Zemprocitinib

点击蓝色字关注我们 凌科药业与先声药业联合公布，高选择性 JAK1 抑制剂泽普昔替尼（Zemprocitinib/Zepritinib）治疗中重度类风湿关节炎的 III 期临床试验取得阳性结果。针对生物制剂应答不佳的患者群体，该药物可显著实现 ACR20、ACR50 应答，并改善 DAS28 疾病活动评分，同时安全性表现良好。 先声药业集团宣布，评估泽普昔替尼用于中重度活动性类风湿关节炎患者的 III 期临床试验，整体研究达到全部阳性终点。试验数据显示，主要终点与关键次要终点均获得显著改善，且药物具备良好的安全性与耐受性。泽普昔替尼由凌科药业自主研发，先声药业集团拥有该药物在大中华区的商业化权益。 本研究为随机、双盲、安慰剂对照临床试验（试验登记号 CTR20232969、NCT06276998），共入组 430 例经改善病情抗风湿生物制剂治疗后应答不足的活动性类风湿关节炎患者。受试者按 1:1 比例分组，分别接受每日两次、每次 12mg 泽普昔替尼，或匹配安慰剂治疗。本项试验由北京协和医学院、中国医学科学院附属北京协和医院曾小峰教授牵头开展。 试验主要终点为第 24 周达到美国风湿病学会 20% 改善标准（ACR20）的患者占比；关键次要终点包括第 24 周 ACR50 应答率、基于 C 反应蛋白的 28 关节疾病活动评分（DAS28-CRP）降至 3.2 及以下的患者比例。研究结果显示，泽普昔替尼在全部疗效指标上均展现出显著、稳定的优效性。 图片来源于网络 疗效数据结果亮眼 数据显示：主要终点 ACR20（美国风湿病学会标准 20% 症状改善）达标患者比例，泽普昔替尼组第 12 周达 74.0%，第 24 周升至 79.1%；同期安慰剂组仅分别为 29.9%、39.7%。 标准更严苛的 ACR50 应答（50% 症状改善）方面，泽普昔替尼组第 12 周达标率 41.4%，第 24 周 55.8%；安慰剂组同期仅 9.3%、22.0%。 基于 C 反应蛋白的 28 关节疾病活动评分（DAS28-CRP）同样改善显著：泽普昔替尼组第 12 周评分≤3.2 的患者占比 51.2%，第 24 周升至 67.0%；安慰剂组同期仅 15.0%、23.4%。以上结果证实，泽普昔替尼可持续、显著降低类风湿关节炎疾病活动度，具备明确临床获益。 安全性数据令人满意 试验中绝大多数治疗期间出现的不良事件（TEAE）程度为轻至中度；试验组严重不良事件发生率与安慰剂组相近，未发现新增安全风险信号，整体安全特征与该药物早期临床研究数据保持一致。 关于泽普昔替尼 泽普昔替尼是新一代高选择性 JAK1 抑制剂，当前同步开展类风湿关节炎、强直性脊柱炎、特应性皮炎、白癜风多项适应症临床开发。相较于早期泛 JAK 抑制剂，本品对 JAK1 靶点选择性更高，可强效抑制炎症，同时降低脱靶带来的不良反应。该药物能够阻断多条由 JAK1 介导、参与慢性炎症进程的信号通路。 虽然类风湿的影响比较严重，但是不要怕，目前有类风湿性关节炎临床新药正在招募患者，符合条件即可免费三甲医院用药一年，入组前全面体检以及入组用药不收取任何费用，就近安排三甲医院，名额有限，点击下方免费申请用药⬇⬇⬇ 关注类风关新知，关注雨泽健康，了解更多新药资讯！！转发给您身边的患者朋友，让他们早日脱离病痛苦海，您的每一次转发和点赞都是在为更多患者创造希望🌺🌼🌺 😊 本文仅做参考，不构成对任何药物或诊疗方案的推荐、推广或宣传，也不可替代专业医疗建议。如有问题，请咨询医疗卫生专业人士。材料图片等源自网络，侵删 往期推荐 类风湿可不只是关节疼！很多“隐形伤害” 悄悄损伤我们，很多人到晚期才发现 难治性RA治疗新思路！北大人民医院栗占国、孙晓麟组揪出P2X7R，多药耐药这拨人有盼头了！ 甲氨蝶呤——为啥是RA治疗的"定海神针"？为啥三十年没人撼得动？ 白芍总苷与雷公藤：两个"中药来源"抗风湿药，但是效果却有天壤之别 点点赞 点分享 点喜欢 关注类风关新知 了解更多新药资讯

