Bofanglutide

“ 点击蓝字 关注我们 多肽类胰高血糖素样肽-1受体激动剂口服递送新技术的研究进展 PPS  周正乐1，李剑2，丁杨1*，周建平1**，韩国臣1*** （1. 中国药科大学药学院 多靶标天然药物全国重点实验室，江苏 南京211198 ；2. 金陵药业股份有限公司，江苏 南京210009） 丁杨 中国药科大学药学院教授、博士生导师、药剂系主任、国家高层次青年人才。主要从事药物新制剂与新技术研究，重点关注中枢药物递送及应用，主持国家重点研发计划/重大专项（骨干）、国家自然科学基金和国家药典委员会综合改革项目等科研项目20余项。以第一/通信作者身份在PNAS、Nat Commun、SciAdv等期刊发表SCI论文80余篇，获授权及申请专利17项。荣获江苏省科学技术奖二等奖、教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）一等奖等省部级及以上科研奖项20余项。主持完成12项《中华人民共和国药典》药品标准提高及增修订工作；协助企业完成1类新药研发并获批临床，牵头浙江省 “揭榜挂帅”重大技术攻关项目。兼任中国药学会工业药剂专业委员会委员、中国药学会药剂专业委员会青年委员、江苏省药学会药剂专业委员会委员；担任国家重大人才工程、省部级科学技术奖励、基金项目及江苏省/南京市高新技术企业评审专家等。担任Asian JPharm Sci 、《中国医药工业杂志》和《中国药科大学学报》等期刊编委，Chin ChemLett和《中国现代应用药学》等期刊青年编委等。 周建平 中国药科大学药学院教授、博士生导师，江苏省教学名师，享受国务院政府特殊津贴。兼任国家药典委员会执行委员（药剂专业主任委员），江苏省药学会药剂专业委员会和南京药学会药剂与药理专业委员会主任委员、常务理事；曾任中国药学会药剂专业委员会副主任委员、理事。担任科技部863计划、国家自然科学基金和国际合作项目等评审专家，国家药品监督管理局和江苏省药品监督管理局药品与保健食品审评专家等。主要从事药物新制剂、新剂型和新技术研究，重点聚焦微粒给药系统、缓控释和速释给药系统等关键技术领域。主持完成2010、2015、2020、2025年版《中华人民共和国药典》制剂通则及相关指导原则的增修订工作；主持国家重大新药创制、国家重点科技攻关、国家自然科学基金、国家药典委员会综合改革等国家级/省部级项目30余项，横向科技成果转化项目20余项；获新药证书5项，授权发明专利40余项。发表科研论文400余篇，连续13年入选爱思维尔中国高被引学者榜单。荣获江苏省科学技术奖、国家级教学成果奖等省部级以上教学与科研奖项20余项。 韩国臣 中国药科大学药剂学博士，助理研究员。担任《中国医药工业杂志》和Pharmaceutical Science Advances青年编委。主要从事智能仿生药物递释系统设计及神经退行性疾病防治研究，聚焦血脑屏障穿透和神经损伤修复难题，设计并构建系列仿生靶向递药系统。累计发表SCI论文11篇，其中以第一作者身份在Nat Commun、Sci Adv、Adv Sci 、J Control Release、Biomaterials等期刊发表论文5篇。主要研究方向为智能递送载体设计及创新制剂研发，主持省部级项目2项，作为骨干成员负责研究者发起的临床研究1项。曾获中国（国际）大学生创新大赛国家级金奖、省级创新大赛一等奖各1项；在重要国际学术会议作口头报告3次，其中优秀报告1次。 [摘要] 口服多肽类胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist ，GLP-1RA）在糖尿病治疗领域展现出重要临床价值，具有规避低血糖发生风险、提高患者用药依从性、适于长期用药等优势，是当前口服多肽领域的研究热点。然而，胃肠道生理屏障的存在及适宜递送载体的缺乏，严重阻碍了多肽类GLP-1RA口服制剂的研发进程。近年来，随着纳米医学等交叉学科的发展，针对多肽类GLP-1RA的口服递送策略取得显著进展。综述系统梳理多肽类GLP-1RA的研究现状，重点探讨基于多肽类GLP-1RA的新型口服递送技术，分析其临床转化过程中的难点，旨在为后续相关研究提供方向性参考。 胰高血糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor ， GLP-1R）作为肠促胰岛素效应的关键靶点，激活后会产生葡萄糖浓度依赖性胰岛素分泌、胰高血糖素抑制、胃排空延迟以及中枢食欲抑制等多重生理效应[1]。因此，GLP-1R激动剂（GLP-1R agonist ，GLP-1RA）成为开发新一代降糖药物的热点，其主要分为多肽类与小分子类。与传统降糖治疗药物相比，2类GLP-1RA均通过葡萄糖浓度依赖的机制促进胰岛素分泌，可显著降低低血糖事件发生率，逐渐成为2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus ，T2DM）临床治疗的重要用药选择，但二者在作用特性与研发定位上存在明显差异。 GLP-1R的完全激活需配体同时结合其胞外结合域和跨膜结构域，小分子GLP-1RA因分子尺寸较小，难以实现双位点协同结合，导致其激动效率低下，且可能引发潜在脱靶效应[2]，临床应用仍受限制；而多肽类GLP-1RA源于GLP-1R天然多肽配体，更易实现GLP-1R双位点结合，激动效率更高、脱靶风险更低，且基于天然配体的分子结构改造潜力较大，因此现阶段GLP-1RA的研发重点集中于多肽类GLP-1RA的分子结构改造。受给药稳定性因素限制，当前多肽类GLP-1RA中注射剂型占比达90%，这对于需长期治疗的代谢性慢病患者而言，仍存在明显临床应用局限性。注射给药的固有缺陷，如针头恐惧、操作不便及注射部位不良反应等，直接影响患者治疗依从性。口服给药途径可有效规避上述缺陷，兼具无创性、便捷性及较高的患者心理接受度等优势，尤其适用于代谢性慢病的长期干预与管理。但由于胃肠道多重生理屏障的存在，多肽药物口服生物利用度多数情况下低于1%，当前相关研究聚焦于开发创新口服递药技术及其给药系统，以期突破多肽类GLP-1RA口服用药的技术瓶颈[3]。 1 多肽类GLP-1RA的研究进展 1983年，科研人员在胰高血糖素的分离纯化过程中首次发现肠促胰岛素。4年后，胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）被证实具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌特性，但该肽段易被体内广泛分布的二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4， DPP-4）快速降解，导致其生物半衰期极短，限制了其临床应用。直到1992年，基于蜥蜴毒素提取的艾塞那肽（exendin-4 ，Ex-4）被发现具有与GLP-1相似的血糖调节活性。Ex-4与GLP-1仅有37%的序列同源，但仍能与GLP-1R保持良好亲和力；同时，其通过Gly8位点取代以及Leu29-Ser39片段形成的“Trp笼”空间结构，表现出显著的DPP-4酶解抗性，有效延长了生物半衰期[4]。截至2025年8月，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration ，FDA）已批准6种GLP-1RA（见表1）。与此同时，全球临床在研的多肽类GLP-1RA品种达243种，相关研究在分子结构修饰与剂型改良技术方面持续推进创新。 1.1 基于分子结构修饰的GLP-1RA研发进展 目前已获批的GLP-1RA中，口服剂型仅有1种，即用于治疗T2DM的口服司美格鲁肽片，其余GLP-1RA类药物均为注射剂型。为降低注射给药频次、提升患者用药依从性，围绕GLP-1RA的分子结构改造与修饰已成为相关领域的研发重点（见图1）。根据结构特征，GLP-1RA类药物可分为GLP-1类似物和Ex-4衍生物。Ex-4于2005年获批上市，是首个上市的GLP-1RA类药物[4]。利司那肽为Ex-4的结构衍生物，通过在羧基末端引入6个赖氨酸残基提升分子稳定性，同时增强与GLP-1R的结合亲和力[5]。 利拉鲁肽以天然GLP-1结构为基础，通过赖氨酸侧链的脂肪酸修饰与血浆白蛋白形成稳定复合物，显著减慢血浆清除速率，成为首个获批用于T2DM治疗的GLP-1类似物[6]。此外，高剂量规格（3mg）利拉鲁肽亦成为首个获批用于肥胖症治疗的GLP-1RA类药物。2016年一项Ⅲ期临床试验结果显示，利拉鲁肽可显著降低T2DM患者的主要不良心血管事件发生率，包括非致命性心肌梗死、非致命性卒中和心血管死亡[7]，提示其具有潜在心血管获益。司美格鲁肽在利拉鲁肽结构基础上进一步优化，通过将天然GLP-1第8位氨基酸以非天然氨基酸α-氨基异丁酸取代，并进行C18脂肪二酸链修饰，将生物半衰期延长至约165h[8]。司美格鲁肽注射液相继获批用于T2DM、肥胖症及心血管疾病的治疗，进一步拓展了GLP-1RA的临床应用范围。多项研究表明，司美格鲁肽治疗可使T2DM患者的全因痴呆发生风险降低53%，在老年和肥胖人群中作用更为突出，该效应可能与GLP-1RA的抗炎、抗氧化及调控胰岛素信号通路等多重作用机制相关[9]。目前正在开展的evoke和evoke+两项Ⅲ期临床试验有望为司美格鲁肽在神经退行性疾病中的治疗效果提供确证性证据[10]。 生物融合技术亦被应用于GLP-1分子改造研发中。度拉糖肽通过将GLP-1与免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）-可结晶片段（fragment crystallizable ，Fc）融合，借助Fc受体介导的循环回收机制延长体内半衰期[11]。替尔泊肽在GLP-1序列基础上整合了肠促胰岛素抑胃肽（gastric inhibitory polypeptide ， GIP）的活性氨基酸残基，并在C端引入Ex-4结构中的Leu29-Ser39氨基酸序列以增强稳定性，再经侧链C20脂肪二酸修饰，最终将血浆半衰期延长至120h，在临床中表现出优于单受体激动剂的降糖与减重效果[12]。此外，替尔泊肽在合并肝纤维化的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎患者中呈现剂量依赖性治疗效应，15mg最高剂量组可实现62%的肝炎消退率与51%的肝纤维化改善率[13]。 1.2 基于剂型改良的GLP-1RA研发进展 剂型改良是GLP-1RA突破注射依赖、高频给药、口服生物利用度低等临床局限的关键，也是GLP-1RA临床开发的重要方向，呈现长效化、多靶点协同的发展趋势。Ex-4注射用混悬液采用聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly (lactic-co-glycolic acid)，PLGA]微球技术，注射后在皮下形成药物储库，将每日2次的给药频率延长至每周1次，其延长释放特性可增强血糖控制功效[14]。此外，NPM-115是通过NanoPortal皮下植入物平台开发的长效Ex-4制剂，经微创手术单次植入后，可按约320nmol·kg-1·d-1的预设速率稳定释放，预计疗效可持续半年[15]。GZR18作为另一款长效脂质化GLP-1RA，聂期临床试验采用每2周1次给药方案，30周内使肥胖受试者体重减轻幅度达13.5%；该药物于2024年12月进入针对中国人群的Ⅲ期临床评估阶段，预计2026年5月完成[16]。此类长效化制剂通过维持长期稳定的血药浓度，可显著降低传统间歇给药引发的血药浓度波动及相关不良反应。 多靶点激动剂可通过模拟肠促胰岛素协同效应提升治疗效果。例如，GIP受体（GIP receptor， GIPR)/GLP-1R双靶点激动剂替尔泊肽的Ⅲ期临床数据显示，其糖化血红蛋白降幅达2.4%，显著优于GLP-1R单靶点激动剂司美格鲁肽[17]。该协同效应在GIPR/GLP-1R/胰高血糖素受体（glucagon receptor ，GCGR）三靶点激动剂瑞他鲁肽的研究中得到进一步验证，受试者经36周治疗后平均体重下降16.9%[18]。GLP-1R/GCGR双靶点激动剂玛仕度肽的一项Ⅲ期临床研究同样显示，每周1次6mg持续给药48周后，受试者体重较基线减轻14.7%[19]。