Camonsertib

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 沙晓威 全球首款合成致死药物上市已经超过十年。 2014年，奥拉帕利正式获批，以BRCA/PARP的完美机制改写卵巢、乳腺癌治疗版图，2025年销售额达32.8亿美元。 往前追溯，自2005年《Nature》两篇论文敲开合成致死理论大门，到如今二十余年过去，全球挖掘出大量合成致死配对、累计启动超1200项临床试验，250亿美元BD交易更是疯狂涌入赛道，资本市场与药企都在赌“下一个PARP”。 现实却是，PARP之后，再无全新靶点实现商业化上市，ATR、WRN、POLQ、PRMT5等热门候选接连在临床折戟，罗氏、GSK、安进等巨头相继终止大额合作项目。 理论前景无限、资本热度拉满，临床转化却持续遇冷，这条被精准肿瘤寄予厚望的黄金赛道，究竟卡在哪？联合疗法以及PROTAC、分子胶等创新技术的探索，又能否为合成致死机制药物闯出新的出路？ / 01 / 狂热与折戟 奥拉帕利获批上市后，临床与商业潜力不断得到验证。目前，全球共有7款PARP抑制剂获批上市，覆盖卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等多个癌种，其中仅奥拉帕利一款药物就获得8项FDA批准适应症。 随着越来越多的PARP抑制剂获批，以及临床渗透率的提高，PARP抑制剂市场持续增长。Coherent机构预测，2026年PARP抑制剂全球市场规模超过85亿美元。 PARP的巨大商业潜力，点燃整个行业复制"下一个PARP"的热情。药企们依托CRISPR技术、基因组学以及大规模遗传的发展，挖掘出大量潜在的合成致死关系。仅在DNA损伤修复（DDR）这个方向上，就包含ATR、ATM、CHK1、CHK2、WEE1、DNA-PK、USP1、FEN1、PARG、POLQ、WRN等多个潜在靶点。 相关临床研究也在不断验证这一思路。根据近期一项系统性研究，目前全球已经启动超过1200项合成致死机制相关临床试验，三分之二以上是针对DDR。 与临床开展同样火热的，还有围绕合成致死机制项目的BD交易。2019至2024年间，相关交易总额已高达250亿美元，其中不乏多笔重磅交易。 2020年，Repare Therapeutics与BMS达成战略合作，首付款6500万美元，潜在交易总额超过30亿美元，双方围绕多个合成致死项目展开合作，其中包括PKMYT1等重要靶点。同一时期，Ideaya Biosciences与GSK达成总金额超过10亿美元的合作协议，重点开发MAT2A等基于合成致死机制的新药。 然而，热闹的BD交易，没能转化为稳定的临床产出。近年多个明星管线接连宣告失败、合作提前终止： 2024年，罗氏宣布终止与Repare围绕ATR抑制剂Camonsertib的合作。尽管罗氏表示，这一决定基于管线战略调整，而非药物本身，但市场对此仍感到意外。毕竟，Camonsertib是彼时进度最快的ATR抑制剂，被认为最有希望接棒PARP抑制剂的合成致死机制药物，且在终止合作前不久，刚刚完成II期临床首例患者给药，触发了4000万美元的里程碑付款。 类似情况随后不断出现。 2025年底，GSK宣布终止与Ideaya持续五年的合作关系，多个合成致死项目被退回，其中包括被寄予厚望的WRN和POLQ项目。同期，安进与Ideaya也宣布终止IDE397和AMG 193的联合临床研究。 一边是靶点清单持续扩容、临床试验数量激增、BD交易金额屡创新高，另一边是临床失败、合作解约消息不断，合成致死机制药物的研发陷入鲜明的冷热反差。 / 02 / PARP难复制 合成致死的理论并不复杂。 当肿瘤细胞因为基因突变，失去一条关键生存通路后，会对另一条补偿通路产生依赖。此时，通过药物抑制这条补偿通路，肿瘤细胞会因失去生存补偿而死亡。而正常细胞由于不存在或不发生基因突变，不会受到药物影响，这也是PARP抑制剂的理论基础。 然而，过去二十年的研发历程表明，复制PARP的成功，存在多重难以翻越的障碍壁垒。 首先，海量合成致死配对，仅极少数具备成药潜力。 目前已发现超过1万个潜在合成致死基因，但真正进入临床开发阶段的靶点只有不到20个。这是因为许多合成致死靶点本身并不是理想的药物靶点，有些蛋白结构复杂或缺乏可结合位点，难以成药；有些则因缺少明确的生物标志物，难以筛选出真正可能获益的患者。 