声明：本文内容基于公开文献、专利和公开信息整理，部分数据可能滞后于最新临床进展。结构改造策略、化合物专利路径、不同企业分子比较等内容属于个人看法，仅供参考和交流，不构成具体投资或开发建议。此外，本文暂不深入分析讨论TYK2变构抑制剂。 ❓核心问题 自免适应症扎堆（RA、AD等），乌帕替尼等早期上市分子占据主要市场；2025 年乌帕替尼全球销售额已达 83.04 亿美元，进一步抬高竞争壁垒。与此同时，国内恒瑞艾玛昔替尼已上市并快速放量，第二梯队药企 II/III 期扎堆—— 国产 fast-follow 如何破局？1JAK/STAT 信号通路：炎症调控的"中央枢纽" 图 1  JAK/STAT 信号通路与生理功能概览[1] JAK（Janus Kinase，Janus 激酶）属于非受体酪氨酸激酶家族，包含 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2（Tyrosine Kinase 2，酪氨酸激酶 2）四个成员[1]。JAK 与 STAT（Signal Transducer and Activator of Transcription，信号转导及转录激活因子）共同组成 JAK-STAT 信号通路，参与造血、细胞分化、代谢及免疫调控等关键生理过程[3-6]。 当细胞因子——干扰素（IFNs，Interferons）、白介素（ILs，Interleukins）、肿瘤坏死因子（TNFs，Tumor Necrosis Factors）等——与膜上特异性受体结合后，诱导受体构象改变并介导 JAK 激酶活化，随后招募并磷酸化 STAT 家族成员（STAT1–STAT6），磷酸化的 STAT 形成二聚体并入核，调控靶基因转录[7-11]。 JAK-STAT 通路异常激活已在多种疾病的病理进程中发挥关键作用，包括类风湿关节炎（RA，Rheumatoid Arthritis）、溃疡性结肠炎（UC，Ulcerative Colitis）、银屑病关节炎（PsA，Psoriatic Arthritis）、克罗恩病（CD，Crohn's Disease）、系统性红斑狼疮（SLE，Systemic Lupus Erythematosus）、斑秃（AA，Alopecia Areata）、特应性皮炎（AD，Atopic Dermatitis）、强直性脊柱炎（AS，Ankylosing Spondylitis）以及多种恶性肿瘤[12-14]。2JAK 亚型与疾病关联 不同 JAK 亚型在生理功能上高度分工：JAK1 介导 IL-6、IFN-γ、IL-4/IL-13、IL-31 等广泛自免炎症信号；JAK2 主要参与造血（关联 EPO、TPO、G-CSF），抑制后易致贫血、血小板减少与血栓形成（VTE，Venous Thromboembolism，静脉血栓栓塞）；JAK3 介导淋巴细胞发育，抑制后带来免疫缺陷风险；TYK2 主要调控 IL-12/IL-23/IFN-α/β 通路，与银屑病、SLE、克罗恩病等密切相关[2, 43-46]。 