上述研究为GLP-1RA临床疗效优化提供了新的研究方向。但多靶点激动剂开发仍面临多重受体选择性激活的关键挑战，未来需深入探索受体激活的信号传导调控机制，以实现疗效与安全性的最佳平衡。 司美格鲁肽片剂实现了多肽类GLP-1RA口服给药途径的突破，其关键技术为采用N‑[8‑（2‑羟基苯甲酰）氨基]辛酸钠[sodiumN‑[8‑(2‑hydroxybenzoyl)amino]caprylate，SNAC]作为吸收增强剂。弱碱性SNAC可通过局部中和酸性环境抑制胃蛋白酶活性，从而保护司美格鲁肽；同时，SNAC与司美格鲁肽形成的结合复合物可增加药物亲脂性和胃上皮细胞膜流动性，协同提升药物胃黏膜吸收效率。此外，SNAC可解离司美格鲁肽寡聚体，维持药物单体的药理活性稳态[20]。随着司美格鲁肽片剂成功上市，多种创新口服多肽类GLP-1RA陆续进入临床研究阶段。例如，amycretin整合GLP-1与胰高血糖素活性序列，作为GLP-1R/GCGR双靶点激动剂，其GCGR激活可进一步促进肝脏能量代谢；相同口服剂量下，amycretin在12周内的减重疗效优于司美格鲁肽，体现了多靶点协同作用在口服制剂中的应用价值[21]。 GLP-1R激活通常涉及环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate ，cAMP）生成、β-制动蛋白(β-arrestin）募集和受体内化3个下游信号传导级联反应，其中β-制动蛋白募集和受体内化构成负反馈调节机制：β-制动蛋白可抑制胰岛素分泌，受体内化则降低受体激活效率[22]。埃诺格鲁肽的研发基于对GLP-1序列中Val8取代产生的明确信号偏向性，可选择性激活cAMP/蛋白激酶A通路，同时抑制β-制动蛋白募集与受体内化，从而增强胰岛β细胞功能。药代动力学数据显示，口服埃诺格鲁肽在90~120mg剂量下的药物暴露量仅与2.4mg皮下注射剂量相当，其口服生物利用度仍需进一步提升。因此，多肽类GLP-1RA的创新口服递送技术与策略的开发是当前该领域亟需解决的研发难题[23]。 2 多肽类GLP-1RA的创新口服递送技术及其给药系统 多肽类GLP-1RA的口服递送面临具有明确递进关系的三重障碍：酸性胃液与消化酶构成的化学降解屏障、肠道黏液层形成的物理扩散屏障，以及肠上皮细胞构成的生物膜通透屏障。针对上述多阶生理屏障，以下重点探讨基于创新递送技术和功能材料的口服递药策略，为多肽类GLP-1RA口服给药设计提供新思路。 2.1 提升多肽稳定性的口服递送策略 2.1.1 调控胃肠pH的多肽稳定化策略 在多肽类GLP-1RA的口服递送过程中，pH1~3强酸性胃液构成首要障碍。这种极端酸性条件不仅会诱导多肽构象变性，还能使胃蛋白酶维持降解多肽的最高活性。为此，将胃内酸环境调节至pH5左右可有效维持多肽的胃内稳定性。口服司美格鲁肽片剂利用辅料SNAC中和局部胃酸，保护药物免受酸解和酶解损伤，并将药物吸收部位由小肠转移至胃部，从而避免肠道酶系统的二次降解[20]。此外，肠溶包衣与肠道pH调节的联合策略可确保药物顺利穿越胃部，并在小肠局部联合柠檬酸等有机酸调节肠道pH值，抑制肠道消化酶活性。该技术路线已在口服降钙素中获得临床验证，可为多肽类GLP-1RA的口服递送提供研发参考[24]。 2.1.2 抑制胃肠道酶解的生物包封策略 胰蛋白酶可特异性识别并裂解肽链中的赖氨酸和精氨酸残基，进而发挥多肽降解作用。GLP-1分子中仅含2个赖氨酸残基，因此，针对GLP-1分子中赖氨酸残基的特异性生物素修饰，可部分屏蔽胰蛋白酶的识别位点，降低降解风险[25]。此外，隔绝消化酶接触同样可避免多肽药物降解。多数消化酶不溶于油相，基于脂质的自纳米乳化药物递送系统可实现对消化酶的隔绝[26]。但亲水性多肽（如Ex-4）难以有效载入油相内核，为此，研究者开发了疏水离子对及干燥反向胶束技术。通过带相反电荷的表面活性剂与多肽中的电荷中和形成疏水离子对，或利用非极性溶剂中的胶束化作用将亲水性多肽转变为稳定的疏水分散体系，均可显著提升Ex-4的装载能力和吸收效率[27]。体内药效学研究表明，疏水离子对与干燥反向胶束技术可分别使Ex-4的生物利用度提高1.81倍和1.71倍。肠溶性载体也是避免胃蛋白酶降解的有效手段，利用玉米醇溶蛋白与邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素结合构建的肠溶载体，可在胃液中有效保护Ex-4[28]。由于玉米醇溶蛋白疏水性较强，易发生聚集，通过引入两亲性鼠李糖脂可提高其分散稳定性，并增强利拉鲁肽的肠上皮细胞渗透能力，使跨细胞效率提升约35%[29]。为进一步增强肠道靶向效果，Ziebarth等[30]引入pH敏感型eudragit RS 100聚合物作为稳定剂，改良后的制剂在胃肠道环境中表现出显著的降解抗性和稳定性。 2.2 克服胃肠黏液屏障的促渗策略 肠道黏液层是黏蛋白分子通过相互作用构建的黏弹性凝胶网络，其高黏性、动态更新特性及黏蛋白的尺寸排阻机制共同阻碍多肽类GLP-1RA的肠道吸收。提高制剂的黏液渗透能力与黏膜黏附性能，是突破该屏障的关键（见图2）。 2.2.1 增强黏液惰性的促渗策略 黏液渗透策略通过优化递送载体表面特性，使药物快速穿透黏液层直达肠上皮细胞。聚乙二醇（polyethylene glycol， PEG）修饰作为常用的表面改性技术，借助空间位阻效应降低载体与黏液组分的非特异性结合，使载体具有“黏液惰性”，进而提高黏液渗透效率[31]。PEG的接枝密度与载体渗透效率呈非线性关系，致密的PEG涂层可更有效地屏蔽黏液吸附，但过高的PEG分子量可能堵塞黏液网络孔隙，这一规律为PEG修饰工艺的优化提供了参考依据[31]。此外，调节载体表面电荷可抑制其与黏液组分的静电相互作用，其中电荷呈整体中性且均匀分布的药物载体表现出最佳的黏液渗透性能。利用病毒表面中性异质电荷分布的特点，可实现类似“电荷伪装”的效果，助力载体顺利穿透黏液层[32]。 PLGA因良好的生物相容性常被用作药物输送载体，但其表面负电荷与黏液之间的强静电排斥力导致载体被快速清除。为此，采用带弱正电荷的亲水性葡聚糖对其进行修饰，可中和PLGA表面负电荷，使纳米颗粒呈电中性，黏液渗透效率提升约1.55倍。在此基础上，引入靶向杯状细胞的CSK肽（CSKSSDYQC）以进一步增强肠道靶向能力，可将黏液渗透效率提升2.1倍，最终使Ex-4的口服生物利用度提升1.61倍[33]。 2.2.2 增强黏膜黏附的促渗策略 黏膜黏附型载体通过延长药物在肠黏膜的滞留时间，提高多肽类GLP-1RA的递送效率。针对带负电荷的黏液网络，壳聚糖基纳米递送系统凭借其正电性氨基与黏蛋白的静电相互作用，展现出优异的黏膜黏附性能。研究表明，将带负电的Ex-4与壳聚糖直接进行静电络合，可提高其在肠黏液中的稳定性和渗透性[34]。但在胃部强酸性环境下，壳聚糖的游离氨基会被完全质子化，导致聚合物链溶解、纳米结构崩解，进而引发药物突释。为此，研究者开发了基于海藻酸钠的涂层策略，其羧基与壳聚糖质子化的氨基可形成聚电解质复合物，在胃酸环境下诱导海藻酸分子链收缩并发生凝胶相变，形成致密的网状保护屏障，有效延长载体的黏膜滞留时间[35]。 载体突破黏液屏障所需的黏附性与渗透性存在固有矛盾，黏膜黏附性的增强可能限制颗粒的黏液渗透能力。一项研究发现，壳聚糖包覆的卵磷脂/葡聚糖/牛血清白蛋白纳米颗粒，其黏液渗透率降低10%，但黏膜黏附性的增强使Ex-4的跨上皮转运效率提升2.15倍[36]。这一现象表明，适度的黏附性可延长载体与肠上皮细胞的接触时间，补偿黏液渗透效果的损失。该结论与Cheng等[37]的研究结果相符，其研究证实，分别具有高黏膜黏附性和高黏液渗透性的2类颗粒之间，药效学参数并无显著差异。 2.3 增强肠上皮细胞渗透的口服递送策略 多肽类GLP-1RA穿越肠黏液层后，仍受其亲水性强、分子量较高的特性限制，难以穿透肠上皮屏障。目前，研究者已开发多种渗透增强策略以提升该类药物的跨细胞转运效率，包括靶向配体修饰的主动转运、模拟内源性物质运输的仿生设计，以及基于细胞穿透肽修饰的跨膜运输等策略（见图3）。 2.3.1 靶向配体修饰的主动转运策略 肠上皮细胞屏障由细胞间紧密连接蛋白构成的物理屏障，以及细胞膜磷脂双分子层形成的疏水性屏障组成，导致亲水性多肽难以通过被动扩散途径有效渗透。主动转运策略可通过受体介导内吞和转运体介导转运2种途径，实现药物的定向跨膜转运。 小肠广泛表达的Fc受体可介导IgG的跨细胞转运。以Fc受体靶向肽或高亲和力分子为配体修饰的PLGA-PEG纳米颗粒，均能与肠上皮细胞产生强相互作用，从而提高司美格鲁肽的口服递送效率。此外，与未修饰或IgG Fc片段修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒相比，较小的环状Fc受体结合肽修饰的颗粒具有更强的黏液渗透效果，这可能与小环肽规避了较大IgG Fc片段易被网状内皮系统蛋白水解和吞噬的缺点相关[38]。 肠上皮细胞表面的转运体可选择性地将特定分子转运到细胞质，从而促进药物吸收。远端回肠上皮细胞膜表达的顶端钠依赖性胆汁酸转运体（apical sodium-dependent bile acid transporter ，ASBT）可介导胆酸的肝肠循环，将Ex-4与胆酸直接共价结合，可促进其肠道吸收。负载司美格鲁肽的甘氨胆酸钠修饰脂质体也可通过ASBT途径，增强其在小肠绒毛部位的吸收；大鼠实验表明，与生理盐水皮下注射组相比，该制剂灌胃组降糖效果平稳持久，给药12h后血糖降至基线水平约40%[39]。寡肽转运体-1作为肠道特异性表达的高容量转运体，采用赖氨酸-缬氨酸二肽进行表面修饰，可特异性靶向该转运体，使Ex-4的肠上皮细胞内化效率提升2倍[40]。表2列举了靶向配体修饰的GLP-1RA口服递送载体。 2.3.2 模拟内源物质的仿生转运策略 在配体靶向修饰的主动转运过程中，多数载体可实现有效的肠上皮细胞顶端摄取。但转运体与受体在顶端与基底侧的分布存在差异，导致药物载体往往面临“胞内滞留”的困境[49]。仿生设计思路可模拟人体内源性物质的肠道吸收途径，克服胞吐障碍。胆固醇具有“自上而下”的生理吸收途径，首先通过特异性识别肠上皮顶端的尼曼-匹克C1样1受体被内吞，继而经ATP结合盒转运蛋白A1完成基底外侧转运[48]。Wu等[48]模拟该轴依赖的吸收途径，采用25-羟基胆固醇修饰的纳米载体，构建了完整的跨上皮转运通路，有效克服了基底侧转运障碍。 外泌体作为内源性信使囊泡，具有生物相容性高、循环时间长、可封装生物大分子等优势，是极具前景的多肽药物口服递送载体。其中，乳源外泌体（milk exosome ，mExo）来源丰富，在胃肠道运输过程中具有pH适应性及膜蛋白介导的主动靶向功能。基于此，研究者开发了一种pH响应性仿生mExo-脂质体杂合囊泡，以克服口服司美格鲁肽的顺序吸收障碍[50]。为快速穿透黏液并保护外泌体膜蛋白，在mExo膜表面插入pH响应性两性离子聚合物，形成具有自适应表面的杂合囊泡。采用3种不同链长的磷脂构建不同刚性的mExo杂合囊泡，结果显示，刚性更强的囊泡表现出最高的跨上皮转运效率，这可能与其有助于促进内质网-高尔基体介导的跨细胞外排路径相关[51]。 2.3.3 基于细胞穿透肽的跨膜转运策略 细胞穿透肽作为突破生物膜屏障的关键技术，可通过质膜易位方式穿透绝大多数真核细胞膜。这类短肽与质膜磷脂结合形成脂质结构域，进而形成膜囊泡并出芽，随后囊泡塌陷进入胞内[52]。这一过程不涉及质膜的物理破损，而是通过拓扑学变化实现物质转运。CSK肽修饰不仅可增强药物在肠上皮的滞留时间，还具备细胞穿透肽的跨膜功能。对CSK-葡聚糖-PLGA嵌段共聚物载体系统的研究，阐明了CSK肽介导转运的分子机制，其转运过程涉及网格蛋白依赖的内吞途径以促进颗粒摄取，以及小窝蛋白介导的跨细胞外排途径以促进基底侧释放[33]。 3 结语与展望 多肽类GLP-1RA凭借葡萄糖浓度依赖性降糖、减重及多系统保护等优势，成为T2DM及代谢性疾病临床治疗的重要选择，而口服递送作为提高患者长期用药依从性的关键途径，始终是制剂研发领域的棘手难题。当前研究主要围绕胃肠降解、黏液阻隔与上皮渗透三重生理障碍，开发多元化口服递送策略和创新递送技术，但基础研究与临床应用的严重脱节，制约了该领域的发展进程。