例如，ARID1A缺失与ARID1B、SMARCA2之间的合成致死关系已经在基础研究中得到证实，但针对ARID1B、SMARCA2的小分子药物、抗体研发却进展缓慢。这主要是因为ARID1B缺乏明确的酶活性口袋且结构庞大，而SMARCA2无深层口袋，且与同源蛋白高度相似，极易引发脱靶毒性。 其次，并非所有的合成致死关系像BRCA/PARP这样“简单”。 PARP之所以能够成功，一个关键原因在于，BRCA缺陷肿瘤对PARP介导的DNA单链损伤修复具有高度依赖性。 BRCA1/2失活后，同源重组修复（HR）功能几乎完全丧失，肿瘤细胞只能依赖PARP介导的单链DNA损伤修复维持基因组稳定。当PARP被抑制后，DNA损伤不断累积，最终导致细胞死亡。而PARP同通路补偿机制有限，因此BRCA/PARP合成致死效应稳定且持久。 然而，大多数合成致死靶点，并不存在这样单一稳定的依赖机制。 以DDR通路为例，ATR、CHK1、WEE1等关键蛋白并不独立发挥作用，而是嵌套在一个复杂且相互影响的调控网络中。一个节点被抑制后，肿瘤细胞能够迅速启动替代机制，维持DNA损伤应答功能。 如上图所示，ATR受到抑制后，ATM-CHK2通路可能被激活，WEE1被抑制后，肿瘤细胞则可通过增强MYT1或PKMYT1活性，部分肿瘤还会上调POLQ介导的替代末端连接（TMEJ）修复途径，绕过原有DNA修复依赖。 与PARP单点抑制相比，ATR、WEE1面对的是不断更新的DNA修复网络。这也是为什么这类靶点在临床前甚至动物模型中表现优异，却在人体临床试验中屡屡碰壁的原因。 显然，合成致死这条赛道，要想复制PARP的成功，绝非易事。 / 03 / 转机什么时候出现？ 尽管至今仍没有第二个针对合成致死的靶点药物上市，但近年来，行业研发思路已经开始迭代，联合疗法、新型药物分子正在为合成致死开辟全新落地路径。 首先是联合治疗的尝试。比如PARP联合ATR、WEE1、USP1，都是在DDR机制上进行叠加，通过在不同靶点对不同细胞周期阶段进行抑制，达到协同作用，放大合成致死效应。 今年AACR大会上公布了一项WEE1抑制剂zedoresertib联合PKMYT1抑制剂lunresertib，在携带CCNE1扩增、FBXW7突变或PPP2R1A突变的晚期实体瘤患者中的I期临床数据。在铂耐药/难治人群中显现最佳剂量窗口，ctDNA分子检测缓解明显，更重要的是，该联合疗法耐受性良好，无单药常见的骨髓抑制。 另一种联合治疗思路指向更精准人群。 在胰腺癌中，KRAS突变合并MTAP缺失的比例占比达18.9%。理论上两者联合应用能发挥协同作用，而现实情况是产生了1+1＞2的效果。 近期ASCO大会上，Tango Therapeutics公布在既往接受治疗的MTAP缺失、KRAS突变胰腺癌患者中，PRMT5抑制剂Vopimetostat联合RAS抑制剂Daraxonrasib展现出远高于单药的抗肿瘤活性，该联合疗法可实现92% ORR，6个月疾病控制率高达100%，对比单用Vopimetostat、Daraxonrasib治疗后ORR 25%，33.2%，疗效获益显著。 虽然这类联合疗法的机制不明确，但相关研究表明，抑制PRMT5和KRAS会导致许多重叠的生物学过程的转录调控，这些转录调控过程涉及细胞周期、DNA损伤修复等多个肿瘤进展的关键环节。 除此之外，合成致死联合免疫疗法也正在成为新的研发方向，PARP、ATR与PD-1的联用已经开展了多个临床研究。 从机制层面来看，PARP、ATR抑制剂激活干扰素基因刺激因子（STING）通路，促进树突状细胞和T细胞的募集，增加肿瘤新抗原，增强肿瘤的免疫原性，进而提升免疫治疗的疗效。 这些联用思路的出现也代表着，行业从寻求“下一个PARP抑制剂”，转向利用合成致死策略满足临床需求。 另一个转机来自PROTAC、分子胶突破不可成药靶点的限制。 传统小分子抑制剂难以区分同源蛋白、无结合口袋的靶点，如今依靠蛋白降解技术有望实现选择性开发，解锁大批过去无法落地的合成致死配对。 最典型的案例便是SMARCA2。传统抑制剂很难实现对SMARCA2和SMARCA4两个高度同源蛋白的区分，因此非靶向性副作用严重，而选择性PROTAC则可以解决这一问题。先声药业的SMARCA2 PROTAC SCR-9140临床前数据显示，该药对SMARCA2的选择性是SMARCA4的100倍。 专注于合成致死赛道的Tango开发的TNG961则是一款选择性HBS1L分子胶降解剂，用于治疗FOCAD缺失的肿瘤，同样基于合成致死机制。