亚型 主要关联细胞因子 核心生理功能 / 相关疾病 抑制安全性关注点JAK1 IL-6、IFN-γ、IL-4、IL-13、IL-31 广泛自免疾病（RA、AD、AS、SLE 等） 相对安全窗较宽JAK2 EPO、TPO、G-CSF 红细胞 / 血小板生成 贫血、血小板减少、血栓（VTE）JAK3 IL-2、IL-4、IL-7、IL-15、IL-21 淋巴细胞发育、免疫调节 免疫缺陷、感染风险TYK2 IL-12、IL-23、IFN-α/β 银屑病、SLE、克罗恩病 变构抑制安全性较好 ⚠️第一代泛 JAK抑制剂 的"黑框警告" 托法替尼（Tofacitinib）的 ORAL Surveillance 试验[15-16] 提示，JAK2 抑制导致贫血、血小板减少与 VTE；JAK3 抑制引发严重免疫缺陷与感染；其他风险包括 MACE（Major Adverse Cardiovascular Events，主要心血管不良事件）和恶性肿瘤。这是推动第二代高选择性 JAK1 抑制剂开发的核心驱动力。2.1 JAK 结构与生理功能 图 2  JAK 蛋白的 7 个同源域（JH1–JH7）功能划分[2] JAK 家族蛋白结构高度保守，从羧基端到氨基端由 7 个 JH（JAK Homology Domain，JAK 同源域）组成，按功能划分为 4 个结构域[39-42]：JH1（激酶结构域）：具有催化活性，负责底物蛋白磷酸化，是 ATP 竞争性抑制剂和变构抑制剂共同作用的核心区域。JH2（假激酶 / 伪激酶结构域，Pseudokinase Domain）：无激酶活性，但可与 JH1 相互作用并调控其活性。TYK2 变构抑制剂（氘可来昔替尼）即结合此域，为 JAK1 变构设计提供借鉴。 JH3–JH4（SH2 结构域）+ JH5–JH7（FERM 结构域）：介导 JAK 与细胞因子受体的特异性识别。3上市 JAK 抑制剂全景 图 3  已上市 及临床在研JAK 抑制剂化学结构 自 2011 年芦可替尼（Ruxolitinib）获批以来，全球已上市 超17款 JAK 抑制剂，可分为：第一代 泛 JAK 抑制剂：托法替尼、巴瑞替尼、芦可替尼、莫洛替尼、德戈替尼等；第二代 高选择性 JAK 抑制剂：乌帕替尼（JAK1）、非戈替尼（JAK1）、阿布昔替尼（JAK1）、利特昔替尼（JAK3）、德戈替尼（外用泛 JAK）、艾玛昔替尼（JAK1）、贝泽昔替尼（高选择性 JAK2，杭州邦顺制药）等；变构抑制剂：氘可来昔替尼（Deucravacitinib，TYK2 假激酶域结合，de novo 氘代）。双靶点抑制剂：罗伐昔替尼（JAK/ROCK，正大天晴）等。 中文名（英文名） 公司 获批 亚型 / IC50 /适应症芦可替尼 （Ruxolitinib） Incyte 2011 JAK1/2/3/TYK2：2.8/3.3/428/19 nM；MF（Myelofibrosis，骨髓纤维化）、PV（Polycythemia Vera，真性红细胞增多症）、GVHD；外用 AD / 白癜风[47]托法替尼 （Tofacitinib） Pfizer 2012 JAK1/2/3：112/20/1 nM；RA/PsA/AS/UC；首个 JAK 抑制剂用于 RA巴瑞替尼 （Baricitinib） Incyte/Eli Lilly 2017 JAK1/2/3/TYK2：5.9/5.7/560/53 nM；RA/AA/AD/COVID-19[48]乌帕替尼 （Upadacitinib） AbbVie 2019 JAK1/2/3/TYK2：47/120/2304/4690 nM；JAK1/JAK2 选择性 ~74:1；RA/AD/PsA/UC/CD/AS/AA；2024 销售 59.7 亿美元[49]非戈替尼 （Filgotinib） Galapagos/Gilead 2020 JAK1/2/3/TYK2：10/28/810/116 nM；RA/UC阿布昔替尼 （Abrocitinib） Pfizer 2021 JAK1/2/3/TYK2：29/812/9860/1247 