Prednisolone

作者：单佳燕、徐华谦、柏承志、张亮、杜超、张勇、汤善宏 单位：中国人民解放军西部战区总医院消化内科，四川成都 610083 近年来，药物、自身免疫性疾病、多种原因导致胆道梗阻、基因缺陷、移植免疫排斥、卟啉等物质异常沉积等病因引起胆管损伤发病率明显增高，损伤部位、机理及预后转归差异较大，毒性较强的初级胆汁酸排泄障会继发与加重肝、胆管细胞既其它脏器损伤。及时准确诊断及有的放矢治疗对患者预后转归至关重要，如不能及时合理化诊治可诱发肝功能衰竭甚至导致患者死亡。胆管反应（DR）是肝胆损伤后一种以胆管上皮细胞增殖、炎症浸润和细胞外基质沉积为特征的适应性病理改变，本质上是机体对胆管损伤的修复反应。胆管反应的持续存在可加剧胆汁淤积、肝纤维化并促进肝硬化甚至肝癌的进展，因此调控胆管反应已成为胆管疾病治疗的重要策略。本文系统阐述胆管反应的发生机制，重点归纳基于胆汁酸代谢调控、炎症抑制、抗纤维化及再生修复等方向的治疗策略，并探讨靶向胆管反应分子机制的新型疗法，以期为突破当前胆管疾病治疗的瓶颈提供新思路[1]。 1. 不同病因导致胆管损伤的具体发病机制 1.1 药物性胆管损伤（DIBDI）：作为药物性肝损伤（DILI）的一种特殊类型，其发病主要涉及直接毒性损伤、免疫介导损伤、胆汁酸盐分泌失衡等。以胆管消失综合征（VBDS）为例，当胆管细胞合并炎症和坏死，导致汇管区胆管丢失> 50%时，即称之为胆管消失综合征，多见于抗感染药、解热镇痛药和精神类药物等。其核心发病机制可归纳为以下三类：第一，直接毒性损伤：部分药物或其代谢产物，如亲电子基、自由基在胆汁排泄过程中直接攻击胆管上皮细胞，导致细胞坏死或凋亡，例如氟氯西林代谢产物对胆管细胞的毒性损伤；第二，免疫介导损伤：药物或其代谢产物作为半抗原，与胆管上皮细胞蛋白结合形成新抗原，激活CD4⁺、CD8⁺T淋巴细胞及自然杀伤细胞，释放细胞因子等引发超敏反应，造成胆管细胞严重损伤和凋亡，如阿莫西林-克拉维酸钾和卡马西平所致的免疫反应；第三，胆汁酸盐分泌失衡：药物干扰胆汁分泌，使疏水性毒性胆汁酸比例升高，或下调胆管保护因子（如MDR3、AE2蛋白）的表达，致使胆管细胞在毒性胆汁酸的促炎和促凋亡作用下受损。 1.2 自身免疫性疾病：原发性胆汁性胆管炎（PBC）是成人胆管消失综合征最常见的病因。患者体内可产生抗线粒体抗体（AMA），特异性识别胆管上皮细胞的线粒体内膜的丙酮酸脱氢酶复合物E2亚基（PDC-E2），同时汇管区出现大量CD4⁺和CD8⁺自身反应性T淋巴细胞浸润对胆管上皮细胞进行攻击。在体液免疫与细胞免疫的联合作用下引起胆管上皮细胞凋亡和坏死。 另外，近年来临床实践中发现 IgG4相关胆管炎、重叠综合征（AIH+PBC）、全身多系统自身免疫性疾病（干燥综合征、系统性红斑狼疮、皮肌炎等），可对胆管形成自身免疫性损伤。 1.3 胆道梗阻：从胆总管下段十二指肠乳头至肝内胆管分支不同部位，多种疾病包括结石、肿瘤、胆管狭窄或寄生虫等均可导致胆道梗阻，胆汁酸急剧升高可激活死亡受体和诱导氧化应激触发胆管上皮细胞的凋亡和坏死；此外，梗阻引起的胆管内压力升高可破坏紧密连接，引起胆管损伤，继发胆汁酸排泄障碍及系列临床问题。因此对该类患者首先尽快想办法解除胆道梗阻使胆汁酸通畅引流，其次需关注受损毛细胆管功能恢复情况。 1.4 基因缺陷：在肝细胞内合成的初级胆汁酸为疏水性，具有较强的毒性，需要肝细胞与胆管上皮的FIC1蛋白、胆盐排泄泵蛋白（BSEP）等多种功能性蛋白主动转运，对能量、氧气要求较高。遗传性胆管病如进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）是一类常染色体隐性遗传疾病。根据致病基因不同，进行性家族性肝内胆汁淤积症主要分为3型， 1型由ATP8B1基因突变导致其编码的位于毛细胆管膜的FIC1蛋白功能失常，无法正常将氨基磷脂转入细胞内以维持膜内层高浓度，进而间接干扰胆汁酸分泌。进行性家族性肝内胆汁淤积症2型由ABCB11突变引起，该基因可编码胆盐排泄泵蛋白（BSEP），而胆盐排泄泵蛋白作为肝细胞毛细胆管膜胆盐转运蛋白，生成缺陷可导致胆盐分泌减低，积聚在肝细胞内引起肝胆细胞损伤。进行性家族性肝内胆汁淤积症3型由ABCB4基因突变引起，编码多药耐药糖蛋白（MDR3），MDR3糖蛋白主要在肝细胞毛细胆管膜表达，其缺陷导致胆固醇结晶，胆汁结石形成增加，阻塞小胆道。 1.5 卟啉等物质异常沉积：血红素合成途径中的酶功能缺陷可导致卟啉及其前体在血液、组织和器官中异常蓄积，而过量生成的原卟啉IX作为一种疏水性化合物，可经肝脏摄取并随胆汁排泄进入肠肝循环，并在细小胆管腔内聚集可形成晶状沉积物引起胆汁淤积，诱导胆管上皮细胞的氧化应激和线粒体功能障碍，引起细胞损伤。