尽管多项基础研究报道的纳米递送系统可促进多肽类GLP-1RA的口服吸收，并在小鼠模型中实现较高生物利用度，但非人灵长类动物模型数据的缺乏，严重削弱了其临床转化价值。 体内外相关性研究不足是阻碍基础研究向临床转化的关键瓶颈。在多肽口服吸收研究领域，常用的Caco-2单层细胞等体外模型，无法真实复现人类胃肠道的复杂生理结构和动力学参数，尤其在酶活性、pH梯度、黏液更新及紧密连接蛋白调控等方面存在明显局限。而非人灵长类动物模型在实际应用中，又面临成本高昂、伦理审查复杂等问题，进一步阻碍体内外相关性研究的推进。从产业化角度分析，多肽药物的生产多依赖固相合成路线，在合成周期、偶联效率及产率控制等方面存在天然劣势，且质量层面需同时满足手性纯度与空间构象稳定性的双重要求。同时，为实现多肽类GLP-1RA的高效口服递送，所开发递送系统的复杂程度不断提升，导致生产工艺中面临稳定性控制困难、工业化成本较高等问题，与慢性病长期用药的经济性要求相矛盾。 综上，随着GLP-1RA在代谢类疾病、心血管疾病、慢性肝肾疾病及神经退行性疾病等多个领域的治疗潜力不断被证实，开发兼具高效性、可控性和经济性的新型口服递送载体愈发重要。纳米载体技术的持续创新及新型生物材料的应用，为口服多肽递送系统的突破提供了可能。未来研究可聚焦于人工智能驱动的递送载体设计，如利用机器学习预测载体与黏液、上皮细胞间的相互作用。为增强口服多肽类GLP-1RA的体内外相关性研究，更具生理相关性的肠道类器官和多细胞共培养系统逐渐被开发，可更真实地模拟肠黏液分泌、周转及肠道消化酶等生理特征；“肠芯片”技术可实现肠道流体剪切力与动态黏液更新的实时调控，为药物提供更可靠的胃肠道动力学与药代动力学数据。可以预见，这些研究进展将显著提升口服多肽类GLP-1RA的临床转化潜力，最终改善患者的长期治疗结局和生活质量。 参考文献： [1] Ke Z, Ma Q, Ye X, et al. Peptide GLP-1 receptor agonists: from injection to oral delivery strategies[J]. Biochem Pharmacol, 2024, 229: 116471. [2] Deganutti G, Liang Y L, Zhang X, et al. Dynamics of GLP-1R peptide agonist engagement are correlated with kinetics of G protein activation[J]. Nat Commun, 2022, 13(1): 92. [3] Wang D, Jiang Q, Dong Z, et al. Nanocarriers transport across the gastrointestinal barriers: the contribution to oral bioavailability via blood circulation and lymphatic pathway[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2023, 203: 115130. [4] Davidson M B, Bate G, Kirkpatrick P. Exenatide[J]. Nat Rev Drug Discov, 2005, 4(9): 713-714. [5] Elkinson S, Keating G M. Lixisenatide: first global approval [J]. Drugs, 2013, 73(4): 383-391. [6] Shaman A M, Bain S C, Bakris G L, et al. Effect of the glucagon-like peptide-1 receptor agonists semaglutide and liraglutide on kidney outcomes in patients with type 2 diabetes: pooled analysis of SUSTAIN 6 and LEADER[J]. Circulation, 2022, 145(8): 575-585. [7] Ussher J R, Drucker D J. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists: cardiovascular benefits and mechanisms of action[J]. Nat Rev Cardiol, 2023, 20(7): 463-474. [8] Knudsen L B, Lau J. The discovery and development of liraglutide and semaglutide[J]. FrontEndocrinol, 2019, 10: 155. [9] Lin H T, Tsai Y F, Liao P L, et al. Neurodegeneration and stroke after semaglutide and tirzepatide in patients with diabetes and obesity[J]. JAMA Netw Open, 2025, 8(7): e2521016. [10] Cummings J L, Atri A, Feldman H H, et al. evoke and evoke+ : design of two large-scale, double-blind, placebo-controlled, phase 3 studies evaluating efficacy, safety, and tolerability of semaglutide in early-stage symptomatic Alzheimer,s disease[J]. Alzheimers Res Ther, 2025, 17(1): 14. [11] Jendle J, Grunberger G, Blevins T, et al. Efficacy and safety of dulaglutide in the treatment of type 2 diabetes: a comprehensive review of the dulaglutide clinical data focusing on  the AWARD phase 3 clinical trial program[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2016, 32(8): 776-790. [12] France N L, Syed Y Y. Tirzepatide: a review in type 2 diabetes [J]. Drugs, 2024, 84(2): 227-238. [13] Loomba R, Hartman M L, Lawitz E J, et al. Tirzepatide for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis with liver fibrosis[J]. NEngl J Med, 2024, 391(4): 299-310. [14] Tamborlane W V, Bishai R, Geller D, et al. Once-weekly exenatide in youth with type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2022, 45(8): 1833-1840. [15] Vivani Medical, Inc. Vivani medical announces positive NPM- 115 preclinical weight loss data comparable to Ozempic®/ Wegovy®and discloses NPM-139 as semaglutide as strategy shifts to prioritize obesity portfolio [EB/OL]. (2024-02-28) [2026-02-24]. https://investors. vivani. com/investors/news- events/press-releases/detail/167/vivani-medical-announces- positive-npm-115-preclinical. [16] Ji L, Chen W, Dong R, et al.  1858-LB: A novel GLP-1 analog, GZR 18, induced an  18.6% weight reduction in subjects with obesity in a phase Ib/IIa trial [J]. Diabetes, 2024, 73 (Supplement_ 1): 1858-LB. [17] Frías J P, Davies M J, Rosenstock J, et al. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2021, 385(6): 503-515. [18] Kusminski C M, Perez-Tilve D, Müller T D, et al. Transforming obesity: the advancement of multi-receptor drugs [J]. Cell, 2024, 187(15): 3829-3853. [19] Ji L, Jiang H, Bi Y, et al. Once-weekly mazdutide in Chinese adults with obesity or overweight[J]. N Engl J Med, 2025, 392 (22): 2215-2225. [20] Aroda V R, Blonde L, Pratley R E. A new era for oral peptides: SNAC and the development of oral semaglutide for the treatment of type 2 diabetes[J]. Rev Endocr Metab Disord, 2022, 23(5): 979-994. [21] Gasiorek A, Heydorn A, Gabery S, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the first-in-class GLP-1 and amylin receptor agonist, amycretin: a first-in- human, phase 1, double-blind, randomised, placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2025, 406(10499): 135-148. [22] Li B, Maruszko K, Kim S K, et al. Structure and molecular mechanism of signaling for the glucagon-like peptide-1 receptor bound to gs protein and exendin-P5 biased agonist[J]. JAm Chem Soc, 2023, 145(37): 20422-20431. [23] Fenaux M, Adegbite E, Junaidi K, et al.  734-P: VRB 101 is a potent oral GLP-1 tablet with once-weekly dosing potential[J]. Diabetes, 