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项与 Pooled mutant-KRAS peptide vaccine(The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center) 相关的临床试验A Pilot Study Comparing Neoadjuvant and Adjuvant GVAX vs a Mutated KRAS Peptide Vaccine Given With Anti-PD-1 and Anti-CD137 for the Treatment of Surgically Resectable Pancreatic Adenocarcinoma
The purpose of this study is to determine the optimal dose of AGEN2373 that is safe when given in combination with balstilimab and Pancreatic GVAX Whole Cell Vaccine and evaluate the safety and clinical activity of balstilimab and AGEN2373 in combination with GVAX (Arm 1) or mKRASvax (Arm 2) in surgically resectable pancreatic adenocarcinoma.
Pooled Mutant KRAS-Targeted Long Peptide Vaccine Combined With Balstilimab and Botensilimab for Patients With Stage IV MMR-p Colorectal Cancer and Pancreatic Ductal Adenocarcinoma
Phase 1b study evaluating the efficacy and immune response to a synthetic long peptide mutant KRAS vaccine (SPL mKRASvax) combined with Balstilimab and Botensilimab for unresectable or metastatic mismatch repair-proficient (MMR-p) colorectal cancer (mCRC) or unresectable or metastatic MMR-p pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) patients with measurable disease following first-line chemotherapy.
Pooled Mutant KRAS-Targeted Long Peptide Vaccine Combined With Chemotherapy, Nivolumab and Ipilimumab for Patients With Advanced KRAS Mutated Non-Small Cell Lung Cancer
This is a single institution, Phase 1 study for patients with Stage III/IV unresectable Kirsten rat sarcoma (KRAS) mutated NSCLC to evaluate safety of the pooled mutant-KRAS peptide vaccine (KRAS peptide vaccine) with polyinosinic-polycytidylic acid (poly-ICLC) adjuvant in combination with chemoimmunotherapy, nivolumab and ipilimumab in the first line treatment setting. The primary objectives of this study are to determine the safety and feasibility of administering the KRAS peptide vaccine with poly-ICLC adjuvant with chemoimmunotherapy nivolumab and ipilimumab. The secondary objectives are to estimate the progression free survival (PFS) of pooled mutant-KRAS long peptide vaccine with poly-ICLC adjuvant in combination with chemoimmunotherapy, Nivolumab + Ipilimumab for the first line treatment of patients with unresectable Stage III/IV NSCLC whose tumors harbor selected KRAS mutations (KRAS glycine-to-cysteine substitution at codon 12 (G12C), KRAS glycine-to-valine substitution at codon 12 (G12V), KRAS glycine-to-aspartate substitution at codon 12 (G12D), KRAS glycine-to-arginine substitution at codon 12 (G12A), KRAS glycine-to-Aspartate "D" at codon 13 (G13D) or KRAS G12R) and to assess the impact of predicted KRAS mutations on mutant-KRAS specific T cell responses in the peripheral blood of these patients. Participants will receive two doses of chemoimmunotherapy followed by KRAS-targeted vaccine with ipilimumab and nivolumab. Exploratory objectives will assess the impact of predicted KRAS mutations on mutant-KRAS specific T cell responses in the