另外本中心报道肝脏淋巴瘤、淀粉样变性等同样会损伤毛细胆管功能引起肝内胆汁淤积相关病变。 1.6 其它病因：近年来本中心临床实践发现重症胰腺炎等炎症反应、移植排斥反应可波及到毛细胆管，出现相应胆汁淤积特征。少部分胰十二指肠手术后，十二指肠乳头功能受损，可诱发胃肠道细菌逆行引起感染毛细胆管。脓毒血症、动脉血供障碍、休克等可导致胆管微循环血供出现障碍，同样会引起胆管损伤相关胆汁淤积。 2. 胆管反应的主要表型 炎性因子可促进胆管上皮细胞增殖，增生的胆管上皮细胞又可分泌促炎介质、招募炎性细胞至损伤部位，加剧局部炎症和纤维化，形成大量扭曲、扩张、功能不良的胆管，引起胆汁淤积，加重炎症与纤维化。三者相互关联，构成恶性循环。 2.1 胆管反应的增殖细胞来源 生理状态下胆管上皮细胞多处于静息态，肝胆损伤时重新进入增殖周期。Kamimoto[2]等基于活体克隆标记和三维结构示踪技术证实，胆管上皮细胞具有显著的自我增殖潜能。谱系示踪研究证实，肝祖细胞在体内可分化为胆管上皮细胞，Foxl1阳性肝祖细胞在DDC（3,5-二乙氧羰基-1,4-二氢可力丁）饮食诱导模型中可定向分化为胆管上皮细胞[3, 4]。此外，肝细胞也可通过直接转分化或去分化-再分化途径获得胆管表型。 2.2 胆管反应的炎症发生过程 炎症是胆管损伤的初始反应。Toll样受体识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs ）后激活NF-κB通路，启动促炎基因转录，促进白细胞介素-6 等细胞因子释放，诱导2型辅助性T细胞增殖和免疫球蛋白G4（IgG4）产生，最终导致胆道纤维化[5]。不同Toll样受体在胆道炎症中的作用各异：Toll样受体2通过AKT/p38通路促进白细胞介素-6 产生；Toll样受体9通过ERK通路促进单核细胞趋化蛋白-1和胶原表达[6]。过氧化物酶体激活受体则通过负向调控NF-κB信号通路发挥抗炎作用[5]。在原发性胆汁性胆管炎中，CD8⁺T细胞通过穿孔素诱导胆管上皮细胞损伤；在原发性硬化性胆管炎中，巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和T细胞共同促进胆道周围炎症[5, 6]。 2.3 胆管纤维化 受损胆管上皮细胞和浸润免疫细胞分泌转化生长因子-β，激活肝星状细胞下游Smad蛋白，启动I型、III型胶原等促纤维化基因转录[6]。活化肝星状细胞上调肝祖细胞中Notch和Hedgehog通路，促进肝祖细胞向胆管细胞分化。胆道纤维化以胆管壁增厚、管腔进行性狭窄为特征，病理进程分为胆道上皮损伤、炎症激活与成纤维细胞转化、纤维化介质分泌亢进、细胞外基质代谢失衡四个阶段[6]。 胆道纤维化以胆管壁增厚、管腔进行性狭窄为主要表现，与以肝小叶中心静脉周围细胞外基质（ECM）的异常合成与积聚为特征的肝脏纤维化存在本质区别。从发病机制来看，胆道纤维化的病理进程可分为四个连续阶段：（1）胆道上皮细胞持续性损伤：胆汁酸等诱发胆道上皮细胞损伤；（2） 炎症激活与成纤维细胞转化：炎症介质激活Wnt与TGF-β1/Smad3等通路，促使HSC及门静脉周围成纤维细胞向分泌型肌成纤维细胞转化；上皮-间质转化（EMT）可导致胆管上皮细胞的上皮钙粘蛋白（E-cadherin）表达缺失，进而分化为肌成纤维细胞；（3）纤维化介质分泌亢进：胶原蛋白、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）及纤维连接蛋白等促纤维化因子的过度表达；（4）细胞外基质代谢失衡：基质金属蛋白酶（MMP）活性受抑与金属蛋白酶抑制剂（TIMP）上调共同导致细胞外基质沉积-降解失衡[6]。沉积的 细胞外基质成分一方面作为损伤相关分子模式，持续激活免疫细胞，维持慢性低度炎症状态；另一方面缓慢释放储存在其中的生长因子，持续刺激胆管上皮细胞的炎症反应和增殖。最终，胆管系统发生扭曲变形，胆汁酸排泄障碍，炎症反应与纤维化进程相互加剧， 胆道纤维化快速进展为胆汁性肝硬化。相较于以"门静脉-门静脉"形式扩展的BF，肝脏纤维化多起源于肝小叶中心静脉，其向肝硬化发展的速度相对缓慢。 2.4 不同病因所致胆管反应的细胞来源及调控通路 胆管反应的细胞来源与调控通路具有显著的病因特异性。在原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎中，胆管反应细胞主要来源于肝祖细胞和胆管上皮细胞[7]。胆道梗阻时Hedgehog通路促进肝祖细胞向胆管上皮细胞转换，TGR5（Takeda G蛋白偶联受体5）等介导EGFR/ERK通路激活胆管上皮细胞增殖[5, 7, 8]。