2025, 74(Supplement_ 1): 734-73P. [24] Binkley N, Bolognese M, Sidorowicz-Bialynicka A, et al. A phase 3 trial of the efficacy and safety of oral recombinant calcitonin: the Oral Calcitonin in Postmenopausal Osteoporosis (ORACAL) trial[J]. J Bone Miner Res, 2012, 27(8): 1821- 1829. [25] Youn Y S, Chae S Y, Lee S, et al. Improved peroral delivery of glucagon-like peptide-1 by site-specific biotin modification: design, preparation, and biological evaluation[J]. Eur J Pharm Biopharm, 2008, 68(3): 667-675. [26] Bravo-Alfaro D A, Ochoa-Rodríguez L R, Villaseñor-Ortega F, et al. Self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) improves the oral bioavailability of betulinic acid[J]. J Mol Liq, 2022, 364: 119946. [27] Schmidt M R, Ebert M L, Kiechle M A, et al. Self-Emulsifying delivery systems for oral administration of exenatide: hydrophobic ion pairs vs. Dry reverse micelles[J]. Int JPharm, 2025, 678: 125711. [28] Bao X, Qian K, Yao P. Oral delivery of exenatide-loaded hybrid zein nanoparticles for stable blood glucose control and β -cell repair of type 2 diabetes mice[J]. J Nanobiotechnology, 2020, 18(1): 67. [29] Bao X, Qian K, Xu M, et al. Intestinal epithelium penetration of liraglutide via cholic acid pre-complexation and zein/rhamno- lipids nanocomposite delivery[J]. J Nanobiotechnology, 2023, 21(1): 16. [30] Ziebarth J, da Silva L M, Lorenzett A K P, et al. Oral delivery of liraglutide-loaded zein/eudragit-chitosan nanoparticles provides pharmacokinetic and glycemic outcomes comparable to its subcutaneous injection in rats[J]. Pharmaceutics, 2024, 16(5): 634. [31] Huckaby J T, Lai S K. PEGylation for enhancing nanoparticle diffusion in mucus[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2018, 124: 125-139. [32] Wu J, Zheng Y, Liu M, et al. Biomimetic viruslike and charge reversible nanoparticles to sequentially overcome mucus and epithelial barriers for oral insulin delivery[J]. ACS Appl Mater Interfaces, 2018, 10(12): 9916-9928. [33] Song Y, Shi Y, Zhang L, et al. Synthesis of CSK-DEX-PLGA nanoparticles for the oral delivery of exenatide to improve its mucus penetration and intestinal absorption[J]. Mol Pharm, 2019, 16(2): 518-532. [34] Nguyen H N, Wey S P, Juang J H, et al. The glucose-lowering potential of exendin-4 orally delivered via a pH-sensitive nanoparticle vehicle and effects on subsequent insulin secretion in vivo[J]. Biomaterials, 2011, 32(10): 2673-2682. [35] Yang J M, Wu L J, Lin M T, et al. Construction and evaluation of chitosan-based nanoparticles for oral administration of exenatide in type 2 diabetic rats[J]. Polymers, 2022, 14(11): 2181. [36] Li Y, Tian H, Zeng H, et al. Chitosan based surface modulation of core-shell nanoparticles for oral delivery of exenatide via balancing mucus penetration and cellular uptake[J]. Int J Pharm, 2025, 672: 125319. [37] Cheng H, Cui Z, Guo S, et al. Mucoadhesive versus mucopenetrating nanoparticles for oral delivery of insulin[J]. Acta Biomater, 2021, 135: 506-519. [38] Wang J, Zhang Z, Zhang Z, et al. Enhanced gut-to-liver oral drug delivery via ligand-modified nanoparticles by attenuating protein corona adsorption[J]. ACS Nano, 2024, 18(52): 35310- 35324. [39] Li Y, Liu F, Che J, et al. Sodium glycocholate liposome encapsulated semaglutide increases oral bioavailability by promoting intestinal absorption[J]. Int J Pharm, 2024, 665: 124669. [40] Jia F, Fan X, Wu L, et al. Enhanced lymphatic transportation of SLN by mimicking oligopeptide transportation route[J]. AsianJPharm Sci, 2025, 20(3): 101019. [41] Pinto S, Viegas J, Cristelo C, et al. Bioengineered nanomedicines targeting the intestinal Fc receptor achieve the improved glucoregulatory effect of semaglutide in a type 2 diabetic mice model[J]. ACS Nano, 2024, 18(41): 28406- 28424. [42] Pinto S, Hosseini M, Buckley S T, et al. Nanoparticles targeting the intestinal Fc receptor enhance intestinal cellular trafficking of semaglutide[J]. J Control Release, 2024, 366: 621-636. [43] Shi Y, Sun X, Zhang L, et al. Fc-modified exenatide-loaded nanoparticles for oral delivery to improve hypoglycemic effects in mice[J]. Sci Rep, 2018, 8(1): 726. [44] Wu R, Fan X, Wu L, et al. Enhanced oral drug delivery by mimicking natural amino acid and oligopeptide absorption route[J]. Nano Res, 2025, 18(2): 94907082. [45] Qian Y, Chang X, Sun M, et al. Heteropolymer ferritin nanocages  as delivery vehicles for oral delivery of GLP-1 peptides[J]. J Colloid Interface Sci, 2026, 703(Pt 1): 139092. [46] Zhang L, Shi Y, Song Y, et al. Tf ligand-receptor-mediated exenatide-Zn2+complex oral-delivery system for penetration enhancement of exenatide[J]. J Drug Target, 2018, 26(10): 931-940. [47] Yuan H, Xiao P, Wang F, et al. Linoleic acid co-administration promotes oral delivery of exenatide-loaded butyrate-decorated nanocapsules[J]. J Control Release, 2025, 382: 113744. [48] Wu R, Wu Z, Xing L, et al. Mimicking natural cholesterol assimilation to elevate the oral delivery of liraglutide for type II diabetes therapy[J].Asian JPharm Sci, 2022, 17(5): 653-665. [49] Zheng Y, Luo S, Xu M, et al. Transepithelial transport of nanoparticles in oral drug delivery: from the perspective of surface and holistic property modulation[J]. Acta Pharm Sin B, 2024, 14(9): 3876-3900. [50] Xiao P, Wang H, Liu H, et al. Milk exosome-liposome hybrid vesicles with self-adapting surface properties overcome the sequential absorption barriers for oral delivery of peptides[J]. ACS Nano, 2024, 18(32): 21091-21111. [51] Xiao P, Yuan H, Liu H, et al. Modulating the elasticity of milk exosome-based hybrid vesicles to optimize transepithelial transport and enhance oral peptide delivery[J]. J Control Release, 2025, 380: 36-51. [52] Patel P, Benzle K, Pei D, et al. Cell-penetrating peptides for sustainable agriculture [J]. Trends Plant Sci, 2024, 29(10): 1131-1144. 