nM；AD戈利昔替尼 （Golidocitinib） AZ-迪哲 2024 JAK1：73 nM（JAK2 14.7 μM、JAK3＞30 μM）；外周 T 细胞淋巴瘤艾玛昔替尼 （Ivarmacitinib） 恒瑞 2025 JAK1/2/3/TYK2 选择性：10/77/420 倍（与 JAK1 比值）；AS/RA/AD/AA；国产首个高选择性 JAK1利特昔替尼 （Ritlecitinib） Pfizer 2023 JAK3：33 nM/TEC；共价结合；AA氘可来昔替尼 （Deucravacitinib） BMS 2022 TYK2 假激酶域变构（de novo 氘代）：0.2 nM；其他亚型无活性；PsO/PsA；无黑框警告[28-29]莫洛替尼 （Momelotinib） Gilead 2023 泛 JAK1/2/3/TYK2；MF吉卡昔替尼 （Gecacitinib） 泽璟制药 2025 莫洛替尼氘代；泛JAK/ACVR1 ；MF（Myelofibrosis，骨髓纤维化）；同时抑制 ACVR1 改善贫血[50]贝泽昔替尼 （Bezexatinib） 杭州邦顺制药 2026 高选择性 JAK2 单靶点抑制剂；国内首款选择性 JAK2；MF[51]罗伐昔替尼 （Rovadicitinib） 正大天晴 2026 FIC JAK/ROCK 双靶点；芦可替尼吡唑引入氨基；MF；已授权赛诺菲全球权益[52]德戈替尼 （Delgocitinib） Japan Tobacco/LEO 2020/2024 外用泛 JAK 抑制剂；AD/慢性手部湿疹[17-18] 4化合物改造策略深度分析4.1 环化 / 并环策略：从托法替尼到乌帕替尼 乌帕替尼（Upadacitinib，ABT-494）AbbVie 设计起点：艾伯维团队对比托法替尼与 JAK1/JAK2 共晶结构，发现 JAK1 的 G-loop 末端存在 His885，与 JAK2 的 Asn859 形成关键差异，导致 JAK1 的 ATP 口袋更"封闭"——这一单残基差异是 JAK1 选择性的结构生物学基础[19-20]。 改造策略：在托法替尼的吡咯并嘧啶二元环基础上，构建三环吡咯并吡嗪骨架（3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazine），通过环合约束分子构象，增强与 JAK1 的疏水相互作用；引入三氟甲基，该基团可填充G-loop内的范德华作用空间，通过诱导契合效应特异性结合 JAK1，由此实现亚型选择性[19]。 结果：JAK1 IC50 = 47 nM，JAK1/JAK2 选择性约 74:1（细胞水平），远高于托法替尼（约 1.3–2 倍）和巴瑞替尼（约 1 倍）[20]。这是"环化打开选择性"策略的经典成功案例。 专利突破意义：三环骨架相对托法替尼的吡咯并嘧啶形成全新化合物骨架，突破了 Pfizer 的托法替尼化合物专利，是 fast-follow 中"环化变骨架"路径的范本。4.2 砜基策略：巴瑞替尼与非戈替尼 巴瑞替尼（Baricitinib，LY3009104）Incyte / Eli Lilly 改造策略：Incyte/Eli Lilly 的巴瑞替尼由芦可替尼改造得到，核心变化是引入砜基（sulfone），砜基提供强极性相互作用与氢键受体功能，增强与激酶G-loop的结合[48]。 非戈替尼（Filgotinib，GLPG0634）Galapagos / Gilead 改造策略：Galapagos/Gilead 的非戈替尼末端的砜基与巴瑞替尼砜基发挥相似的作用——提供强极性相互作用与氢键受体，但整体骨架有所不同，实现了 JAK1 选择性。