由于HBS1L与另一个蛋白GSPT1高度同源，因此一直没有针对该药的小分子。Tango基于分子胶技术开发的TNG961，在强效诱导 HBS1L 降解的同时，完全不影响结构高度同源的GSPT1。 种种迹象表明，合成致死赛道正在迎来新的发展转机。 / 04 / 总结 合成致死机制药物研发走过二十余年，仅PARP抑制剂实现商业化成功，足以说明 BRCA/PARP是机制、成药性、生物标志物、临床需求多重条件叠加形成的罕见完美组合，很难复刻同款单药重磅产品。 但这并不意味着，合成致死赛道走向终点。相反，随着行业研发逻辑的转变，不再执着寻找“下一个PARP抑制剂”，而是通过联合给药、新型降解药物、生物标志物分层，充分释放合成致死的精准抗肿瘤价值。 未来，合成致死赛道的突破，未必是第二款对标PARP的重磅单药，更可能涌现一批依托合成致死机制、适配不同肿瘤细分人群的多元化精准治疗方案。这条赛道的临床价值，仍有巨大挖掘空间。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

点击蓝字 ↑ 关注PharmaView 近日，在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了一篇题为"成功优化中发生了什么？——2018−2024年文献调研"的观点论文，资深药物化学家Paul D. Leeson对2018至2024年间478对起始化合物-候选药物优化组合进行了迄今最大规模的公开文献调研，系统剖析了成功优化的分子轨迹与策略演变。 该研究覆盖487个优化配对，涵盖激酶、GPCR、蛋白酶等主要靶标类别，以及肿瘤、CNS、感染等多元疾病领域。分析表明，口服候选药物中86.3%符合Lipinski五规则（Ro5），优化过程中分子量平均增加81 Da，但脂溶性（logP）基本维持不变——这一"分子生长"与"脂溶性控制"的平衡已成为当代药物优化的核心范式。研究深入揭示了优化背后的结构驱动力：sp³杂化碳原子、氢键受体、杂芳环及天然产物片段的引入显著增加，而碳芳环数量趋于减少；候选药物平均保留起始化合物70%的最大公共子结构，体现了"保守修饰"与"理性跃迁"并存的优化哲学。 尤为值得关注的是，作者对"先导化合物样"（lead-like）概念的当代适用性进行了重新审视——鉴于分子膨胀趋势，仅23%的筛选命中符合传统的MW<<350且clogP<<3标准，远低于1995年前的58%。研究同时追踪了超越Ro5（bRo5）空间的新兴候选药物，包括PROTAC、分子胶和大环肽等"新模态"分子的理化性质特征，为日益拓展的口服可药性边界提供了数据支撑。此外，作者结合KRAS抑制剂、EGFR第三代药物、口服GLP-1激动剂等大量经典案例，生动诠释了从高通量筛选到片段筛选、从已知化合物到天然产物等多样化起点的优化路径差异。 该文不仅是对近七年成功优化实践的系统性"解剖"，更为药物化学家设计筛选库、制定优化策略及评估候选质量提供了循证指南，对AI/ML时代下"数字药物化学家"如何融合计算预测与人类直觉亦具有重要启示意义。 Introduction 先导化合物发现与优化是药物化学的核心。早期研究表明优化过程中分子量和脂溶性均增加，由此提出"先导化合物样"假说：理想筛选库应含低分子量（MW<<350）和低脂溶性（logP<<3）的分子，以便为后续多参数优化保留"分子生长"空间；类似原则也是片段药物发现（FBDD）成功的基石。近期研究证实优化中分子量增加而脂溶性不变，且起始化合物与候选药物的分子量均高于历史数据。配体效率指标（尤其是LLE）在优化中通常增加。大规模回顾性研究发现候选药物系列脂溶性更低、sp³碳比例更高，且25%的候选药物在合成不足60个化合物后即出现。为获得当代优化趋势，本研究自2018年起系统收集487对起始化合物−候选药物配对，分析疾病领域、靶标类别、化学起点、给药途径和作用模式的影响。同期Brown和Rácz等团队也开展了类似研究，显示大多数临床候选药物来源于已知化合物，筛选来源的候选药物分子量平均增加约80 Da，而脂溶性和氢键供体数量基本不变。本数据集为迄今公开来源最大规模，且在起始化合物来源判定和分子性质分析范围上更为全面，涵盖原子类型变化、环系、天然产物片段及共享子结构等。 Results ①数据收集 本研究手动收集2018−2024年间通向候选药物的"成功"优化配对，未采用关键词检索。