒。 图5 | 识别肝纤维化的新型治疗靶点  两天完成接近十年的科研推理 论文最后展示了最具代表性的案例。 研究团队让Co-Scientist去分析一种和抗菌耐药传播密切相关联的遗传元件——cf-PICIs，希望能够解释它为什么能够在不同的细菌之间进行传播。 面对这个还没有被完全破解的开放性科学难题，在没有明确的答案可以进行检索的情况下，Co-Scientist仅仅用了两天的时间，就独立地提出了一套核心的假设：cf-PICIs可能通过和不同噬菌体尾部结构发生相互的作用，从而扩大宿主的范围。 图6 | 识别肝纤维化的新型治疗靶点模拟发现与抗菌耐药性(AMR)相关的细菌基因转移机制 这一结论与帝国理工学院Penadés团队「耗时近十年」独立研究、正准备发表在《Cell》上的核心发现完全一致。这就意味着，AI不单单是在回答问题，而是在人类之前，真正地独自地“思考”出了答案。 当然，这并不就意味着AI替代了科学家。Co-Scientist存在多方面边界：实验由科学家主导，AI仅提假设排名；知识依赖开放文献，付费墙内容缺失；模型闭源，复现困难；验证仅in vitro实验，未达临床；CBRN风险需主动评估；滥用可能加剧科学可重复性危机。 真正完成机制验证这件事的依旧是实验，而Co-Scientist的价值就在于，它能够更加快速地去整合已经存在的知识，提出值得进行实验验证的新的假设。 ▌Co-Scientist之后，AI科研正在进入「团队时代」 Google把这套系统命名为Co-Scientist（共同科学家），是希望成为科研过程中的协作者。它负责提出假设、整合证据、优化研究方向，而真正的科学判断、实验设计和结果验证，仍然由研究人员完成。 这个定位，其实也反映了Google对AI科研未来的判断：AI最先改变的，不是实验室，而是实验开始之前的阶段。 对于材料、生物医药、化学等实验驱动学科来说，一次失败的实验往往意味着几天、几周甚至几个月的时间成本，以及大量资金投入。相比减少几秒钟推理时间，更有价值的是提前排除大量成功概率较低的方案，把有限的实验资源集中到最值得验证的方向。 这也是Co-Scientist真正带来的启发。AI的价值不一定是直接给出正确答案，而是帮助科研人员更快找到值得探索的问题。让不同Agent按照科研流程持续协作，形成一个完整的科学发现闭环。 例如，在确定课题之前，可以先利用多个大模型生成不同研究思路，再让不同模型互相评审、寻找漏洞，最后结合自己的专业判断筛选出最值得验证的方案。 未来真正值得竞争的，也许不再是谁拥有参数更多的大模型，而是谁能够建立一套更高效、更可靠的科研工作流。 Co-Scientist未必是终点，但它让我们看到，AI for Science正在从一个个独立工具，逐渐演化成真正参与科研的协作系统。 - 往期精选 - AI靠多任务学习是怎么把精度硬拉37.5%的？

（来源：动脉新医药） 6月29日，法国生物药企益普生（Ipsen）与临床阶段生物技术公司Kartos Therapeutics共同官宣收购协议，交易总对价上限17.5亿美元，交割时一次性支付4.5亿美元现金首付款，剩余最高13亿美元为绑定监管获批、产品销售业绩的阶梯式里程碑付款，交易预计2026年第三季度末完成交割，需通过美国哈特-斯科特-罗迪诺反垄断审查等常规流程。 本次收购核心资产为口服MDM2抑制剂navtemadlin，该药物正开展全球III期临床试验POIESIS，顶线数据预计2027年读出，最快2028年实现商业化，预计2029年即可为益普生核心经营收入带来正向贡献。 01. JAK抑制剂之后，骨髓纤维化仍存在临床断层 要理解这笔收购背后的逻辑，需要先回到骨髓纤维化（Myelofibrosis，MF）的真实治疗格局。 MF是一种相对罕见的骨髓增殖性肿瘤，骨髓逐渐被纤维组织替代，正常造血功能外迁至脾脏，导致进行性脾肿大、严重疲劳、盗汗等症状，并伴随向急性髓系白血病转化的风险。据益普生公告，该疾病在欧美人群中的发病率约为每10万人1.5例，确诊年龄中位数约67至69岁。 自2011年Incyte与诺华合作开发的ruxolitinib（鲁索替尼，商品名Jakafi/Jakavi）获批以来，JAK1/2（Janus Kinase 1/2，Janus激酶1/2）抑制剂一直是MF的一线标准治疗。ruxolitinib通过抑制JAK/STAT信号通路改善脾脏肿大和全身症状，但无法阻止疾病进展。据益普生官网数据，约50%至75%的患者在用药三年后会停药，停药后中位总生存期仅约1至2年。 随着临床经验积累，MF治疗已从“一种药管所有人”走向按血液学表型分层用药。目前已获批的四款JAK抑制剂各自对应不同临床困境：ruxolitinib用于血细胞计数相对稳定的一线患者；fedratinib（Bristol Myers Squibb，BMS）适用于ruxolitinib失败或不耐受后的二线；pacritinib（CTI BioPharma/Sobi）专攻血小板低于50×10⁹/L的极低血小板患者；momelotinib（GSK）则针对伴有贫血的MF患者。 分层越细，未被覆盖的缝隙也越清晰：在上述四款药物各自占据的生态位之外，那些对ruxolitinib应答不充分、脾脏持续肿大、症状持续加重的中高危患者，目前缺乏具有疾病修饰潜力的后续选择。