4.3 生物电子等排体（Bioisostere）替换 阿布昔替尼（Abrocitinib，PF-04965842）Pfizer 设计起点：在托法替尼的 3-氨基哌啶连接臂（linker）基础上做替换。 改造策略：用顺式 1,3-二氨基环丁烷（cis-1,3-cyclobutanediamine）替换 3-氨基哌啶，环丁烷骨架是哌啶的经典生物电子等排体——保留氨基功能与可旋转键，但显著降低亲脂性、约束构象[21-22]。 结构生物学：共晶（PDB: 6BBU/6BBV）显示，关键残基差异——JAK1 的 Glu966 vs JAK2 的 Asp939——使嘧啶 N3 与 JAK1 Glu966 形成水分子介导的氢键，而在 JAK2 中距离过远无法形成，这是 JAK1 选择性的核心来源[22]。 专利突破意义：同一公司（Pfizer）内的二次突破——托法替尼化合物专利由辉瑞自己持有，团队通过 linker 替换实现内部管线差异化，规避自家托法替尼专利与竞品乌帕替尼专利。 艾玛昔替尼（Ivarmacitinib，SHR0302）恒瑞 设计起点：采用托法替尼的吡咯并嘧啶母核（铰链结合药效团），重新设计 linker 与末端基团。 改造策略："2+1" 三段式创新结构：①吡咯并嘧啶（与 JAK 铰链区 Glu957/Leu959 形成氢键）；②中部双环辛烷（cis-3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole）——饱和碳环替代氨基哌啶，亲脂性提升保证高亲和力；③末端 3-甲氧基-1,2,4-噻二唑——平衡 JAK1 活性与亚型选择性[23-25]。 结果：JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 = 0.1 / 0.9 / 7.7 / 42 nM，JAK1 vs JAK2 选择性约 9 倍，vs JAK3 约 77 倍，vs TYK2 约 420 倍[25]。同时其代谢途径不过度依赖 CYP3A4，药物相互作用（DDI，Drug-Drug Interaction）风险较低[24]。 专利突破意义：国产 fast-follow 标杆——双环辛烷 linker 完全区别于托法替尼的哌啶，形成新化合物专利；末端噻二唑也区别于乌帕替尼的三氟乙基。4.4 共价抑制剂策略：利特昔替尼 利特昔替尼（Ritlecitinib，PF-06651600）Pfizer 设计起点：在托法替尼的吡咯并嘧啶母核上做 linker 与弹头（warhead）替换。 改造策略：在托法替尼基础上引入共价手柄（covalent handle），与 JAK3 铰链区 Cys909 形成共价键，从而获得 JAK3 高度选择性（JAK3 IC50 = 33 nM，其他 JAK 亚型＞10 μM），同时兼顾 TEC 家族激酶抑制[26]。4.5 三维螺环骨架：德戈替尼 德戈替尼（Delgocitinib，JTE-052）Japan Tobacco 设计起点：JTE-052 是日本烟草团队针对外用皮肤给药开发的首个获批 JAK 抑制剂[17-18, 27]。 改造策略：引入 1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷（1,6-diazaspiro[3.4]octane）三维螺环骨架，替代传统哌啶/哌嗪，赋予分子更高的 sp3 比例和三维性，意外获得优秀的理化性质（溶解性、皮肤渗透性）；末端引入 3-氧代丙腈（3-oxopropanenitrile）[27]。 结果：泛 JAK 抑制剂（JAK1/2/3/TYK2 均有活性），2020 年日本获批 AD，2024 年欧盟获批慢性手部湿疹（CHE），2025 年 7 月 FDA 批准 Anzupgo[17-18]。 