原发性胆汁性胆管炎中白细胞介素-6 等激活PI3K、JAK/STAT、MAPK和Hippo-YAP通路触发胆管上皮细胞增殖，激活Hedgehog通路促使肝祖细胞向胆管上皮细胞的转换[6, 9]。原发性硬化性胆管炎中转化生长因子-β1 、血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子等通过Wnt/β-catenin、Hedgehog、Notch信号促进胆管上皮细胞增殖[10, 11]。在乙型肝炎病毒、非酒精性脂肪性肝炎等疾病中，胆管反应较弱，细胞主要起源于汇管区周围肝祖细胞[7]。 3. 胆管反应的治疗策略 胆管反应的治疗原则是去除病因并对症处理。对于梗阻性黄疸患者，在尽快确定病因及部位后，需尽快解除胆道梗阻，恢复胆道内胆汁流出。可采用经口胆道内镜（ERCP）进行取石术、支架置入术与肿瘤消融术等；也可通过经皮肝穿刺胆道引流术（PTCD），甚至外科手术解除胆道梗阻。对合并感染者在充分引流前提下积极抗感染、加强营养支持及生活方式干预。对症治疗主要分为调控胆汁酸代谢、抑制炎症反应、抗纤维化及促进再生修复等。如方法无法使受损胆管修复再生，患者胆汁淤积进行性恶化，需尽快行肝移植治疗。 3.1 调控胆汁酸代谢 (1) 内源性生理活性物质 熊去氧胆酸通过抑制胆固醇 7α-羟化酶减少胆汁酸合成、竞争性抑制顶端钠依赖性胆汁酸转运体减少胆汁酸蓄积、调节阴离子交换蛋白 2促进HCO3-分泌，同时抑制单核细胞产生细胞因子而发挥抗炎作用，该类药物安全性好，在妊娠、老年等各类人群应用较为广泛。思美泰（S-腺苷蛋氨酸）可分别通过转甲基、硫基及丙氨基，提高肝细胞膜的流动性，改善胆汁分泌及提高肝细胞对抗自由基和解毒、抗炎能力。思美泰适用于包括妊娠、药物、酒精和病毒性肝炎等原因引起的肝内胆汁淤积，重症患者建议静脉或肌注给药。 (2) 法尼醇X受体激动剂 奥贝胆酸（OCA）是高选择性法尼醇X受体激动剂，通过抑制胆固醇 7α-羟化酶减少胆汁酸合成，主要用于治疗熊去氧胆酸无效的原发性胆汁性胆管炎，可改善或稳定胆管反应。法尼醇X受体敲除虽降低胆总管结扎（BDL）小鼠胆管反应，但未显著降低丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）水平，其在原发性硬化性胆管炎中的疗效仍需进一步研究[6]。顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂，如Odevixibat等，除降低血清胆汁酸外，还可抑制肿瘤坏死因子-α表达，减轻Mdr2−/−小鼠胆道损伤和纤维化[6]。 3.2 抑制炎症反应的策略 糖皮质激素通过诱导T细胞凋亡、抑制17型辅助性T细胞分化抑制炎症，可逆转免疫球蛋白G4相关胆管炎患者的胆管狭窄和纤维化，同时通过增加顶端钠依赖性胆汁酸转运体和钠离子-牛磺胆酸共转运多肽表达调节胆汁酸代谢。以布地奈德为例，作为一种孕烷Ｘ受体激动剂，可参与调节胆汁酸代谢，减少胆汁酸合成。多项研究表明熊去氧胆酸联合布地奈德（6~9 mg/d）治疗在抗炎、抗纤维化方面均取得很好的疗效。对于胆管损伤所致的胆汁淤积性肝损伤，排除梗阻性黄疸，且在使用足量熊去氧胆酸等保守治疗后，胆汁酸、总胆红素（TBiL）、ALP、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）及症状仍无明显好转，在充分知情、权衡利弊前提下，需及时启动糖皮质激素治疗来控制胆管炎症，给受损胆管修复与再生机会；如果胆管损伤至无法修复与再生，胆管纤维化甚至大面积坏死，错失激素治疗时机后患者预后不良。根据《肝内胆汁淤积症诊治专家共识（2021版）》，推荐起始剂量为泼尼松龙30～40 mg/d（或等效剂量其他糖皮质激素），黄疸消退后可逐渐减量，若用药1周后黄疸无下降趋势或反而上升则应立即停药；此外，若患者已进展为胆管消失综合征，糖皮质激素通常不能显著改善预后，不推荐常规使用[12, 13]。在糖皮质激素的应用中，必须全面评估并严密防范三大类不良事件：一是包括细菌、真菌等所致的感染风险，用药前应仔细排查潜在感染灶，并动态监测体温、降钙素原等炎症指标；二是消化道黏膜损伤及出血，需避免与非甾体抗炎药、抗凝药合用，必要时可使用质子泵抑制剂保护胃黏膜；三是乙肝病毒再激活，对于HBsAg阳性或抗-HBc阳性患者，需在启动糖皮质激素前给予预防性核苷（酸）类似物抗病毒治疗，并在用药全程监测肝功能。此外，糖皮质激素可抑制肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6 ，阻止肝祖细胞活化，减少胆管上皮细胞再生，且存在不应答性[7]。