本文引文格式格式： 周正乐, 李剑, 丁杨, 等. 多肽类胰高血糖素样肽-1受体激动剂口服递送新技术的研究进展[J]. 药学进展, 2026, 50(4): 293-301. 美编排版：杨书惠 感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2026年第 4 期。 《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.311，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“第七届药学前沿学术论坛暨《药学进展》编委会会议” 聚力前沿赛道，共启学术新程：第七届药学前沿学术论坛在南京隆重启幕 承学术匠心，启时代新章：《药学进展》第七届编委会、第三届青年编委会成立大会在宁召开 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟

第五届中国多肽产业大会前瞻：站在产业跃迁的奇点之上总论：一场定义未来五年产业格局的行业盛会 2026年10月，西安，曲江新区———西安豪享来温德姆至尊酒店。这座毗邻大唐不夜城的现代化会议场所，即将迎来中国多肽产业历史上规模最大、规格最高、议题最深远的一次行业盛会：第五届中国多肽产业大会。 这不是一场普通的行业年会。 在人类对抗疾病的历史长河中，多肽药物正从一个相对小众的赛道，骤然跃升为全球制药工业最炙手可热的增长极。以GLP-1受体激动剂为代表的明星分子，不仅在糖尿病和肥胖症治疗领域攻城略地，更在心血管保护、非酒精性脂肪肝炎、阿尔茨海默病等领域展现出令人振奋的潜力。全球制药巨头纷纷重金布局，资本市场为之侧目，产业链上下游加速扩张。多肽，已然成为生物医药领域最耀眼的明珠。 而中国，正站在这一浪潮的潮头。 过去五年，中国多肽产业完成了从“原料药出口基地”到“创新药策源地”的华丽转身。从固相合成的大规模产业化，到AI辅助多肽药物设计的崭新范式；从GLP-1仿制药的快速跟进，到多靶点创新药的全球权益授权——中国多肽产业的每一步跨越，都在改写全球产业版图。而在这一进程中，中国生化制药工业协会多肽分会自2019年成立以来举办的四届大会，始终扮演着行业“风向标”与“加速器”的关键角色。 本届大会的主题——“创新驱动发展，赋能多肽未来”——看似简洁，实则蕴含着对产业发展核心命题的深刻洞察。创新是驱动产业前行的引擎，赋能则指向如何将实验室的突破转化为惠及患者的良药、转化为产业升级的动力。大会将围绕多肽药物政策法规、创新药物新发现、工艺技术新突破、出海战略新布局以及生物活性肽的研制与创新应用等核心议题展开深度研讨。 如果说过去五年是中国多肽产业的“觉醒年代”，那么现在，或许就是这个产业走向“黄金时代”的历史性节点。这场大会，将成为我们观察、理解和参与这一历史进程的窗口。 本文将从大会的战略背景与产业意义、各版块核心议题的深度解析、值得产业界共同求解的关键问题三个维度，对第五届中国多肽产业大会进行全景式的前瞻分析。第一章 时代背景：全球多肽产业的“中国时刻” 在深入分析大会具体内容之前，有必要先理解这场大会所处的历史坐标。这不是一个孤立的事件，而是全球多肽产业大爆发与中国医药产业转型升级这两大历史洪流交汇的必然产物。一、全球多肽药物市场的结构性变革 2026年的全球多肽药物市场，已与十年前不可同日而语。 从市场规模看，全球多肽药物市场正在以惊人的速度扩张。以GLP-1类药物为代表的代谢领域重磅品种，其全球销售额已突破传统小分子药物的天花板，年销售额达到数百亿美元级别。更重要的是，这一市场的增长远未触及天花板——口服GLP-1药物的上市正在将治疗人群从糖尿病患者扩展至超重/肥胖人群，一个以“亿”为单位的潜在用药人群正在被激活。 从技术演进看，多肽药物正在经历从“天然产物衍生”到“理性设计创造”的范式转移。环肽、多肽偶联药物、多肽靶向降解剂等新型 modality 层出不穷；AI辅助的多肽设计与筛选正在大幅缩短研发周期；连续化生产与绿色合成正在重塑制造环节的成本结构。技术创新从未如此密集地涌向多肽这一赛道。 从竞争格局看，全球多肽产业链正在经历深刻的重组。中国凭借在固相合成大规模生产、氨基酸原料药、纯化填料等环节的显著成本优势和技术积累，正从全球多肽产业链的“配角”走向“主角”。越来越多的跨国制药巨头将中国多肽CDMO纳入核心供应链，越来越多的中国创新多肽药物实现海外授权——这已不是零星个案，而是不可逆转的系统性趋势。二、中国多肽产业：从“跟跑”到“并跑”再到“领跑” 中国多肽产业在这一轮全球浪潮中，正在完成一次历史性的角色跃迁。 在产业链上游，中国已成为全球最大的多肽原料药和关键中间体供应国之一。从氨基酸衍生物到固相合成载体，从纯化填料到制备级色谱设备，中国企业在每一个环节都在实现进口替代并反向出口。以本届大会的协办单位西安蓝晓科技为代表的一批中国企业，在多肽纯化用色谱填料领域打破了国际巨头的长期垄断。 在产业链中游，中国多肽CDMO/CDMO行业正迎来黄金发展期。以圣诺生物、诺泰生物、湃肽生物等为代表的企业，已建立起从工艺开发到商业化生产的全链条服务能力，承接了大量国内外客户的订单。本届大会的支持单位名单中，几乎囊括了国内多肽CDMO领域的全部头部企业，充分彰显了中国在这一环节的集群优势。 在产业链下游，中国创新药企正在GLP-1、PDC、抗菌肽等方向上发力追赶。信达生物、恒瑞医药、甘李药业等头部企业均已布局多靶点GLP-1创新药管线；一批专注于多肽偶联药物的生物科技公司正在崭露头角。虽然与全球最前沿尚有差距，但缩小的速度令人瞩目。 更重要的是，中国多肽产业正在形成一种“全链协同”的独特优势。从基础研究（清华、北大、军科院等科研院所）到应用开发（各类创新药企），从核心原料（氨基酸、树脂、填料）到大规模制造（CDMO企业），从临床研究（各大医院临床基地）到商业转化（医药商业化渠道）——一个完整而充满活力的产业生态已经成型。而多肽分会和每年一届的产业大会，正是这一生态高效运转的“操作系统”。三、为什么2026年的这一届格外重要？ 在连续举办四届之后，第五届大会的特殊性体现在三个方面。 第一，这是技术路线“分化与聚焦”的关键节点。 多肽药物领域的技术路线正变得前所未有的丰富：多靶点GLP-1、口服多肽、环肽、PDC、多肽微球长效制剂、AI辅助设计……每一条技术路线都代表着不同的发展方向和资源配置逻辑。产业界迫切需要在这个“岔路口”获得清晰的技术研判和方向指引。 第二，这是全球竞争“规则重塑”的关键节点。 中国多肽药企正从“在国内竞争”走向“在全球角逐”。随之而来的，是对国际法规理解、全球临床开发能力、知识产权战略布局、海外商业化合作模式等一系列新能力的迫切需求。本届大会专门设置“出海战略”相关议题，可谓恰逢其时。 第三，这是“宏观气候”与“产业周期”共振的关键节点。 从宏观经济环境看，2026年下半年全球流动性环境趋于稳定，创新药估值体系经历了一轮修复；从政策环境看，国家对创新药的支持态度明确且持续加码；从产业内生动力看，GLP-1产业链的业绩爆发力已得到充分验证。种种迹象表明，2026年秋天正是多肽产业“天时地利人和”俱备的时间窗口。第二章 主会场深度前瞻：定调与引路一、主会场的战略定位 任何一场行业大会，主会场都是灵魂所在。它既要“定调”——为全体参会者提供对产业形势的最高层面判断，又要“引路”——明确下一步最值得关注的方向。 从大会议程来看，主会场涵盖了政策解读、技术前沿、产业战略三大板块，精准呼应了“创新驱动发展，赋能多肽未来”的主题。二、核心报告深度解读 （一）《多肽药物共线生产风险评估与控制策略》解读 这份报告的发布背景极具深意。随着多肽药物需求井喷，多肽原料药和制剂的生产线变得极为稀缺和宝贵。如何在确保产品质量和患者安全的前提下，通过科学的风险评估实现不同品种的共线生产，成为所有生产企业的共同痛点。 这份报告的发布，意味着行业正在从“各自摸索”走向“标准统一”。对于监管机构而言，这意味着更清晰的监管框架；对于生产企业而言，这意味着明确的合规路径和更高效的产能利用率；对于整个行业而言，这意味着从“野蛮生长”向“规范化运营”的进阶。 需要解答的核心问题： 官方将如何界定多肽药物共线生产的“可行”与“禁区”，特别是对于高活性、高致敏性多肽品种的共线边界在哪里？ 这份策略将提供哪些具体的清洁验证方法与风险管理工具，以帮助企业在实践中降低合规成本、提升产能利用效率？ 这份报告的实际落地效果，将直接影响未来三到五年多肽生产领域的投资决策和产能布局。 （二）长效GLP-1受体激动剂开发难点与突破 GLP-1受体激动剂已是多肽药物领域无可争议的“王者”。但“王者”的进阶之路依然充满挑战。 长效化的技术路线之争远未结束。脂肪酸修饰（如司美格鲁肽）是目前最成功的路径，但PEG化、融合蛋白、微球缓释等路线各有拥趸。如何在延长半衰期的同时保证安全性和患者依从性，如何在制剂创新上实现突破，如何从一周一次向一月一次甚至更长的给药间隔迈进——这些都是产业界持续攻坚的方向。 需要解答的核心问题： 当前延长多肽药物半衰期的主流技术路线（脂肪酸修饰、PEG化、Fc融合等）各自有何最新突破与难以克服的局限性？ 从一周一次到一月一次，制剂技术（如微球、原位凝胶、植入剂）的产业化瓶颈究竟在哪里，何时能够实现真正的商业化落地？ 中国的GLP-1创新药企能否在这一轮技术竞赛中取得领先地位，这份报告或将给出部分答案。 （三）新型多肽类偶联药物（PDC）的研发 如果说GLP-1是当下的“现金牛”，那么PDC或许就是未来的“增长极”。 多肽偶联药物将多肽的靶向性与高效载荷的杀伤性结合起来，在肿瘤治疗等领域展现出巨大潜力。与ADC相比，PDC具有分子量更小、组织穿透性更好、免疫原性更低、生产成本更可控等理论优势。然而，PDC的发展也面临连接子稳定性、体内循环半衰期、口服生物利用度等挑战。 需要解答的核心问题： 针对实体瘤治疗，当前有哪些新型靶点或更稳定的连接子（linker）取得了实质性进展，能够突破PDC的临床瓶颈？ 多肽偶联药物（PDC）能否发展成为一个像ADC一样可以模块化开发的技术平台，从而大幅降低新分子的开发成本和时间？ 中国在这一领域已有布局，但能否形成真正的平台技术优势，值得密切关注。 （四）中国多肽药物的出海机遇 “出海”已不再是可选项，而是必选项。 中国多肽药物产业的出海，已走过原料药出口的1.0阶段和CDMO服务的2.0阶段，正在迈向创新药全球权益授权的3.0阶段。然而，这一进程并非坦途——国际多中心临床试验的高昂成本、不同监管体系的审评差异、海外商业化合作伙伴的甄选与管理、知识产权在全球范围内的保护——每一个环节都布满挑战。 需要解答的核心问题： 在当前的国际地缘政治与产业竞争格局下，中国多肽创新药企在“对外授权（license-out）”与“自主国际化商业化”两条路径之间应如何做出战略抉择？ 