专利突破意义：螺环骨架是近年来替代哌嗪、吗啉等片段的常用策略。4.6 变构抑制剂：氘可来昔替尼 氘可来昔替尼（Deucravacitinib，BMS-986165）BMS 设计起点：BMS 团队选择"不与 ATP 竞争"的全新机制。 改造策略：结合 TYK2 的 JH2 假激酶结构域（变构位点），而非 JH1 激酶域 ATP 口袋[28-29]。这种机制下，分子对其他 JAK 亚型几乎无活性（IC50 ＞1 μM），TYK2 IC50 ≈ 1 nM，选择性"质"的飞跃。 结果：2022 年获批 Ps/PsA，无黑框警告，安全性显著优于第一代泛 JAK[28-29]。下期将专题展开 TYK2 变构抑制剂分析。 专利突破意义：突破传统 ATP 竞争性抑制剂框架，"靶点 + 机制"双差异化。氘可来昔替尼是全球首个 de novo 氘代药物，其氘代是原创设计的一部分，而非对已有分子的简单氘代改造[38]。4.7 氘代策略：de novo 设计 vs 简单氘代 氘代（Deuteration）是将药物分子中特定 C-H 键替换为 C-D 键，利用动力学同位素效应（KIE，Kinetic Isotope Effect）降低代谢速率，理论上可延长半衰期、降低毒性代谢物生成[30]。需要区分两种截然不同的氘代路径： 💡de novo 氘代药物：氘可来昔替尼 氘可来昔替尼（Deucravacitinib，BMS-986165）是全球首个 de novo（原创）氘代新药——即从药物设计之初即引入氘原子，并非对已有上市分子的简单氘代改造[28-29, 38]。BMS 团队通过高通量筛选获得烟酰胺类先导化合物后，在系统性结构优化过程中（包括哒嗪环替换吡啶环优化透膜、三氮唑优化代谢稳定性、环丙酰胺优化 hERG 等），将氘代甲基结合于 TYK2 JH2 特有的丙氨酸腔穴（Ala671）中，最终获得对 TYK2 JH2 域的高选择性变构抑制剂[29, 38]。 2022 年 9 月获 FDA 批准用于中重度斑块状银屑病，无黑框警告。2024 年全球销售额约 2.46 亿美元（较 2023 年的 1.7 亿美元增长约 45%），虽低于早期市场预期，但主要受银屑病口服药市场竞争激烈影响，而非氘代技术本身的问题[31]。BMS 预计随银屑病关节炎适应症拓展，销售额有望持续增长。 📉简单氘代作为专利突破策略的局限性 与 de novo 氘代不同，对已上市或已知分子的简单氘代（将特定 C-H 替换为 C-D 以突破化合物专利）面临以下挑战：化合物专利普遍氘代保护： 现代化合物专利申请时，原研公司通常已对关键代谢位点进行氘代保护，留给后来者的空间有限。新颖性争议： 对已上市或 FIC 分子的简单氘代，其新颖性和可专利性逐渐降低甚至丧失。如太阳制药的氘代芦可替尼，其核心专利被判无效，Incyte 授予太阳美国限定非独占许可，仅允许口服氘代芦可替尼用于斑秃等非血液肿瘤适应症，严禁开发销售骨髓纤维化等血液病适应症产品；太阳支付一次性首付款 + 持续阶梯专利分成至原研专利到期。 吉卡昔替尼（Gecacitinib，泽普平®）泽璟制药 改造策略：泽璟制药的吉卡昔替尼为莫洛替尼的简单氘代，保留了泛 JAK抑制活性，用于骨髓纤维化（MF）治疗，同时抑制 ACVR1 改善贫血[50]。早期氘代曾是突破专利的有效策略，但随着原研公司普遍在化合物专利中进行氘代保护，简单氘代的新颖性和可专利性正逐渐降低。 专利突破意义：简单氘代策略的国内典型案例——差异化程度有限，但 JAK/ACVR1 双靶点在 MF 适应症具有临床价值。