另外近年来研发发现miRNA对炎症的调控也取得了一定的进展。当下该类研究尚处于基础研究阶段，向临床转化应用尚需进一步复杂的、系列临床试验。 3.3 益生菌的应用 益生菌应的核心作用在于调控胆汁酸肠肝循环和减轻内毒素血症，而非逆转已形成的纤维化，一旦纤维化已显著进展，肠道菌群对纤维化进程的改善作用极为有限。因此推荐在胆管损伤早期、炎症活动期即开始益生菌辅助治疗，尤其适用于熊去氧胆酸应答不佳的早期原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎患者。不同的益生菌在影响胆汁酸代谢中具有不同的临床意义。枯草杆菌二联活菌颗粒可通过调节肠道菌群改善胆汁代谢，减少内毒素进入肝脏；鼠李糖乳杆菌GG则通过激活FXR / FGF-15通路抑制胆汁酸从头合成，促进胆汁酸排泄。但不同患者对鼠李糖乳杆菌GG反应不一，长期使用对胆汁酸循环的潜在影响尚不明确。 3.4 抗纤维化治疗策略 抗胆道纤维化在临床防治上举步维艰，具体难点可概括为多病因交织、症状隐匿、细胞与分子机制复杂、靶向药物研发困难等困境。一方面胆道纤维化是包含遗传、免疫失调、胆道感染、胆汁淤积、胆道缺血及医源性损伤共同作用的结果，各因素间相互交织、影响，难以明确单一的主导病因。此外疾病早期常无特异性临床症状，仅表现为转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶等血清学指标异常，极易被忽视或误诊为其他肝胆疾病，导致早期干预困难。另一方面，胆道纤维化涉及肌成纤维细胞过度活化、细胞外基质沉积及Notch、Wnt等多条信号通路异常，靶点繁杂，导致现有治疗多仅能改善部分生化指标或缓解症状，对终末期纤维化逆转效果有限[5, 6]。此外，胆道因血供特殊易缺血损伤而致纤维化，病灶内微血管破坏、缺氧及细胞外基质堆积形成致密屏障，阻碍药物渗透并降低疗效。研究者发现赖氨酰氧化酶样蛋白2通过促进胶原纤维I交联诱发纤维化，特异性抑制赖氨酰氧化酶样蛋白2，减轻胆汁淤积引起的纤维化甚至逆转纤维化[14]。提示赖氨酰氧化酶样蛋白2可能是潜在的研究方向。例如，Simtuzumab（抗赖氨酰氧化酶样蛋白2单抗）可阻断赖氨酰氧化酶样蛋白2与细胞外基质相互作用，减少成纤维细胞活化[14]。此外，转化生长因子-β抑制剂（如Galunisertib）联合免疫调节剂可能协同抑制胆道纤维化[6]。选择性Bcl-xL抑制剂A-1331852或navitoclax（ABT-263）可减轻Mdr2−/−小鼠胆管周围纤维化[11]。 3.5 促进再生修复的策略 正常肝损伤时，健康肝细胞增殖替代受损细胞，导管反应对实质再生几乎无贡献[7]。慢性损伤且肝细胞增殖受阻时，胆管上皮细胞或肝祖细胞可塑性活化、扩增并分化为胆管或肝细胞，从而支持实质修复和肝功能重建[7]。胆管反应的调控既涉及损伤微环境中的启动信号与分子机制，也衍生出多种潜在干预策略，以下从机制触发与治疗探索及预后标志物三个层面分别阐述。胆管反应性细胞的增殖并非依赖单一的促有丝分裂原，而是依赖于旁分泌信号网络的高度整合：门管区微环境中活化免疫细胞释放的白介素-6等炎性因子构成了初始“启动信号”，同时Hippo通路效应器YAP/TAZ的核转位与Notch、Wnt/β-catenin信号协同作用，共同驱动祖细胞向反应性胆管细胞分化扩增。临床上提示胆管反应的发生主要依据胆管上皮细胞标志物。在胆汁淤积性疾病（如原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、胆汁淤积）中，胆管上皮细胞损伤触发导管增生以恢复胆汁引流，胆管反应细胞主要来源于Hering管和再入细胞周期的胆管上皮细胞，并表达CK19/CK7等胆管标志物。性别决定区 Y 框蛋白 9（SOX9）、上皮细胞黏附分子（EpCAM）、叉头框蛋白 L1（Foxl1）、富含亮氨酸重复序列 G 蛋白偶联受体 5（LGR5）和 TROP2（滋养层细胞表面抗原2）等均为肝祖细胞（或胆管反应细胞）的常用标志物。其中，SOX9 侧重反映胆管细胞分化与祖细胞活化的转录调控，EpCAM 作为跨膜糖蛋白是国际公认的核心标志物，Foxl1 则可特异性标记具有分化潜能的亚群，LGR5 亦在祖细胞中特异表达，这些标志物共同揭示了肝祖细胞的异质性；在此基础上，OV6 的表达水平随胆管反应激活而动态上升，且与损伤严重程度呈正相关，赋予了其定量评价病理进程的潜力[15]。 在启动时机上，该增殖高峰通常出现在肝细胞分裂能力显著下降的关键节点，即当成熟肝细胞的有丝分裂被胆汁酸或慢性炎症阻滞时才呈爆发性扩增。