peripheral blood, as well as changes in circulating tumor deoxyribonucleic acid (ctDNA). Approximately 15 subjects will be enrolled to have 12 evaluable subjects for T cell response assessment. Safety analysis will include all enrolled patients who receive at least one dose of vaccine. The evaluable population for T cell response will consist of all patients who receive at least one dose of vaccine and have baseline and post-treatment T cell measures in the peripheral blood at 12 weeks.
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编者按
胰腺导管腺癌（PDAC）进展长达十余年，存在癌前干预窗口期，但现有筛查仅能检出少数早期病灶。KRAS突变是绝大多数胰腺癌及癌前病变共有驱动靶点。近期Cancer Discovery杂志发表一种针对KRAS基因突变的实验性疫苗的首项人体试验，纳入20例遗传性胰腺癌高危人群，评估靶向6种KRAS突变肽疫苗mKRAS-VAX的安全性、免疫原性与T细胞持久性。研究显示90%的受试者产生明显免疫应答，安全性表现良好，中位随访16.5个月所有受试者均未发生胰腺癌。该研究证实mKRAS-VAX安全且可诱导长效免疫应答，为胰腺癌预防性疫苗研发提供关键依据。
研究背景
至少10%的PDAC可归因于遗传易感性，患病风险升高与癌症易感基因致病性胚系突变明确相关。尽管定期监测与PDAC发病率下降及远期生存改善相关，但高危人群常因依从性不足导致监测获益受限。PDAC自癌前病变进展为浸润癌至少需要10年；主要癌前病变包括胰腺上皮内瘤变（PanIN，占全部病例85%~90%）、导管内乳头状黏液瘤（IPMN，占全部病例10%~15%），这一时间窗口为高危人群开展肿瘤阻断干预创造了条件。
本团队在KRAS-G12D驱动的小鼠模型中证实，靶向mKRAS疫苗可延缓早期PanIN演进并延长生存期；基于此开发的肽疫苗mKRAS-VAX，这是一种与免疫增强剂poly-ICLC联用的合成长肽疫苗，覆盖PDAC最常见的6种KRAS突变。既往在切除术后联合纳武利尤单抗及伊匹木单抗的Ⅰ期试验中，该疫苗安全性明确，并可诱导外周从头mKRAS特异性T细胞应答；同期同类研究中，一种靶向KRAS（G12D）和G12R突变的淋巴结靶向肽疫苗也显示出良好的免疫原性。这两项研究中mKRAS应答强度均与无复发生存改善正相关。基于此，研究者们开展了这项Ⅰ期临床试验（NCT05013216：队列A），在遗传性PDAC高危个体中评价mKRAS-VAX。
研究设计
本研究为单臂、开放、非随机、研究者发起的Ⅰ期临床试验，于约翰·霍普金斯大学西德尼·金梅尔综合癌症中心开展。
①入组标准：受试者符合3类遗传性胰腺癌高危队列标准之一，且影像学检出胰腺囊性病灶（多为IPMN）。
②免疫方案：采用初免~加强方案，第1、3、5周初免，第13周加强，共4剂皮下注射mKRAS-VAX。
③样本与检测：分别于基线、第5/13/17周及每年随访采集外周血单个核细胞（PBMC）。
④主要终点：疫苗安全性、接种17周内mKRAS特异性T细胞平均应答最大扩增倍数。
研究结果
受试者基线特征：2022年4月~2026年2月，本研究共纳入20例受试者。受试者中位年龄66.5岁，男女比例均衡；85%的患者存在一级亲属PDAC病史，60%携带ATM、BRCA1/2等肿瘤易感胚系突变。基线胰腺囊肿中位直径为0.7 cm，45%患者为多发囊肿。
疫苗整体安全性良好，T细胞应答率达90%
mKRAS-VAX疫苗整体安全性良好，在整个研究期间所有不良事件（AE）均为1~2级（表1）。除轻度注射部位反应（85%）外，最常见的疫苗相关AE包括疲劳（70%）、寒战（40%）和流感样症状（40%），均为自限性。与肽类疫苗长期的安全记录一致，本研究中未发现与mKRAS-VAX相关的新的安全信号。
表1. 疫苗相关不良事件
高免疫应答率，不同KRAS突变免疫原性存在差异
受试者mKRAS特异性T细胞应答中位扩增倍数为18.2倍（范围1.8~167.1倍）；按预设标准将合并平均应答较基线升高≥2.5倍定义为免疫应答者，90%（18/20）的受试者达到应答标准（图1）。
图1. 接种疫苗17周内，全部6种抗原合并的突变KRAS特异性免疫应答最大倍数变化
各突变抗原间的免疫原性存在异质性：G12A（中位值43.9，范围0.2~169.3）、G12V（中位值33.7，范围1.8~242.7）及G12R（中位值21.8，范围2.4~336.0）诱导的T细胞应答较强，而G12D（中位值8.3，范围0.4~104.4）与G13D（中位值9.1，范围0.2~139.3）免疫原性相对较弱。
中长期随访：无新发胰腺癌，部分胰腺囊肿完全消退
随访期间（中位值：16.5个月），无一例接种疫苗的受试者进展为PDAC，亦未出现任何因高危放射学胰腺病变而需行手术切除的情况。将囊肿大小变化设定为本研究的探索性终点，由一名资深腹部放射学专家对入组20例受试者中具备完整影像资料的16例，独立回顾了其基线与最近一次MRI影像并进行事后探索性分析。疫苗接种后，3/16例受试者的胰腺囊肿在影像学上呈现明确消退。
研究讨论与结论
本研究关键临床价值：mKRAS-VAX可在不同HLA分型人群中诱导强效、长效的CD4+、CD8+效应/记忆T细胞应答，不受HLA基因型限制，可广泛用于高危人群免疫阻断。
此外，本研究免疫学分析仅限于外周血，因为在缺乏可疑病变的情况下通常不常规进行胰腺活检。为此，研究者已经启动了一项“机会之窗”试验（NCT05013216：队列B），于高危影像学可评估IPMN患者术前给予mKRAS-VAX干预，有望从组织层面解析疫苗对癌前微环境的调控作用，明确疫苗诱导T细胞能否浸润并逆转癌前病灶。
本研究是首项在具有胰腺癌遗传易感性的个体队列中开展的靶向mKRAS拦截疫苗报告。上述发现构成了直接的概念验证，推动了致癌基因靶向疫苗作为PDAC及其他共享常见驱动突变肿瘤类型高危人群拦截策略的建立。未来仍需开展大规模研究以确证临床疗效，并明确加强接种的最佳时机以维持持久的T细胞应答，这或将最终促成胰腺癌的真正预防。
参考文献：[1]Haldar SD, Huff AL, Wang HH, et al. First-in-human testing of a mutant KRAS vaccine for pancreatic cancer interception in high-risk cohorts. Cancer Discov. 2026 Jul 16.