中国多肽创新药资产频频获得国际大厂青睐，其被认可的核心价值究竟在哪里——是成本优势、制造工艺、临床数据质量，还是靶点与分子的原创性？ 本届大会对这一议题的讨论深度，或将成为判断未来两年中国多肽创新药出海“加速度”的重要依据。 （五）环肽药物开发的技术壁垒突破 环肽正从一个“学术概念”加速走向“产业现实”。 通过环化修饰，多肽分子可以获得更好的代谢稳定性、更强的靶点亲和力和更优的口服生物利用度。全球范围内，环肽药物已在抗菌、抗病毒、代谢疾病、肿瘤等领域展现出令人期待的前景。2026年被产业界视为“口服环肽成药性验证元年”，国内外多家企业的口服环肽分子正处于关键的临床验证阶段。 但环肽的工业化生产仍是巨大挑战——环化反应的收率、环化位点的选择性、环肽产物的纯化效率——每一个环节都需要突破性的技术解决方案。 需要解答的核心问题： 环肽药物从实验室走向大规模工业化生产的过程中，如何解决环化反应收率低、环化位点选择性和纯化效率不足等关键工程化痛点？ 2026年被视为“口服环肽成药性验证元年”，中国在该赛道上的技术积累与管线布局进展如何，是否有机会在全球竞争中占据一席之地？ （六）AI赋能多肽药物的开发 AI在药物发现领域的应用正从“讲故事”走向“见真章”。 在多肽药物领域，AI已被用于预测多肽-靶点相互作用、优化多肽序列的亲和力和选择性、预测多肽的理化性质和口服生物利用度、辅助环肽和PDC等复杂分子的设计等环节。一批AI驱动的多肽药物发现平台正在全球范围内涌现。 然而，AI赋能的效果究竟如何，仍是一个需要审慎评估的问题。模型的预测准确度、湿实验的验证成本、从“干实验”到临床候选化合物的转化效率——这些现实问题需要持续的数据积累和案例验证。 需要解答的核心问题： 人工智能在多肽药物发现中究竟能在哪个具体环节实现“从数年缩短至数月”的效率质变，其可量化的成功率数据如何？ “干湿闭环”的AI药物发现模式是否已经在多肽领域被验证为可持续、可规模化的研发范式，还是仍处于个案探索阶段？ （七）新机制减重及抗衰老多肽开发 减重和抗衰老是当下多肽药物最引人注目的应用方向，也是中国多肽产业差异化创新的重要突破口。 在减重领域，GLP-1类药物的成功已经充分验证了多肽调控能量代谢的巨大潜力。但市场需要的远不止于此——减少肌肉流失、改善减重质量、提升长期依从性——这些临床需求正在催生新一代减重多肽的研发。 在抗衰老领域，多肽因其在调控细胞自噬、清除衰老细胞、促进组织再生等方面的潜力，正成为抗衰老医学的重要工具分子。 需要解答的核心问题： 在GLP-1之外，有哪些基于新作用机制（如激活棕色脂肪、调控肠道菌群、抑制肌肉生长抑制素等）的减重多肽靶点正在进入临床前或临床开发阶段？ 抗衰老多肽从基础机制验证到产业化应用的距离还有多远，在安全性评价和功效验证上面临哪些独特的挑战？ （八）绿色化学多肽合成 随着多肽药物产量的大幅攀升，合成过程中的环境问题日益凸显。 传统固相多肽合成消耗大量有机溶剂（尤其是DMF等极性非质子溶剂），产生大量化学废弃物。在“双碳”目标和日益严格的环境监管背景下，绿色化学多肽合成已从“锦上添花”变为“刚性需求”。 连续化生产、无保护氨基酸合成、酶促多肽合成、溶剂回收与循环利用——这些技术路线的成熟度和经济性正在发生快速变化。 需要解答的核心问题： 连续化生产和无保护氨基酸合成等绿色多肽合成技术，在大规模商业化生产中的经济性是否已经具备与传统工艺竞争的能力？ 环保法规持续收紧的背景下，多肽生产企业应当优先布局哪些绿色合成技术路线，才能在成本与合规之间取得最优平衡？ （九）慢病代谢领域多肽药物的差异化开发 GLP-1赛道的竞争已趋于白热化，单纯的“me-too”策略已难以为继。 差异化的路径多种多样：多靶点协同（GLP-1/GIP、GLP-1/GCG、GLP-1/Amylin等）、新适应症拓展（MASH、心血管疾病、慢性肾病等）、新剂型开发（口服、透皮、植入等）、新患者人群覆盖（儿童、老年人、不同种族群体等）。 如何在这条拥挤但依然充满机会的赛道上找到差异化的突破口，是所有参与者必须思考的战略命题。 需要解答的核心问题： 面对GLP-1赛道日益激烈的同质化竞争，后来者应从靶点组合创新、适应症差异化、剂型改良还是联合疗法等维度寻找破局点？ 慢病代谢领域多肽药物的临床开发策略应如何设计，才能在控制开发成本的同时最大化产品的临床价值和商业差异化？ （十）均一多肽缓释微球制剂的研发 微球制剂是实现多肽药物长效化的核心技术路径之一，也是最难的制剂技术之一。 制备粒径均一、载药量稳定、释放曲线可控的多肽微球，涉及材料科学、制剂工程、分析化学等多学科的深度交叉。产业化层面的放大生产、批间一致性、无菌保证、长期稳定性——每一个环节都是技术壁垒。 需要解答的核心问题： 实现多肽微球制剂粒径均一化的核心技术瓶颈在哪里，目前有哪些创新制备工艺（如微流控、膜乳化）正在突破这一难题？ 微球制剂从实验室到商业化车间的放大过程中，如何确保批间一致性和释放曲线的可预测性，关键工艺参数的控制策略是什么？ （十一）多肽合成载体和纯化填料的质量控制和评估 这是“卖铲人”的赛道，却是整个多肽产业链的“咽喉”环节。 固相合成载体和色谱填料的质量，直接决定了多肽产品的收率、纯度和生产成本。随着中国多肽产业的扩张，对高质量合成载体和纯化填料的需求正在爆发式增长。而这一领域的进口依赖度仍然较高，国产替代的空间巨大。 需要解答的核心问题： 多肽合成载体和色谱填料的关键质量属性（孔径、载量、机械强度、批次一致性等）如何有效评估，行业统一的评价标准是否正在形成？ 国产填料与进口填料在实际应用中的性能差距究竟在哪些具体指标上，这些差距是否正在以可见的速度缩小？ （十二）酰胺键的变革性生物合成 酰胺键是多肽分子的基本化学连接方式。传统的化学合成构建酰胺键依赖大量缩合试剂，成本高、废弃物多。生物合成方法——利用酶的催化效率和高选择性——为酰胺键的构建提供了全新的范式。 这一方向如果取得实质性突破，将对多肽生产方式产生根本性的影响。 需要解答的核心问题： 酶促酰胺键合成技术目前在催化效率、底物谱宽和工业化规模上达到了什么水平，距离大规模替代化学缩合还有多远？ 生物合成方法构建酰胺键，在成本、环保和产品质量三个维度上分别能带来多大的改善空间？ （十三）全球减重药物研发进展与中国贡献 这是从全球视野审视中国产业定位的宏观议题。 全球减重药物市场正处于爆发性增长阶段。诺和诺德、礼来等跨国巨头凭借GLP-1类药物取得了历史性的商业成功。在这一格局下，中国企业的角色正在从“追赶者”向“重要参与者”转变——无论是信达生物的玛仕度肽、甘李药业的GZR18，还是其他在研管线，中国创新药在减重领域的全球影响力正在提升。 需要解答的核心问题： 在全球减重药物研发的竞争格局中，中国创新药企在靶点选择、分子设计、临床开发策略上有哪些差异化的竞争力？ 中国减重多肽创新药在全球多中心临床开发、国际监管沟通和海外商业化布局方面积累了哪些可复制的成功经验？ （十四）抗菌肽的创新与临床应用 抗菌肽是应对全球抗生素耐药性危机的重要武器。 与传统抗生素不同，抗菌肽主要通过破坏细菌细胞膜等物理机制发挥杀菌作用，不易诱导耐药性。随着耐药菌问题的日益严重，抗菌肽的临床价值正在被重新认识和评估。 然而，抗菌肽的临床应用仍面临诸多挑战：体内稳定性差、潜在的细胞毒性、规模化生产成本高等。如何将这些“天然存在的武器”改造为安全有效的临床药物，需要持续的研发投入和技术创新。 需要解答的核心问题： 抗菌肽在克服体内蛋白酶降解、降低真核细胞毒性等成药性挑战方面，近年有哪些关键的技术突破？ 在全球抗生素耐药性日益严重的背景下，抗菌肽的临床开发策略应如何适应监管环境，哪些适应症是最具临床紧迫性和商业可行性的切入点？三、主会场核心议题的整体研判 纵观主会场报告，可以清晰地辨识出几条贯穿始终的主线： 主线一：从“跟随创新”到“源头创新”的跨越。 无论是AI赋能药物设计、新型PDC研发，还是环肽技术突破，都指向同一个方向——中国多肽产业正试图在最前沿的技术领域取得原创性突破。 主线二：从“能做”到“做好”再到“做优”的升级。 共线生产标准、绿色合成技术、填料质量控制——这些议题看似“基础设施”层面，恰恰反映了产业正在从“粗放式发展”走向“精细化运营”。 主线三：从“本土市场”到“全球舞台”的拓展。 出海机遇、全球减重药物格局——这些议题的反复出现，标志着中国多肽产业的视野已从“国内市场”转向“全球竞争”。第三章 分会场全景扫描：细分赛道的机遇与挑战 主会场定调全局，分会场深耕细节。三个分会场分别对应多肽产业的三个核心维度——“研发创新”、“生产质量”与“健康消费”——恰好构成从“科学发现”到“工业化制造”再到“市场应用”的完整价值链。分会场1：多肽药物研发创新与注册审评 这一会场是整个大会技术含量最高的板块，聚焦的是“创造新药”这一核心命题。 （一）多肽药物长效制剂研发进展 长效制剂是多肽药物实现临床价值的关键技术支撑。从每日注射到每周一次、每月一次，给药频率的降低直接带来患者依从性的提升和临床疗效的改善。 然而，长效制剂的研发远非简单的“配方调整”。它涉及药物释放动力学的精准控制、载体材料的安全性与可降解性、制剂工艺的放大可行性等一系列复杂问题。近年来，微球、脂质体、原位凝胶、植埋剂等新型递送系统在多肽药物领域的应用不断拓展，但每一类技术都有其适应症和局限性。 需要解答的核心问题： 除了已经相对成熟的微球和脂质体技术，有哪些新型长效递送技术（如可注射原位凝胶、超长效植埋剂、可降解植入泵）在多肽药物领域展现出独特的临床优势？ 长效制剂技术在延长多肽药物半衰期的同时，如何在波动性更低的血药浓度与潜在的局部不良反应风险之间取得平衡？ （二）重组多肽生产的“精益化”开发 化学合成与生物制造，是多肽生产的两种主要方式。对于相对较长或结构复杂的多肽，重组表达往往更具成本优势。 “精益化”开发意味着在表达系统的选择、发酵工艺的优化、纯化流程的整合等每一个环节追求极致的效率。这不仅是成本竞争的需要，更是确保供应稳定性和质量一致性的要求。 需要解答的核心问题： 在多肽药物的重组生产中，“精益化”在表达量提升、纯化收率增加、生产周期缩短等方面还能挖掘多大的优化空间？ 如何通过过程分析技术和质量源于设计理念，确保重组多肽在工艺放大和场地转移过程中结构（特别是二硫键配对、高级结构等）的批间一致性？ （三）多肽药物的经皮缓释递送系统 经皮给药是多肽药物递送领域最具想象力的方向之一。 通过皮肤这一非侵入性路径递送多肽药物，可以避免注射带来的疼痛和感染风险，提高患者依从性。微针、离子导入、超声波导入、纳米载体等技术的进步，使大分子多肽的经皮递送逐步从“不可能”走向“可能”。 需要解答的核心问题： 多肽经皮递送技术（如微针阵列、离子导入、超声辅助等）目前是否已具备大规模产业化和商业化应用的成熟度，还是仍处于临床验证阶段？ 哪些类型（分子量范围、亲疏水性特征、适应症需求）的多肽药物最适合采用经皮给药方式，能够实现临床获益与商业价值的最大化？ （四）多肽分子设计与自组装 多肽分子自组装是自然界最精妙的化学过程之一，也是人类可以“师法自然”进行材料创新的重要领域。 通过合理设计多肽序列，可以引导多肽分子自发组装形成纳米纤维、纳米管、胶束、水凝胶等有序结构。这些自组装多肽材料在组织工程、药物递送、生物传感等领域展现出广阔的应用前景。 需要解答的核心问题： 如何通过多肽序列的理性设计实现对自组装纳米结构（形态、尺寸、表面化学）的精确调控，当前的设计规则和预测工具成熟度如何？ 多肽自组装行为在药物递送（如长效释放、靶向递送）和组织工程（如三维细胞培养、原位凝胶支架）中有哪些具体的转化应用案例和前景？ （五）无保护氨基酸合成多肽 这听起来像是一个“激进”的学术构想——跳过传统固相合成中繁琐的氨基酸保护-脱保护步骤，直接利用无保护的氨基酸进行多肽连接。 如果这一构想能够实现工业化，将大幅缩短合成步骤、减少溶剂消耗、降低生产成本。但挑战同样巨大——如何在不保护侧链官能团的情况下实现选择性酰胺键形成？如何控制聚合反应的分子量分布？ 需要解答的核心问题： 无保护氨基酸在多肽合成中的选择性和副反应控制问题是当前最大的技术障碍，最新的催化体系和反应条件设计取得了哪些突破性进展？ 这项技术从实验室概念验证到大规模产业化应用之间，还横亘着哪些必须跨越的关键技术鸿沟？ （六）合成生物学驱动环肽的高效生物合成 与化学合成相比，生物合成环肽具有天然的高立体选择性、温和的反应条件和潜在的低成本优势。 