治疗手酸主要从干细胞疗法、诱导多能干细胞及基因编辑技术三方面出发。（1）干细胞疗法：胆管源性祖细胞（如Lgr5+细胞）的体外扩增与移植可修复胆管反应。Lgr5+细胞存在于胆管周围腺体和Hering管，Wnt通路可诱导其增殖参与受损胆管修复[7]。生长分化因子 11可增加Lgr5+祖细胞数量，促使活化肝星状细胞向静止表型逆转，改善纤维化。(2) 诱导多能干细胞：诱导多能干细胞可分化为功能性胆管上皮细胞及3D胆管结构，移植后改善胆总管结扎小鼠胆汁淤积，修复胆管树不同区域。但诱导多能干细胞分化为胆管上皮细胞的效率较低，且难以复现胆管多细胞协同微环境，功能完整性有待提高。(3) 基因编辑技术：CRISPR/Cas9（基因编辑技术）可用于敲除GAL3ST1抑制胆管上皮细胞增殖，或敲除肝吸虫ΔOv-grn-1减轻胆道纤维化，还可靶向白细胞介素-17受体限制炎症[16, 17]。 TROP2 不仅同样在肝祖细胞中特异性表达，更因其在正常胆管上皮细胞中几乎不表达，成为区分胆管反应细胞与正常胆管上皮细胞的可靠鉴别标志物，从而在诊断层面具有独特价值[19]。 3.6 胆汁酸重吸收及转运抑制剂 除了在肝内对胆汁酸的合成与转化进行调控之外，临床上也可在通过在肠道等部位影响胆汁酸的重吸收来改善病人症状。  胆汁酸的肠肝循环是维持体内胆汁酸池稳态的核心生理过程，肝细胞以胆固醇为原料合成的初级胆汁酸，在回肠和结肠中被修饰为次级胆汁酸，95%的胆汁酸在回肠末端通过顶端钠依赖性胆汁酸转运体（ASBT） 被肠上皮细胞主动重吸收，经门静脉血回流至肝脏，由钠-牛磺胆酸共转运多肽（NTCP） 等转运体摄取，再重新分泌入胆汁，形成高效闭合的循环[18]。基于此生理机制，减少胆汁酸在肠道吸收的策略主要围绕使用胆汁酸螯合剂，ASBT/IBAT抑制剂等展开。 考来烯胺通过与胆酸结合阻止其在小肠的重吸收，抑制法尼醇X受体途径，在Mdr2−/−小鼠模型中减轻胆管损伤，在原发性硬化性胆管炎患者中改善胆汁淤积，在原发性胆汁性胆管炎中激活TGR5诱导胰高血糖素样肽-1 释放，促进胆管上皮细胞增殖[18]。在肝移植等待期，该药可用于控制顽固性瘙痒、改善患者生活质量，或降低循环胆汁酸浓度，减轻高胆汁酸血症对多器官的毒性影响，降低围手术期并发症风险。考来烯胺的作用靶点在肠道而非肝脏，可避免直接调控肝内法尼醇X受体引起的代谢紊乱，但长期使用可能导致脂溶性维生素缺乏、腹泻等副作用。该药物仅能暂时缓解症状，无法逆转纤维化或胆汁排泄障碍，且可能掩盖病情进展，延误调整根本治疗方案的时机。 图1 胆汁酸合成、代谢及治疗靶点示意图[18] 3.7 人工肝血浆置换 人工肝治疗通过体外清除有害物质、补充必要成分并改善内环境，部分替代肝脏功能，旨在为肝细胞再生创造条件。其最佳适用时机为肝衰竭早中期（PTA 0.2～0.4），晚期虽可尝试，但并发症风险高，需审慎权衡并积极准备肝移植；同时可用于移植术前等待、术后排异或无功能期，以及顽固性胆汁淤积和严重高胆红素血症。禁忌症包括对血制品或药品严重过敏、循环衰竭、急性心梗/脑梗不稳定期及妊娠晚期。常见并发症有出血、过敏、凝血异常、继发感染和失衡综合征等，治疗全程需严密监控。此外，若患者胆管及肝细胞损伤过重、再生能力差，人工肝可能仅带来暂时性生化改善，需警惕病情假性好转。 3.8 局部递送技术与精准干预 除了现有的典型治疗手段，研究者发现通过局部递送技术可在一定程度上精准干预患者胆管反应的发生发展过程。(1) 纳米载体靶向递送：siRNA可通过抑制ORM2蛋白或敲低FoxA2调控胆管上皮细胞增殖与炎症[19]。脂质体包裹技术可提升siRNA递送效率，已有研究利用脂质纳米颗粒将抗癌药高效递送至肝内胆管癌小鼠模型。(2) 外泌体：人胎盘间充质干细胞来源的外泌体可通过抑制辅助性T细胞17型分化改善纤维化微环境，还可携带肝细胞生长因子等促胆管上皮细胞再生因子[20]。但胆管分支复杂、结缔组织致密，外泌体难以穿透胆管上皮屏障，未来可借助ERCP（内镜逆行胰胆管造影术）、超声内镜、经皮肝穿刺等技术直接递送以提高靶向性，尚需进一步深入机制及相关临床转化应用研究。 总结与展望 当下虽然有多种治疗手段，但是各有其优势及弊端。例如，消胆胺能缓解瘙痒、降低血清胆汁酸，却无法逆转肝内免疫损伤与纤维化进程，甚至可能掩盖病情恶化，影响对肝移植紧迫性的判断；人工肝支持治疗可作为肝移植前的桥接手段，暂时清除胆汁酸及炎性因子，但其本身并不能修复胆管结构，长期生存获益尚不明确；以糖皮质激素为代表的抗炎药物在IgG4相关胆管炎、及重症药物性胆管损伤中显示疗效，但具体适用类型、最佳疗程及剂量—效应关系均缺乏高级别证据。总体而言，当前所有多数手段远未实现针对胆管反应核心机制的精准调控。