4.8 结构替换与双靶点策略 除上述策略外，部分国内药企通过结构替换或双靶点机制实现专利突破： 贝泽昔替尼（Bezexatinib，OB756）杭州邦顺制药 定位：国内获批的首款高选择性 JAK2 单靶点抑制剂，2026 年 4 月获批用于骨髓纤维化（MF）一线治疗[51]。 改造策略：邦顺的贝泽昔替尼 follow 巴瑞替尼，仅将巴瑞替尼的氮杂环丁烷替换为哌啶环，属于较为简单的结构替换。 专利突破意义：哌啶环替换氮杂环丁烷实现化合物专利突破。 罗伐昔替尼（Rovadicitinib，TQ05105）正大天晴 定位：全球首个获批的 JAK/ROCK 双靶点小分子抑制剂（FIC），2026 年 2 月获批用于骨髓纤维化（MF）一线治疗。正大天晴已于 2026 年 3 月将全球权益授权给赛诺菲，交易总额最高 15.3 亿美元[52]。 改造策略：正大天晴的罗伐昔替尼仅在芦可替尼的吡唑上引入氨基来突破专利，结构改动较小，但通过 JAK/ROCK 双通路协同实现抗炎与抗纤维化的临床差异化。 专利突破意义：结构层面为简单替换，但"靶点组合差异化"（JAK + ROCK）是其核心突破路径——通过双靶点机制实现临床差异化。5国内分子突破专利的策略全景 国内 fast-follow 药企在化合物层面主要采用以下策略突破JAK抑制剂原研专利，风险与差异化程度差异显著： 策略类型 代表分子 / 公司 临床进展 环化变骨架 艾玛昔替尼（恒瑞） 已上市 N-Walking + BCP 泽普昔替尼（凌科） 临床/NDA 亚砜亚胺替换砜 （LW402不确定是否该策略） LW403（长森） III 期 前药策略 明慧（JAK1 局部） NDA 莫洛替尼氘代（JAK/ACVR1） 吉卡昔替尼（泽璟制药） 已上市 芦可替尼吡唑引入氨基（JAK/ROCK FIC） 罗伐昔替尼（正大天晴） 已上市 哌啶环替换氮杂环丁烷（follow 巴瑞替尼） 贝泽昔替尼（邦顺） 已上市 N-N 直链（肼，警示片段） VC-005（威凯尔）（不确定是否该策略） I/II 期5.1 N-Walking + BCP：凌科泽普昔替尼 凌科药业泽普昔替尼（LNK01004）的母核参考乌帕替尼，同时应用 "N-Walking" 策略——在保留铰链结合核心的同时，将氮原子在 环上的位置进行调整，并引入 BCP 片段（双环[1.1.1]戊烷，bicyclo[1.1.1]pentane）。BCP 是近年崛起的"苯环和环己烷的生物电子等排体"，具有相似的空间位阻与亲脂性，但显著降低专利冲突风险[32-33]。 类似 BCP 思路的还有 立方烷（cubane）等——作为高张力碳环骨架，被认为是苯环的"超 sp3"生物电子等排体，是当前突破专利的常用片段之一[32]。5.2 亚砜亚胺：长森 LW402 长森药业的专利分子（以乌帕替尼作对比）通过 亚砜亚胺（sulfoximine）替换砜基（sulfone）突破专利。亚砜亚胺是砜的下一代改良片段，可提供额外的氢键受体和手性中心，已成为热门靶点抑制剂的差异化利器[34-35]。5.3 前药策略：明慧医药 JAK 抑制剂普遍存在 溶解性差、皮肤渗透性差 的缺陷，难以直接外用。明慧医药采用前药（pro-drug）策略，将原药分子进行化学修饰，显著改善局部制剂的溶解性与皮肤渗透性，进入皮肤后由酶水解释放原药[36]。 前药策略的差异化价值： 绕开原研化合物的专利； 可同步申请"化合物 + 制剂"双层专利； 对于溶解度差但靶点正确的 JAK1 分子，是"剂型创新"与"化合物创新"的双重组合。5.4 N-N 直链与警示片段：威凯尔 VC-005 ⚠️肼（N-N 直链）警示片段 威凯尔 VC-005 结构未公开，其公开的 JAK 抑制剂专利中 Markush 结构和代表分子通过 N-N 直链（肼，hydrazine）突破专利。