通过核糖体肽合成与翻译后修饰途径、非核糖体多肽合成酶途径或酶的体外催化，研究者正在探索多种环肽的生物合成路线。这些路线能否实现工业化，关键在于表达效率、酶催化活性和下游纯化工艺的成熟度。 需要解答的核心问题： 合成生物学驱动的环肽生物合成，目前在可合成的分子大小、环化复杂度、生产滴度等方面达到了怎样的水平？ 与传统化学全合成路线相比，生物合成环肽在经济成本和环境友好性上的优势是否已经具备显著的竞争力？ （七）新靶点GLP-1药物研发进展 GLP-1领域的竞争已从“单靶点”走向“多靶点”，从“仿制”走向“原研”。 除了已获验证的GLP-1/GIP双靶点和GLP-1/GCG双靶点之外，学术界和产业界正在探索更多样的靶点组合。不同的靶点组合可能对应不同的临床优势——有的侧重减重效果，有的更关注血糖控制，有的可能对心血管或肝脏保护更具针对性。 需要解答的核心问题： 在GIP和GCG之后，哪些新兴的靶点组合（如GLP-1/Amylin、GLP-1/FGF21、GLP-1/CCK等）展现出最有潜力的临床前或早期临床数据？ 多靶点GLP-1药物在非酒精性脂肪肝炎（MASH）、心血管获益、慢性肾病等代谢领域拓展适应症时，在临床终点选择和试验设计上面临哪些特殊考量？ （八）GLP-1药物药效学评价 药效学评价是连接临床前发现与临床开发的桥梁。 对于GLP-1类药物，药效学评价不仅包括经典的降糖和减重指标，还涉及对食欲调控、胃肠动力、能量消耗、炎症调节等多重药理学效应的综合评估。如何建立能够准确预测临床效果的动物模型和生物标志物体系，是产业界持续探索的课题。 需要解答的核心问题： 现有的GLP-1类药物动物模型和生物标志物体系能否准确预测药物在人体中的减重或降糖效果，其预测效度是否存在系统性偏差？ 对于作用机制更为复杂的多靶点GLP-1激动剂，应如何建立能够综合反映其多重药效的整合式药效学评价框架？ （九）GLP-1治疗的创新趋势和审评体系升级 监管审评体系的能力建设，必须跟上药物创新的速度。 随着GLP-1类药物向多靶点、口服制剂、新适应症等方向快速演进，监管机构面临着一系列新问题：如何评价多靶点药物的额外获益？口服制剂的生物等效性标准如何设定？在心血管结局试验之外，还需要哪些类型的上市后研究？ 需要解答的核心问题： 面对多靶点、口服、新适应症等GLP-1类创新产品，监管审评体系中哪些具体环节正在面临适配性挑战，正在进行或需要哪些系统性升级？ 审评体系如何通过标准引导和政策工具，在鼓励差异化创新的同时防范同质化竞争导致的资源浪费？ （十）AI驱动与化学修饰协同的肽疫苗开发新策略 肽疫苗是肿瘤免疫治疗和传染病预防的重要方向。 AI可以辅助预测免疫原性表位、优化多肽序列的MHC亲和力、设计更有效的递送系统。化学修饰则可以改善肽疫苗的免疫原性、延长体内半衰期、提高稳定性。两者的协同，正在为肽疫苗开发开辟新的可能性。 需要解答的核心问题： AI在肽疫苗开发中如何精准预测和设计能够激发强效免疫应答的多肽抗原表位，其预测准确度和验证效率如何？ 化学修饰（如脂化、糖基化、PEG化）在提升肽疫苗免疫原性和稳定性方面的作用机制是什么，不同的修饰策略如何影响疫苗的免疫应答类型和强度？分会场2：多肽药物生产与质量 如果说分会场1关注的是“做出好药”，那么分会场2关注的就是“稳定地做出好药”。这是一个看似“幕后”实则决定产业竞争力的核心环节。 （一）多肽药一致性表征技术与免疫原性评价 仿制药和多肽类似物的“一致性”是一个远比小分子药物复杂的问题。 多肽药物的高级结构、翻译后修饰、聚集体、降解产物等质量属性，都可能影响其安全性和有效性。如何通过先进的分析技术全面表征这些属性，并与参比制剂进行科学的“相似性”比较，是质量控制领域的核心挑战。 免疫原性是多肽药物特有的风险。即使是序列完全相同的多肽，生产工艺的差异也可能引入新的免疫原性风险。如何通过体外和体内模型准确预测多肽药物的免疫原性潜力，是一个尚未完全解决的难题。 需要解答的核心问题： 对于结构复杂的多肽药物，如何建立一套能够灵敏反映其高级结构、修饰谱和杂质谱一致性的多维度表征方法体系？ 多肽药物免疫原性风险的早期预测，目前有哪些从体外（如MHC结合预测、T细胞活化检测）到体内（如转基因动物模型）的先进工具和方法？ （二）合成多肽药物质量控制的关键技术与应用 合成多肽的质量控制是一门精密的“分析艺术”。 从氨基酸原料的纯度控制，到合成过程中的中间体监测，到最终产品的杂质谱分析——每一个环节都需要先进的分析技术支撑。高效液相色谱、液相色谱-质谱联用、毛细管电泳、核磁共振等技术的合理应用和组合，构成了多肽质量控制的完整工具箱。 需要解答的核心问题： 在传统高效液相色谱之外，有哪些新兴的分析技术（如二维液相色谱、高分辨质谱成像、离子淌度质谱等）正在被应用于多肽药物质量控制并展现出独特优势？ 如何系统性地建立和控制在合成多肽的杂质谱（包括缺失序列、插入序列、氧化产物、差向肽等），尤其是对未知杂质的鉴定和限量设定策略？ （三）氨基酸原料药质量标准比较及有关物质方法研究 氨基酸是多肽药物的“砖块”，砖块的质量决定了整栋建筑的质量。 不同国家和地区药典对氨基酸原料药的质量标准存在差异。在全球化供应链背景下，理解和协调这些标准差异，对于确保产品质量和顺利通过国际监管审评至关重要。此外，氨基酸中的有关物质——包括其他氨基酸、有机杂质、残留溶剂等——可能直接影响后续多肽合成反应和终产品质量。 需要解答的核心问题： 中国、美国、欧洲药典对氨基酸原料药的质量标准在哪些关键项目上存在差异，企业应当如何协调这些差异以支持多市场申报？ 氨基酸原料药中痕量杂质的种类和水平，如何通过“杂质传递”机制影响最终多肽药物的质量，应如何基于此建立科学的源头控制策略？ （四）多肽药物全生命周期CMC开发策略及风险管理 CMC（化学、制造和控制）开发不是一蹴而就的工作，而是贯穿药物全生命周期的动态过程。 在临床前阶段，CMC开发的要义是“快”——快速制备足够量的高质量样品支持毒理和早期临床研究。在临床后期，CMC开发的要义是“稳”——建立商业化的稳健生产工艺和质量体系。在上市后，CMC开发还要应对工艺变更、产能扩张、成本优化等持续需求。 如何在药物的不同生命周期阶段制定差异化的CMC策略，如何预判和管理CMC开发中的各类风险，是对研发管理者的核心考验。 需要解答的核心问题： 在多肽药物的不同临床开发阶段（临床前、I期、II期、III期），CMC策略应如何动态调整以平衡速度、成本与质量，关键的“阶段转换”节点应如何把握？ 在多肽药物CMC开发中，有哪些常见但容易被忽视的风险点（如关键物料供应商变更、杂质谱的阶段性认识不足等），应如何构建前瞻性的风险管理框架？ （五）自动密闭化固相多肽合成生产实践 自动化、密闭化是现代化工生产的必然趋势，多肽合成也不例外。 自动密闭化系统可以减少人为操作误差、改善批间一致性、降低操作人员暴露于危险化学品的风险、减少环境污染。随着多肽药物产量的增长和监管要求的提升，这一生产模式正在从“选配”变为“标配”。 需要解答的核心问题： 自动密闭化固相多肽合成系统在大规模生产实践中，在减少人为误差、提升批次一致性和生产可重复性方面的实际效果如何？ 处理高活性或高毒性多肽品种时，自动密闭化系统在操作人员安全防护和环境保护方面有哪些关键设计考量？ （六）GLP-1类药物质量相似性评价研究 随着GLP-1专利陆续到期，多肽类似物的开发进入密集期。而质量相似性评价，是这类产品能否获得监管批准的核心技术依据。 对于重组多肽和化学合成多肽，“相似性”的定义和评价方法存在差异。对于复杂制剂（如微球、注射笔等），相似性评价的维度更为多元。如何建立科学、合理且具有监管可接受性的相似性评价标准，是全行业的共同课题。 需要解答的核心问题： 对于结构相似但来源不同（化学合成 vs. 重组表达）的GLP-1类似物，如何科学地定义和评价其“质量相似性”，关键的相似性评价指标应如何选取？ 质量相似性评价数据如何与临床疗效和安全性数据进行科学桥接，以支持“相似性”结论的临床可接受性？ （七）化学合成多肽及其分离纯化方法 纯化是多肽生产中最关键也最昂贵的环节之一。 随着多肽分子越来越复杂（环肽、修饰肽、长链多肽），传统反相色谱纯化方法面临着选择性不足、分辨率不够、溶剂消耗量大等挑战。新型色谱填料、新型色谱模式（如亲水相互作用色谱、混合模式色谱）、连续色谱技术等新方法正在不断涌现。 需要解答的核心问题： 面对日益复杂的多肽分子（环肽、脂肪酸修饰肽、多靶点杂合肽等），有哪些创新的分离纯化方法或新型色谱填料正在突破传统反相色谱的局限？ 在保证纯度的前提下，如何系统性地优化纯化工艺以降低溶剂消耗、缩短生产周期、减少废液处理成本？ （八）多肽CMC的监管要求 在不同国家和地区进行多肽药物申报，需要满足不同的CMC监管要求。 从ICH指南到FDA、EMA、NMPA的各自要求，多肽药物CMC的法规体系既有一致性也有差异性。理解这些要求并及时跟进法规更新，是确保申报顺利推进的基础。 需要解答的核心问题： 中美欧监管机构在多肽药物CMC方面近期有哪些重要的法规或指南更新，这些变化将如何影响企业的申报策略？ 在监管沟通中，企业就CMC问题与药监机构进行高效对话的关键策略是什么，哪些类型的CMC问题最容易引发审评过程中的重大缺陷？ （九）多肽制剂优化和改良的探索 制剂技术是多肽药物实现临床价值的“最后一公里”。 同一活性成分，不同的制剂设计可以带来完全不同的临床体验和商业价值。从普通注射液到预充式注射笔、从每日一次到每周一次、从注射到口服——每一次制剂创新都可能创造新的市场空间。 需要解答的核心问题： 除了延长半衰期这一核心目标，多肽制剂的改良还能在哪些维度（如提高生物利用度、改善注射体验、实现智能响应性释放等）为患者带来增值？ 有哪些成熟的制剂技术平台（如纳米粒、脂质晶体、可降解植入剂等）已经过充分验证，可以被快速应用于多肽药物的改良型开发？ （十）多肽药物制剂的杂质研究 杂质研究是质量研究的核心组成部分。 多肽制剂中的杂质可能来源于原料药（工艺杂质、降解产物）、辅料（辅料本身及其降解物）或制剂过程（与包材的相互作用、热/光降解等）。对杂质的全面鉴定、科学定量和严格控制在标准限度之内，是确保产品安全性的基本要求。 需要解答的核心问题： 多肽药物制剂中的杂质谱相对于原料药有哪些新增的复杂性，特别是在辅料相互作用和储存过程中产生的降解产物方面？ 对于含量极低但潜在活性或免疫原性风险较高的制剂杂质，应如何建立高灵敏度的检测方法和科学的风险评估策略？ （十一）多肽药物生产的GMP规范 GMP（药品生产质量管理规范）是多肽药物生产必须遵守的基本底线。 多肽药物的GMP有其特殊性：起始物料（氨基酸）的质量控制、合成过程的中间体控制、清洁验证的特殊挑战（多肽残留物的检测）、交叉污染的防范（不同多肽品种共线生产的风险）等。 需要解答的核心问题： 多肽药物生产在执行GMP规范时，有哪些区别于小分子化药的特殊考量点（如清洁验证中多肽残留的检测方法、多肽降解产物的监控等）？ 在共线生产多种多肽药物时，如何在GMP框架下建立科学的清洁验证和切换管理程序，以有效防范交叉污染风险？ （十二）GLP-1类多肽药物的CMC研究 GLP-1类药物作为多肽药物领域最大的品类，其CMC研究具有标杆意义。 无论是化学合成的利拉鲁肽、司美格鲁肽，还是重组表达的某些GLP-1类似物，其CMC研究的深度和广度都代表了多肽药物CMC的最高水平。这些经验可以且应该被推广到其他多肽药物的CMC开发中。 需要解答的核心问题： GLP-1类多肽药物在CMC研究中积累了哪些具有行业通用价值的经验和最佳实践，特别是在高纯度要求和大规模生产稳定性方面？ 不同技术路线（全化学合成 vs. 重组表达）生产的GLP-1类药物在CMC研究重点上存在哪些差异，企业应如何根据自身工艺特点制定差异化的CMC策略？ （十三）多肽下游产业化分离、纯化的安全生产与效率提升 分离纯化不仅是技术问题，更是安全和效率问题。 大规模色谱纯化涉及大量有机溶剂的使用和废液的处理，防火、防爆、防泄漏是基本的安全要求。同时，色谱纯化环节往往是整个多肽生产流程的“瓶颈工序”——如何缩短纯化时间、提高单位时间产量、降低溶剂消耗，是提升整体生产效率的关键。 需要解答的核心问题： 在大规模多肽色谱纯化生产中，如何在保障安全生产（有机溶剂防火防爆、废液处理合规）的前提下系统性提升纯化效率？ 