（来源：肿瘤瞭望消化时讯）
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编者按
2026 年 07 月
来自约翰·霍普金斯医疗集团金梅尔癌症中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center）的研究团队报告，一种针对 KRAS 基因突变的实验性疫苗在胰腺癌高风险人群中能够安全诱导持续的免疫反应。这项Ⅰ期临床试验成果发表于《癌症发现》（Cancer Discovery），为通过疫苗预防胰腺癌这一全新策略提供了初步人体证据。
对于具如果能够在癌症形成之前训练免疫系统，是否有机会降低患癌风险？
约翰·霍普金斯医疗集团开展的一项Ⅰ期临床研究显示，一种靶向 KRAS 基因突变的实验性胰腺癌疫苗在 90% 的受试者中成功诱导了持久免疫反应，并展现出良好的安全性，为胰腺癌预防策略提供了重要概念验证。该研究被认为是首项证明 KRAS 靶向疫苗能够在人群中安全诱导持久免疫反应的人体研究。
一种新的思路
多数癌症疫苗的目标，是帮助患者治疗已经发生的肿瘤。
而这项研究探索的是另一种思路——在癌症真正形成之前，就训练人体免疫系统识别并清除可能演变为癌症的异常细胞。
研究人员关注的是KRAS 基因。KRAS 是胰腺癌最常见的致癌驱动基因之一，几乎存在于大多数胰腺癌以及许多癌前病变中。
由于胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）通常需要多年时间由癌前病变逐步发展而来，因此研究人员认为，这一过程可能提供了一个可以进行早期干预和预防的机会。
研究详情
本次研究评估的是一种名为 mKRAS-VAX 的实验性肽疫苗（peptide-based vaccine）。
该疫苗针对胰腺癌中最常见的 6 种 KRAS 基因突变设计，其目标并不是直接杀死癌细胞，而是让免疫系统学会识别携带这些 KRAS 突变的细胞，并在它们进一步发展为癌症之前将其清除。
▌谁参加了这项研究
这是一项Ⅰ期临床试验，共纳入 20 名受试者，他们同时符合以下特点：
具有遗传性胰腺癌高风险因素；
影像学检查已发现胰腺异常（如癌前病变风险相关异常）。
所有受试者于 2022 年 4 月至 2026 年 2 月期间接受疫苗接种，共接种 4 剂，整个接种过程持续 13 周。
研究团队随后通过血液检测及随访评估疫苗的安全性和免疫反应。
▌90% 的受试者产生明显免疫反应
研究结果显示：
20 人中有 18 人（90%）产生了显著免疫反应；
KRAS 突变特异性 T 细胞反应中位数提高 18.2 倍；
疫苗同时诱导了 CD4 阳性 T 细胞和 CD8 阳性 T 细胞反应；
同时形成了具有长期记忆能力的记忆 T 细胞（memory T cells）；
部分疫苗诱导产生的 KRAS 特异性 T 细胞克隆，在接种 两年后仍可检测到。
研究人员认为，这说明疫苗不仅能够激活免疫系统，而且这种免疫反应具有较好的持续性。
▌安全性表现良好
在安全性方面，研究结果显示：
所有与治疗相关的不良事件均为轻度或中度。
最常见的不良反应包括：
注射部位反应；
疲劳；
寒战；
类流感症状。
这些反应均无需特殊治疗即可自行缓解。
▌目前观察到了什么结果？
截至分析时，中位随访时间为 16.5 个月。
研究期间：
没有任何受试者发生胰腺癌；
也没有受试者出现需要手术切除的高风险胰腺病变。
研究团队强调，由于这是一项样本量较小的Ⅰ期研究，其主要目的在于评估安全性和免疫反应，因此尚不能证明疫苗能够预防胰腺癌发生。未来仍需开展更大规模临床试验验证其预防效果。
下一步展望
共同高级作者、约翰·霍普金斯大学医学院肿瘤学副教授 Neeha Zaidi 医学博士表示：
如果疫苗能够在已经患癌的患者中诱导免疫反应，那么对于因家族史、遗传变异或胰腺囊肿而处于高风险的人群，理论上有望发挥更好的作用。
共同高级作者、约翰·霍普金斯大学医学院病理学、医学及肿瘤学教授 Michael Goggins 医学博士表示：
本研究为针对 KRAS 突变进行疫苗接种能够在人类高风险人群中诱导持久免疫反应提供了概念验证，并支持进一步开展临床研究。
研究共同作者 Elizabeth Jaffee 医学博士则表示：
在人们尚未患癌之前进行疫苗接种，尝试降低未来患癌风险，是一个十分重要的发展方向。
▌下一步研究将关注什么？
研究团队已经启动新的临床研究，将在接受手术切除的高风险胰腺囊肿患者中进一步评估该疫苗。
研究人员希望直接观察疫苗诱导产生的免疫细胞如何作用于癌前胰腺组织，从而进一步了解其潜在机制，并为后续临床开发提供依据。
免责申明：
此信息仅用于科普目的，不能代替医疗意见。本文由约翰·霍普金斯医疗集团发布，未经允许，不得转载。
编辑：Joan Liu
资料来源：
https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/2026/07/experimental-kras-vaccine-generates-immune-response-against-pancreatic-cancer-in-people-at-high-risk
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