胆管反应的现有治疗策略虽在基础与临床层面取得一定进展，但普遍存在忽视病因异质性、偏重对症而非逆转病程、抗纤维化与再生修复能力有限、靶向递送效率低下等核心弊端，导致部分患者应答不佳、错失根本治疗时机。未来研究应着力构建基于单细胞测序与空间转录组学的精准分子分型体系，开发针对Notch、Hedgehog、Wnt/β‑catenin等关键通路的特异性调控药物，同时优化干细胞与基因编辑等再生手段以平衡修复与致癌风险，并结合纳米载体、外泌体及内镜介入等技术突破胆管解剖屏障带来的递送瓶颈。最终，通过多学科协作建立个体化全程管理模式，将病因干预、抗纤维化、再生支持与终末期移植有机整合，方能突破当前胆管疾病治疗困局，切实改善患者长期预后。 作者简介 汤善宏  教授 西部战区总医院消化内科主任 医学博士，博士后，主任医师 中华医学会消化病学分会科普与医学人文协作组委员 中华医学会消化病学分会高原消化系疾病协作组委员 四川省医学会消化病专委会候任主任委员 四川省医学会肝病专委会副主任委员 参考文献： [1] 单佳燕,徐华谦,柏承志,等.胆管反应的发生机制及治疗策略[J].临床肝胆病杂志,2026,42(3):733-738. 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物有本末，事有终始。知所先后，则近道矣。 夜深人静，镜子前的你是否又在为脸上那颗红肿的痘痘而烦恼？别担心，你不是一个人在战斗。寻常痤疮，俗称“青春痘”，是全球第八大慢性疾病，困扰着高达93%的青少年。今天，我们就来一场关于“痘痘”的深度对话，从它的前世今生，到如何科学有效地与它“和平分手”。 一、寻常痤疮的定义、分类和临床诊断 寻常痤疮又称“青春痘”，是一种累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病，好发于面部及前胸、后背，临床上主要表现为粉刺、丘疹、脓疱、囊肿或结节，常伴有毛孔粗大和皮脂溢出。 目前认为寻常痤疮发病主要与雄激素诱导皮脂腺肥大过度分泌皮脂、毛囊导管口异常角化、痤疮丙酸杆菌等微生物增殖及免疫炎症反应有关。 图 1 健康皮肤和痤疮患者毛囊皮脂腺结构图 1A正常人毛囊皮脂腺结构；1B痤疮患者毛囊皮脂腺结构 遗传因素在重度痤疮发生中起到重要作用。肥胖、高糖、高脂或乳制品饮食、不正确皮肤护理、彩妆、日晒、不良情绪、熬夜等均是寻常痤疮的诱发因素。高糖饮食诱发或加重痤疮的机制与机体产生胰岛素抵抗后刺激游离胰岛素样生长因子‑1分泌增加有关。 临床表现：寻常痤疮多发生于15~30岁青年男女，皮损好发于面颊、额部及下颏，其次是胸、背部，多呈对称性分布，主要表现为粉刺、丘疹、脓疱、囊肿或结节，鼻部一般不受累，常伴有毛孔粗大和皮脂溢出。本病一般自觉症状轻微，炎症明显时可有疼痛。病程呈慢性、易反复，常继发敏感性皮肤，愈后遗留炎症性红斑、色素沉着和瘢痕。 寻常痤疮目前国际上有多种分级/分度方法，寻常痤疮常见分为4级、3度（强调皮损性质，不考虑皮损数量），即：Ⅰ级（轻度）：仅有粉刺；Ⅱ级（中度）：有炎性丘疹；Ⅲ级（中度）：出现脓疱；Ⅳ级（重度）：有囊肿、结节。 特殊类型痤疮主要有三类：1.反常性痤疮：又名化脓性汗腺炎，以重度痤疮、化脓性汗腺炎和头皮脓肿性穿掘性毛囊周围炎三联特征为临床表现又称毛囊闭锁三联征，为常染色体显性遗传疾病，30%~40%的反常性痤疮患者具有家族史。2.暴发性痤疮：指少数患者病情突然加重，并出现发热、关节痛、贫血等全身症状的痤疮。3.化学诱导性痤疮：包括药物和非药物因素，具有用药或接触史明确、起病急、皮损形态单一、超出皮脂溢出部位、常规抗痤疮治疗不佳的特点。 诊断：根据青年男女发病，皮损主要发生在面颊、额部、下颏，也可累及前胸和后背，表现为粉刺、丘疹、脓疱、囊肿及结节，通常鼻部不受累特点可以确诊。依据皮损性质进行分级及分度。 二、流行病学 寻常痤疮好发于青春期男女，青少年发病率高达93%，已成为全球第八大慢性疾病，易出现炎症后红斑和色素沉着。据统计，31.8%寻常痤疮可继发敏感性皮肤，3%~7%可遗留瘢痕，严重影响患者容貌和身心健康。 三、寻常痤疮的治疗 寻常痤疮治疗的目标是消除皮损，防止复发，提高患者生命质量；预防敏感性皮肤、炎症后红斑、色素沉着和永久性瘢痕形成。 （一）外用药物 外用药物是寻常痤疮的基础治疗用药，Ⅰ、Ⅱ级寻常痤疮以外用药物治疗为主，Ⅲ、Ⅳ级寻常痤疮在系统治疗的同时辅以外用药物治疗。 1.维A酸类药物 作用机制：外用维A酸类药物具有改善毛囊导管口角化作用，达到溶解粉刺的效果，联合外用抗菌药物治疗可提高疗效。 适应证及药物选择：可作为Ⅰ级寻常痤疮的单独一线用药。常用药物包括第一代的全反式维A酸和异维A酸，第三代的阿达帕林、他扎罗汀及第四代的曲法罗汀。