肼是经典的警示片段——化学稳定性差、毒性风险高，一般药物改造中很少使用[37]。6差异化破局：化合物 × 适应症 × 剂型 三维框架 对国内 fast-follow 药企而言，仅在化合物层面对化合物做小改动，已不足以建立商业护城河。真正的差异化需要 化合物 × 适应症 × 剂型 三维联动：6.1 新适应症拓展（与化合物选择协同） 化合物层面对应不同适应症的最优解：超高 JAK1 选择性（JAK1/JAK2＞100 倍）→ 老年、心血管高危 AD/RA 人群透脑 JAK1（调控 PSA/LogP/P-gp）→ 帕金森、AD 炎症亚型、慢性偏头痛JAK1/TYK2 双选择性 → SLE、干燥综合征、CNS 神经炎症6.2 剂型创新与化合物成药性互补 不同剂型对化合物提出不同要求：外用乳膏/凝胶/泡沫：高亲脂性、低水溶性、需透皮渗透；前药策略适配。鼻喷/吸入：需气溶胶稳定性、呼吸道黏膜滞留、低全身暴露。肠溶缓释微丸：需耐酸、肠道局部释放、避免全身吸收。滴眼液：需水溶性、角膜渗透、低刺激。6.3 配套护城河策略靶点组合：JAK1+TYK2、SLE/CNS 适应症；JAK1+SYK、荨麻疹/鼻炎；JAK1+ACVR1、斑秃/纤维化（泽璟吉卡昔替尼双靶点验证）；JAK1+TRPV1、皮肤瘙痒。人群分层：儿科（6–12 岁 AD/白癜风）、生物制剂耐药后二线、心血管高危分层、激素减停桥接。联合疗法：外用 JAK1 + NB-UVB（光疗协同）、吸入 JAK1 + 低剂量激素、透脑 JAK1 + Aβ 单抗、口服 JAK1 + 骨保护剂。专利分层：化合物（基础骨架 + 高选择性/透脑/软性前药分案）+ 剂型（凝胶/鼻喷/吸入/滴眼液独立制剂处方）+ 适应症（空白适应症单独布局）+ 递送装置（缓释微球、透皮载体装置多层专利墙）。7JAK1/TYK2 双选择性抑制剂 JAK1/TYK2 双选择性抑制剂同时阻断 Th2 型炎症（IL-4/IL-13 经 JAK1）和 I 型干扰素通路（IFN-α/β 经 TYK2），理论上在 SLE、干燥综合征、多发性硬化及 CNS 神经炎症 等"双通路驱动"疾病中具有协同优势。目前代表性分子如高光制药 TLL-018/TLL-041、BMS Brepocitinib（PF-06700841） 等已进入 II/III 期临床；同时氘可来昔替尼（TYK2 变构）+ 乌帕替尼（JAK1）联用方案也在探索中。该方向是下一代 JAK 抑制剂差异化布局的重要分支，下期将专题展开 TYK2 变构机制与代表性分子分析。8核心结论化合物改造策略的层级差异：从"简单氘代/片段替换"到"环化改骨架/共价弹头/JH2 变构"，差异化程度显著，专利可执行性与商业化空间呈正相关。国产突破专利的优选路径：环化变骨架、JAK/ROCK 双靶点（正大天晴罗伐昔替尼）、N-Walking + BCP（凌科泽普昔替尼）、亚砜亚胺（长森 LW402）、前药（明慧）等策略差异化程度较高。化合物 × 适应症 × 剂型 三维联动：单纯化合物层 fast-follow 已难破局，需倒推式设计——先确定适应症与剂型，再设计满足成药性要求的分子。中长期壁垒：透脑 JAK1、JAK1/TYK2 双选择性、JH2 变构型 JAK1 是抢全球无竞品神经炎症、间质性肺病赛道的关键。学术创新 vs 商业化：JAK1 变构抑制剂、PROTAC、共价抑制剂、纳米递送适合学术产出与专利布局。 9参考文献 © 本报告内容仅供学术交流与内部讨论使用 Xue C, Yao Q, Gu X, et al. 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