连续色谱技术、模拟移动床色谱等新型纯化模式在多肽产业化分离纯化中的应用成熟度如何，能带来多大程度的效率改善？ （十四）商业化多肽药物生产的考量 从临床试验批次到商业化生产，是一次全方位的跃升。 产能的规模化、供应链的稳定性、关键物料来源的保障、成本结构的优化、质量体系的成熟度——商业化生产要求的是完全不同的能力和资源配置。 需要解答的核心问题： 多肽药物从临床试验批次向商业化规模生产过渡时，在工艺放大、供应链建设、成本结构优化等方面面临哪些关键的“规模陷阱”？ 面对可能出现的需求爆发式增长（如GLP-1类药物的市场扩张），多肽生产企业应如何制定产能扩张战略，在速度与风险之间找到平衡点？分会场3：生物活性肽健康产业 如果说前两个分会场聚焦的是“治病”，那么这一会场则将视野扩展到了“防病、抗衰、健康管理”和“大消费”领域。这是多肽产业最具想象空间的市场边界。 （一）重组人源化胶原蛋白的开发和在注射医美中的应用 胶原蛋白是医美领域最热门的功能蛋白之一，而重组人源化技术正在重塑这一市场。 与传统动物源胶原蛋白相比，重组人源化胶原蛋白具有安全性更高（无病毒污染和免疫原性风险）、批间一致性更好、生产过程可控等优势。注射用重组胶原蛋白产品在面部年轻化、组织修复等领域的应用正在快速扩大。 需要解答的核心问题： 重组人源化胶原蛋白的长期临床安全性数据积累到了什么程度，特别是在免疫原性风险方面是否有大规模的长期随访证据？ 不同技术路线（全长链 vs. 特定功能片段、单链 vs. 三螺旋结构）的重组胶原蛋白在注射医美临床效果上是否存在实质性差异？ （二）食源性活性肽作为功能食品原料的机遇与挑战 食源性活性肽是连接“食品”与“功能”的桥梁。 从动植物蛋白中酶解获得的活性肽，可能具有降血压、降血糖、抗氧化、免疫调节等生物活性。作为功能食品原料，活性肽既受益于消费者对“天然、安全、有效”的追求，也面临着功效宣称尺度、稳定性保持、口感改善、成本控制等现实挑战。 需要解答的核心问题： 食源性活性肽在功能食品领域的功效宣称，如何在科学循证与市场监管法规之间找到可落地、可持续的合规路径？ 从实验室的功能验证到规模化工业生产的跨越中，食源性活性肽产品在稳定性保持、口感与风味改良、成本控制等方面有哪些可行的工程解决方案？ （三）生物活性肽作用机制与应用前景 生物活性肽是一个比药物更广阔的领域。 除了经典的抗菌、抗炎、抗氧化活性，近年研究发现生物活性肽还参与调节肠道菌群、免疫应答、神经信号传导等多种生理过程。这些发现正在拓展生物活性肽的应用场景——从功能食品到化妆品，从动物营养到植物保护。 需要解答的核心问题： 除了已知的抗菌、抗氧化、降血压等经典活性之外，近年来新发现的生物活性肽功能（如调节肠道菌群、调控神经炎症、促进组织再生等）中，哪些最具产业化转化的前景？ 生物活性肽的应用场景正在从食品和化妆品向动物营养、植物保护等领域拓展，这些新场景下的商业可行性和监管路径是否清晰？ （四）中国式创新下的多肽抗衰 抗衰老是多肽应用最受大众关注的赛道之一。 在中国市场，多肽抗衰正在形成独特的创新路径——既有对国际前沿活性成分的快速引进和优化，也有基于中国传统养生理念的特色配方开发。这种“中西合璧”的创新模式能否形成独特的竞争优势，值得观察。 需要解答的核心问题： 与国际多肽抗衰路径相比，中国市场在多肽抗衰领域的创新模式有何独特之处，是侧重于新型活性肽的结构发现、配方复配创新，还是基于皮肤生理学的机理创新？ 在成分合规要求越来越严、消费者越来越理性的市场环境下，多肽抗衰赛道的下一个增长极可能在哪里？ （五）新型多层超分子脂质体递送技术实现多肽抗皱功效的提升 递送技术是多肽在化妆品领域应用的核心技术瓶颈。 多肽是亲水性分子，难以有效穿透皮肤的角质层屏障。多层超分子脂质体递送技术，通过构建多层次的脂质囊泡结构，可以实现多肽的高效包裹、经皮渗透和靶向释放，从而显著提升其抗皱功效。 需要解答的核心问题： 这种新型多层超分子脂质体递送技术克服皮肤角质层屏障、将亲水性多肽高效递送至真皮层活性靶点的具体作用机制是什么？ 与市场上已有的各类多肽包裹技术相比，多层超分子脂质体技术在透皮效率、活性物稳定性、抗皱临床功效等方面是否有可量化的优势数据支撑？ （六）多肽赋能解锁基因级抗衰方案 “基因级抗衰”是一个充满科技感的概念。 多肽可以通过调控特定基因的表达、激活长寿相关信号通路（如SIRT1、FOXO等）、影响表观遗传修饰等机制，在分子层面发挥抗衰老作用。将这些前沿机制转化为可落地的产品方案，是产业界正在探索的方向。 需要解答的核心问题： “基因级抗衰”的科学内涵具体指向哪些已知的抗衰老信号通路或基因调控网络，多肽分子在这些靶点上有何独特的调控优势？ 这一科学概念如何转化为具有明确作用机理、可验证功效和可接受安全性的消费级产品形态？ （七）毒素多肽与人类疾病机理研究及新药研发 大自然是最伟大的药物化学家。 来自蛇毒、蝎毒、蜂毒、海葵毒液等动物毒素的多肽，是经过亿万年进化优化了靶点选择性和活性的“天然药物库”。利用这些毒素多肽作为分子探针，可以揭示新的疾病相关靶点和信号通路。通过对毒素多肽进行结构改造和优化，则可能开发出具有全新作用机制的多肽药物。 需要解答的核心问题： 来自动物毒素的多肽分子作为“天然药物库”，近年发现了哪些针对新疾病靶点（如特定离子通道、GPCR）的高活性先导化合物？ 将天然毒素多肽从“高毒性天然产物”改造为“安全有效的治疗药物”，需要跨越怎样的成药性鸿沟，哪些化学修饰和重组策略被证明是行之有效的？ （八）活性肽作为生物材料：水凝胶 多肽自组装水凝胶是生物材料领域最激动人心的方向之一。 通过合理设计的多肽分子可以在生理条件下自发组装形成三维网络结构，包裹大量的水分子形成水凝胶。这种多肽水凝胶具有生物相容性优异、可降解、可功能化修饰等独特优势，在细胞培养、组织修复、药物缓释、3D生物打印等领域展现出广阔的应用前景。 需要解答的核心问题： 多肽水凝胶在力学性能（强度、弹性、剪切稀化性）的可调范围和体内降解动力学方面，目前已经达到了怎样的水平？ 多肽水凝胶从实验室规模的可行性验证到产业化的转化过程中，在规模化制备的批次一致性、无菌保证、储存稳定性和成本控制方面面临哪些关键挑战？ （九）多肽在皮肤科的应用 多肽在皮肤科的应用远不止于医美。 从创伤修复、瘢痕防治到银屑病、特应性皮炎等炎症性皮肤病的治疗，多肽类药物和功能性多肽成分正在皮肤科领域开辟新的治疗路径。这是一个兼具医疗价值与市场潜力的重要方向。 需要解答的核心问题： 除了美容抗衰和创伤修复之外，多肽在银屑病、特应性皮炎、瘢痕防治等皮肤疾病领域的临床研究和应用有哪些值得关注的新进展？ 多肽类皮肤科药物在局部外用制剂开发中面临哪些特殊的技术挑战，与注射用多肽药物的开发有何系统性差异？ （十）植物多肽/农业多肽的开发与应用 多肽的应用边界正在从“人”扩展到“植物”。 植物多肽在作物抗逆性提升、生长调节、病虫害防治等方面展现出潜力。这是一个全新的蓝海市场，但同样面临着成本、稳定性、监管等一系列全新挑战。 需要解答的核心问题： 植物多肽/农业多肽在提高作物抗逆性、促进生长、替代化学农药等方面的效果和成本竞争力，是否已具备农业规模化应用的条件？ 农业多肽产品在监管法规体系（肥料登记、农药登记等）中的定位尚不明确，行业内正在推动怎样的法规框架建设以支持这一新兴领域的健康发展？第四章 压轴议题：下一代GLP-1的全球化竞争 大会的圆桌讨论环节——“下一代GLP-1创新药的全球化竞争与差异化突围”——可以说是整个大会的“压轴大戏”。一、为什么这个议题如此重要？ GLP-1赛道已是多肽产业乃至整个制药工业最重要的增长引擎。从全球市场看，这一赛道的竞争已经从“有没有产品”进入“产品好不好、强不强”的阶段。从中国市场看，GLP-1类药物的研发已呈现“百舸争流”的局面——既有头部药企的大规模布局，也有众多生物科技公司的差异化切入。 在这一背景下，如何在全球竞争中找准自己的定位和路径，是所有中国GLP-1参与者必须回答的战略命题。二、圆桌讨论的核心看点 看点一：技术路径的选择与判断。 多靶点 vs 单靶点？口服 vs 注射？一周一次 vs 更长时间？不同的技术路径选择意味着不同的研发风险、时间成本和商业回报预期。头部企业的技术路线判断和布局逻辑，是整个行业的风向标。 看点二：市场布局的优先序。 中国、美国、欧洲、新兴市场——不同的市场有着不同的竞争格局、支付环境和监管要求。对于中国创新药企而言，市场布局的先后顺序和资源分配策略至关重要。 看点三：商业化的合作模式。 是独立自主进行全球商业化，还是与跨国药企合作？不同的商业化模式适用于不同的产品和不同的企业能力禀赋。圆桌讨论中头部企业的真实经验分享，具有极高的参考价值。 看点四：差异化的空间与路径。 在GLP-1赛道日益拥挤的背景下，后来者还有没有差异化的空间？如果有，差异化的路径应该如何设计？这是所有正在或准备进入这一赛道的企业最为关心的问题。第五章 总结与展望：中国多肽产业的“奇点时刻” 经过对大会全景的深入分析，可以得出以下核心判断：一、中国多肽产业正处于从“量变”到“质变”的历史关口 从产业规模看，中国已成为全球多肽产业链不可或缺的重要一极。从产业质量看，中国正在从“制造中心”向“创新中心”演进。从产业生态看，“产学研用管投”一体化的协同格局正在加速形成。 这一判断并非基于乐观的想象，而是基于实实在在的产业事实——技术能力的积累、人才队伍的成长、资本投入的增加、政策环境的改善。二、技术创新是决定产业未来地位的核心变量 在本届大会的全部议程中，技术议题占据了绝对主导地位。GLP-1的长效化、环肽的合成突破、AI辅助药物设计、绿色连续化生产——每一个技术方向的进步，都可能重新定义产业格局。 对于中国企业而言，最大的挑战不是“跟随”而是“引领”——在最前沿的技术方向上做出原创性贡献，而不仅仅是在成熟技术路线上进行成本竞争。三、全球化是中国多肽产业的必然选择和必由之路 中国多肽产业的内需市场足够大，但全球市场的天花板更高。从原料药出口到CDMO服务，从创新药海外授权到自主全球商业化——中国多肽产业的全球化正在逐步升级。 这一进程的关键，不仅在于产品质量和成本竞争力，更在于对全球法规体系的理解、对知识产权战略的重视、对国际合作伙伴的选择与管理能力。四、产业的“基础设施”建设亟待加速 本届大会中关于共线生产标准、质量控制技术、GMP规范等议题的大量讨论，揭示了一个重要事实——中国多肽产业在高速发展的同时，“基础设施”层面的能力建设仍需加强。 这些“基础设施”看似不如“创新突破”那般耀眼，但却是产业长期健康发展的根基。没有扎实的“基础设施”，产业的“上层建筑”终将摇摇欲坠。五、2026年秋天：值得全行业共同期待的历史性节点 第五届中国多肽产业大会的召开，恰逢全球多肽产业大爆发与中国医药产业转型升级的历史交汇点。这场大会不仅是一次行业交流的盛会，更是产业方向的风向标、技术进展的检阅台、商业合作的加速器。 对于每一位多肽产业的从业者、研究者、投资者和关注者而言，2026年10月的西安，值得全行业共同期待。附：大会期间值得持续追问的十大战略问题 在大会的密集议程和信息海洋之中，以下十个战略性问题值得每一位参会者和关注者持续追问： 在GLP-1赛道日趋拥挤的背景下，中国创新药企的“差异化”究竟应该建立在什么基础上？ 是靶点创新、适应症拓展、剂型突破，还是商业模式的创新？ AI在多肽药物发现中的“赋能”究竟到了什么程度？ 是已经可以规模化应用于实际研发，还是仍主要停留在学术探索阶段？ 中国多肽产业链的“短板”在哪里？ 在哪些环节仍然高度依赖进口、存在“卡脖子”风险？ 多肽药物的“出海”应该如何选择路径？ license-out与自主商业化各适用于什么样的产品和什么样的企业？ 环肽和PDC等新兴技术路线，距离真正的产业化还有多远？ 未来三年内能否看到有代表性的产品进入关键临床阶段或获批上市？ 绿色多肽合成的经济性拐点何时到来？ 环保压力和技术进步将如何重塑多肽生产环节的成本结构？ 生物活性肽的“消费级”市场到底有多大？ 从功能食品到医美产品，多肽的消费者认知和市场教育还需要哪些投入？ 监管审评体系能否跟上产业创新的速度？ 在哪些具体环节存在监管能力的缺口？ 中国多肽产业在全球竞争中的“独特优势”是什么？ 是成本、速度、市场规模，还是某些领域的技术领先？ 未来五年，中国多肽产业最具颠覆性的技术突破可能来自哪里？ 是口服多肽的突破、AI设计的全新分子、还是某个尚未被充分认识的新方向？