阿达帕林耐受性好，可作为首选。 使用方法及注意事项：睡前点涂在皮损处；该类药易引起皮肤刺激反应，如局部出现红斑、脱屑、紧绷和烧灼感等，建议使用前全面部外擦具有舒缓、修复皮肤屏障作用的功效性护肤品，痤疮合并皮肤敏感者慎用。 2.抗氧化剂（过氧化苯甲酰） 作用机制：过氧化苯甲酰可缓慢释放新生态氧和苯甲酸，有杀灭痤疮丙酸杆菌、抗炎的作用。 适应证及药物选择：过氧化苯甲酰可作为Ⅱ级及Ⅲ级寻常痤疮首选外用药物。目前痤疮丙酸杆菌对该药尚无耐药性，可单独使用，也可联合外用抗菌药物使用。浓度范围2.5%~10%，有乳剂、凝胶等剂型。  使用方法及注意事项：局部点涂于皮损处；使用中可能会出现皮肤刺激反应；合并敏感性皮肤的痤疮患者慎用。该药物对衣物或毛发具有氧化漂白作用，应尽量避免接触；同时过氧化苯甲酰释放的氧自由基可使全反式维A酸失活，二者联合使用应分时段外用。  3.抗菌药物 具有抗痤疮丙酸杆菌和抗炎作用的抗菌药物均可用于寻常痤疮的治疗。包括林可霉素、红霉素及其衍生物克林霉素和夫西地酸等。 外用抗菌药物由于较少出现刺激反应，理论上适用于丘疹、脓疱等浅表性炎性皮损，但易诱导痤疮丙酸杆菌耐药，故不推荐作为寻常痤疮外用的首选及单独或长期使用，建议与过氧化苯甲酰、外用维A酸类等联合应用。 4.其他 不同浓度与剂型的二硫化硒、硫磺和水杨酸等药物具有抑制痤疮丙酸杆菌、抗炎及轻微剥脱作用，临床上可作为寻常痤疮皮损局部外用治疗的备选，但易引起皮肤干燥、脱屑。 （二）系统用药 1.抗菌药物 作用机制：四环素类能够特异性地与细菌核糖体30S基的A位结合，影响肽链生长和细菌蛋白质的合成，起到抑制痤疮丙酸杆菌、非特异性抗炎的作用。      适应证：①Ⅲ、Ⅳ级寻常痤疮首选及Ⅱ级寻常痤疮外用治疗效果不佳者。②特殊类型痤疮，如暴发性痤疮的早期治疗。 药物选择：首选米诺环素和多西环素，米诺环素在毛囊皮脂腺单位中药物浓度高，耐药发生率低。四环素类药不能耐受或有禁忌证时，可考虑用大环内酯类如红霉素、罗红霉素、阿奇霉素等代替，磺胺甲唑‑甲氧苄啶也可酌情使用。避免选择β‑内酰胺类、头孢菌素类和喹诺酮类等抗菌药物。痤疮复发时，应选择既往治疗有效的抗菌药物，避免随意更换。 剂量和疗程：剂量：米诺环素50~100mg/d，多西环素100~200mg/d（通常100mg/d），红霉素1.0g/d。疗程6~8周，不超过12周。 不良反应：米诺环素常见不良反应为头晕，多西环素常见不良反应为胃肠道反应，部分口服四环素类可出现药疹、肝损害、光敏反应、色素沉着和菌群失调等。有肝肾功能异常者慎用。 2.维A酸类 作用机制：具有显著抑制皮脂腺分泌皮脂、纠正毛囊导管口异常角化、改善毛囊厌氧环境减少痤疮丙酸杆菌繁殖及一定的抗炎和预防瘢痕等作用，是目前针对寻常痤疮4个发病关键机制的口服药物。  适应证：①Ⅲ、Ⅳ级寻常痤疮伴严重皮脂溢出。②有瘢痕或瘢痕形成倾向的寻常痤疮患者需尽早使用。③Ⅳ级寻常痤疮经抗菌药物足疗程治疗后仍复发者。④特殊类型痤疮，如暴发性痤疮，可在使用抗菌药物和糖皮质激素控制炎症后使用。  药物选择：主要是异维A酸。  剂量和疗程：通常以0.25~0.5mg/kg/d为起始剂量，按照0.5~1.0mg/kg/d，逐渐增量，一般3~4周起效，疗程为16周左右，累积量120~150mg/kg。  不良反应：最常见的是皮肤黏膜干燥、脱屑，应配合使用具有舒缓、修复皮肤屏障作用的功效性护肤品。较少见不良反应包括肌肉骨骼疼痛、血脂升高、肝功异常，有明确的致畸作用。 3.抗雄激素 作用机制：抗雄激素药物通过抑制雄激素前体生成或作用于皮肤内雄激素代谢酶和受体，减少或拮抗雄激素活性作用，从而减少皮脂腺分泌皮脂，达到改善寻常痤疮的目的。 适应证：伴高雄激素表现的女性痤疮患者。 药物选择：避孕药、螺内酯、丹参酮。 疗程：①避孕药：最常用药是含雌激素与孕激素的炔雌醇环丙孕酮，起效时间需要2~3个月，疗程建议在6个月以上。②螺内酯：疗程为3~6个月。③丹参酮：疗程一般为6周，建议配合抗菌药物使用。 注意事项：妊娠、哺乳期妇女禁用避孕药和螺内酯。 4.糖皮质激素 作用机制：小剂量糖皮质激素有反馈性抑制肾上腺源性雄激素前体分泌及非特异性抗炎的作用。 适应证：Ⅲ、Ⅳ级痤疮及暴发性痤疮。  药物选择：口服可选择甲泼尼龙、泼尼松，注射可选择曲安奈德、泼尼松龙。 剂量和疗程：甲泼尼龙20~30 mg/d，泼尼松30 mg/d，逐渐减量至停药，一般不超过3周。针对单个特别严重的结节或囊肿，可选用曲安奈德混悬液或泼尼松龙混悬液，加利多卡因注入结节、囊肿损害内，每2周1次。 注意事项：避免长期大剂量使用，以免诱导药物性痤疮及其他不良反应；使用过程中遵循递减治疗原则，避免反跳现象。 （三）物理与化学治疗 主要包括红蓝光、光动力、激光、强脉冲光、化学剥脱治疗等，可作为寻常痤疮辅助以粉刺为主：可行粉刺挤压、果酸治疗，配合 适应证：①以粉刺为主：可行粉刺挤压、果酸治疗，配合使用控油保湿类功效型护肤品。②以炎性丘疹、脓疱为主：选用红蓝光治疗，或低能量强脉冲光、水杨酸及复合酸治疗。③以结节、囊肿为主：选用红蓝光、光动力及皮损内注射治疗。④痤疮后遗红斑：适用强脉冲光、脉冲染料激光。⑤痤疮后遗色素沉着：选用果酸治疗及光子治疗。⑥痤疮后遗瘢痕：点阵激光或者黄金微针，增生性瘢痕配合皮损内注射。⑦痤疮后继发敏感性皮肤：黄光照射。 注意事项：光动力治疗最好不与口服的抗四环素类药物及维A酸类药物同时使用；化学剥脱治疗应从低浓度开始，循序渐进；物理化学治疗术后配合使用具有舒缓、修复皮肤屏障作用的功效性护肤品，并注意防晒。 （四）寻常痤疮的继发及后遗症 1.继发敏感性皮肤：痤疮炎症对皮肤屏障的破坏、不正确护肤、口服或外用维A酸类药物、化学剥脱及物理治疗后处理不当、环境和精神因素等可诱发痤疮继发敏感性皮肤。应避免诱因、加强皮肤屏障的修复可有效防治敏感性皮肤继发，必要时辅以药物治疗和光疗。  2.后遗红斑：可使用具有祛红、修复皮肤屏障作用的功效性护肤品，强脉冲光、脉冲染料激光、非剥脱点阵激光及长脉冲激光，对后遗红斑均有较好的效果。 3.后遗色素沉着：可外用氢醌、左旋维生素C等改善色素类药物，以及含熊果苷、滇山茶等提取物等成分的祛斑美白类功效性护肤品，还可选择果酸、强脉冲光及Q开关激光。操作后严格防晒，选择SPA>30、PA+++的防晒剂，每3个小时外涂1次。  4.后遗瘢痕：（1）萎缩性瘢痕：可选择剥脱性点阵激光如二氧化碳点阵激光、离子束、铒激光、非剥脱点阵激光、微针、射频等治疗。一些较大的凹陷性瘢痕可配合钝针分离、填充或手术切除。（2）增生性瘢痕与瘢痕疙瘩：治疗较困难，目前多采用综合治疗，如局封激素注射、激光治疗（染料激光、二氧化碳点阵激光），痤疮导致的瘢痕疙瘩亦可以切除后局部放射治疗。 表1 不同类型寻常痤疮的优先推荐治疗方式 痤疮是一种好发于面部的损容性皮肤疾病，在进行规范治疗的同时，需将健康教育、科学护肤及定期随访贯穿于痤疮治疗始终，以达到治疗、美观、预防于一体的防治目的。①健康教育：限制高糖和油腻饮食及奶制品尤其是脱脂牛奶的摄入，适当控制体重、规律作息、避免熬夜及过度日晒等均有助于预防和改善痤疮发生。此外，痤疮尤其是重度痤疮患者易出现焦虑和抑郁，需配合心理疏导；②科学护肤：痤疮患者皮肤常伴有皮脂溢出，皮肤清洁可选用控油保湿清洁剂洁面，去除皮肤表面多余油脂、皮屑和微生物的混合物，但不能过度清洗，忌挤压和搔抓。清洁后，要根据患者皮肤类型选择相应护肤品配合使用。油性皮肤宜选择控油保湿类护肤品；混合性皮肤T区选择控油保湿类，两颊选择舒敏保湿类护肤品；在使用维A酸类、过氧化苯甲酰等药物或物理、化学剥脱治疗时易出现皮肤屏障受损，宜选择舒敏保湿类护肤品。 此外，应谨慎使用或选择粉底、 隔离、防晒剂及彩妆等化妆品，尽量避免化妆品性痤疮发生；③定期随访：痤疮呈慢性过程，在治疗中需要定期复诊，根据治疗反应情况及时调整治疗及护肤方案，减少后遗症发生。 四、药物研发 数据显示：截至2026年07月，全球共有285种关联药物针对寻常痤疮这一适应症进行研发。 研发机构的热点分析，以总公司进行聚合药物临床试验，该领域全球研发进度top10的机构，图中散点代表不同药物。有多个在研公司的药物，会因研发进度不同而在多个最高研发状态被统计。排名前五公司：Bausch Health Cos., Inc.、Maruho Co., Ltd.、Grupo Corporativo Landon SL、GALDERMA PHARMA SA、Pfizer Inc.。 靶点的热点分析，该领域全球研发进度top10的靶点，图中散点代表不同药物。排名前五靶点：50S subunit、RARs、30S subunit、Bacterial Top II x Bacterial top IV、50S subunit x RARα x RARβ2 x RARγ。 期待能够研发出更安全有效的寻常痤疮治疗药物。 参考文献/信息来源：药新研，寻常痤疮基层诊疗指南，中国痤疮治疗指南，WHO，FDA，NMPA，EMA，PMDA，各数据库，各药品说明书 *本微信公众号对所有原创、转载的内容、陈述、观点判断均保持中立，推送内容仅供公益性分享，声明无利益冲突，部分转载作品、图片如有作者来源标记有误或涉及侵权，请原创者友情提醒并联系小编删除。本文仅供参考，用药请咨询医生。 ✪如果您觉得有用，请点赞/收藏/转发文章，关爱健康！ ✪您最关心哪个方面？欢迎留言讨论。