而MF患者中超过95%为TP53野生型（wild-type，wt），75%至89%初诊即为中高危，这意味着navtemadlin的目标人群是一个天然筛选过的患者池。 据DataM Intelligence数据，全球MF靶向治疗市场2025年约32.4亿美元，预计2033年增长至76.3亿美元，年复合增长率约7.6%。这一体量在肿瘤领域并不算大，但市场结构稳定——JAK抑制剂十余年的商业化已完成医生教育和支付路径铺垫，欧美成熟市场罕见病药物支付体系完善，“长期用药+高价支付”的血液肿瘤市场认知早已形成。患者确诊年龄中位数约67至69岁，老年人群一旦进入治疗周期，用药依存性极高，停药率低，现金流可预期性强。 益普生所押注的，正是一个药物分层已经成熟、但特定患者群体仍无药可用的治疗体系。 02. 42%缩脾+71%突变频率下降，navtemadlin以add-on therapy切入 navtemadlin是一款口服选择性MDM2抑制剂。在正常细胞中，p53可在DNA损伤或细胞异常增殖时启动细胞周期阻滞或凋亡程序。但在部分TP53野生型肿瘤中，p53本身并未突变，而是被MDM2蛋白持续结合并降解，抑癌功能被抑制。MDM2抑制剂通过竞争性阻断MDM2与p53的相互作用，解除抑制，恢复p53天然抑癌活性，诱导异常造血细胞凋亡。 这一靶点在过去十余年中多次进入临床开发，但整体推进受限于治疗窗口较窄及血液系统、胃肠道等机制相关毒性，使剂量提升与长期给药策略受到约束。 Kartos Therapeutics围绕该靶点形成单资产驱动模式，其核心管线即navtemadlin，并集中用于MF适应症开发。 navtemadlin以“add-on therapy”形式嵌入现有标准治疗体系，同时作用于JAK与p53两条互补通路，兼顾症状改善与潜在疾病修饰。 支撑交易估值的核心临床依据来自Ib/II期试验KRT-232-109。在EHA年会上公布的ruxolitinib应答不足患者亚组（n=19）中，24周随访显示：约42%患者实现脾脏体积缩小≥25%，约32%达到≥35%缩脾（SVR35），另有约32%患者总症状评分改善≥50%（TSS50）。 更具长期价值的是疾病修饰信号：71%的可评估患者驱动突变等位基因频率下降20%以上，57%的患者经中心评审确认骨髓纤维化分级改善至少1级——这些指标传统JAK抑制剂难以达成。 目前全球III期POIESIS试验覆盖250余家临床中心，计划入组超过600名中高危TP53野生型、ruxolitinib应答不足患者，采用随机对照联合方案设计，顶线数据预计2027年公布，将直接决定13亿美元里程碑款项能否兑现。 03. 补上一款III期资产，益普生完善血液肿瘤布局 益普生是一家全球性的生物制药公司，专注于肿瘤学、罕见病和神经科学三大治疗领域。根据其2025年财报，肿瘤业务占公司总销售额的69.2%，已上市产品覆盖神经内分泌肿瘤、肾细胞癌、肝细胞癌、胰腺癌、前列腺癌等多个实体瘤适应症。但在这张肿瘤版图中，血液肿瘤尤其是骨髓增殖性肿瘤领域存在明显缺口。 2025年10月，益普生以约10亿欧元收购ImCheck Therapeutics，获得靶向BTN3A的单克隆抗体IPN60340（ICT01），已获FDA突破性疗法认定，用于不适合强化疗的一线急性髓系白血病。但即便算上这笔收购，益普生的血液肿瘤管线仍缺乏进入III期注册性试验的资产。 navtemadlin恰好填补了这个缺口。它处于III期注册性试验，适应症清晰，目标人群明确，商业化路径可计算。 04. 小众靶点如何被重新定价 navtemadlin的交易价值，远不止于MF一个适应症。它向整个行业传递了一个信号：小众靶点不等于没人看，关键在于临床路径和商业路径是否足够清晰。 MDM2-p53通路的开发历史并不短。过去十余年间，包括罗氏推进的RG7112、由美国密歇根大学开发的SAR405838(MI-77301)、第一三共的milademetan（DS-3032），以及安进医药开发的AMG232(KRT-232)等项目均进入临床开发阶段。 这些案例共同指向一个更底层的结论：MDM2抑制剂的价值并不由靶点“新旧”决定，而取决于是否能够嵌入一个具备明确路径闭环的临床场景——包括可注册人群、可定义终点以及可支付环境。 navtemadlin在MF中的重新定价，正是建立在这一逻辑之上：通过聚焦TP53野生型、JAK抑制剂应答不足的中高危患者，并以add-on therapy形式切入既有标准体系，在罕见病支付体系中形成相对清晰的商业预期。 在这一方向上，国内亦有类似靶点布局，例如亚盛医药的APG-115（alrizomadlin）同样作用于MDM2-p53通路，目前在儿童实体瘤、腺样囊性癌（ACC）等多个适应症中推进探索，但整体仍处于多方向验证阶段，尚未完成单一注册路径的收敛。 当ADC、双抗等热门机制逐渐进入同质化竞争阶段后，跨国药企的投资逻辑正在回到更基础的问题：是否存在一个已被标准治疗体系切分出来，但仍未被充分填满的临床位置。 文｜黄雨柔 微信｜printemps1984 添加时请注明:姓名-公司-职位