因部分文献未明确区分hit-to-lead阶段，主要分析限定为"起始到终点"的完整配对。纳入标准包括明确进入临床或高级临床前阶段且优化路径清晰的化合物，498个候选药物中JMC贡献68%，专利优先日期集中于2011−2016年，平均文献发表滞后7.0年。487个配对具有可识别化学起点，其中469个报告了体外活性，2015年后候选药物平均分子量从466升至506。起始化合物按既有优化程度分为六类：现有药物（12%）、已知化合物（27%）、药效团假说（7%）、定向筛选（12%）、片段筛选（5%）和多样性筛选（37%），DNA编码库筛选仅占0.8%。与Brown分类的关键差异在于本研究进一步细分已知化合物并追溯其原始筛选来源，使多样性筛选占比升至37%。数据收集存在手工筛选无法穷尽、部分候选药物被终止开发未明确标识、分类主观性等局限。理化性质通过SWISS ADME、DataWarrior和ADMETLab3计算，经比较确定XLogP3最优；体外活性转换为p(activity)，以XLogP3计算LLE；选用MCE-18评估分子复杂度，同时分析天然产物片段、伪天然产物及环系变化，并确定每对的最大公共子结构（MCS）。 ②总体性质变化趋势 Table 1汇总了487对起始化合物−候选药物配对的关键性质数据。与早期研究一致，候选药物在分子量（MW，平均+81 Da）、重原子数（HA，+5.7）、总表面积（TSA，+53 Ų）、摩尔折射率（MR，+18.9）、氢键受体（HBA，+2.0）、拓扑极性表面积（TPSA，+17.6 Ų）、可旋转键（+1.1）、氟原子数（+0.6）和活性（p(activity)，+1.5）上普遍增加；而脂溶性（cLogP、XLogP3、logD）、氢键供体（HBD）、OH+NH计数、氯原子和硫原子数平均变化极小或无变化。Figure 3显示，起始化合物的MW高度依赖其来源（多样性筛选起始MW最低，药物最高），但优化后候选药物的MW趋于一致（中位数445−482 Da），其中多样性筛选的MW增幅最大（中位数+76），药物最小（+27），片段筛选是唯一脂溶性显著增加的类别（XLogP3平均+1.4）。Figure 4进一步展示，按靶标类别、疾病领域、作用机制和给药途径分类时，靶标类别对性质差异的影响最为显著且贯穿优化始终：CNS候选药物MW最低，呼吸疾病（含吸入给药）候选MW最高；激动剂XLogP3高于拮抗剂/抑制剂；口服候选MW低于胃肠外和外用制剂；3D t-SNE图显示，来源于筛选策略的起始化合物与候选药物在化学空间中密度差异较文献来源更为明显。 ③效力与配体效率演变 在全数据集中，活性平均增加1.5个数量级，伴随MW等体积参数增加和脂溶性基本不变。Figure 5按起始来源和靶标类别展示效力优化轨迹：按起始来源，MW−p(activity)向量方向近乎一致，片段、多样性筛选等低MW起点的活性增幅最大；按靶标类别，轨迹呈平行但分离状态，提示靶标类别决定了不同的平均性质起点和终点。由于HA数与p(activity)同步增加，传统配体效率（LE）在优化中基本不变（平均变化为0），但尺寸独立配体效率（SILE）在所有类别中均增加；脂溶性配体效率（LLE）因活性增加而脂溶性不变，在全集中平均增加1.6，其中多样性筛选组的LLE提升同时受益于活性增加（p(activity)+1.9）和脂溶性降低（XLogP3−0.5）。 ④复杂度与结构特征变化 HA增加几乎完全由六种原子类型贡献，依次为：Csp³（+2.77）> 芳环氮（ArN，+0.77）> 氧（+0.63）≈ Csp²+Csp¹（+0.62）≈ 氟（+0.60）> 非芳环氮（+0.24）。Figure 6和Figure 7的归一化分析显示，每100个HA中Csp³原子净增4.6个，而Csp²+Csp¹净减7.0个；氢键受体显著增加，氢键供体变化微弱；碳芳环减少，杂芳环和脂环增加。Figure 8表明，片段起始的杂芳环密度在优化中几乎不变，而激酶起始的杂芳环密度最高但在优化中减少，这与ATP结合位点需要富氮杂环的先例有关；所有靶标类别的碳芳环均减少。Figure 9将性质变化归一化后分为四象限：合成可及性、可旋转键、TPSA等增加与HA增加成正比；碳芳环、HBD和Csp²+Csp¹增加不足；氟原子、立体中心、脂环和杂芳环增加超过HA比例但增加配对不足50%；仅MCE-18复杂度、Csp³计数、HBA和天然产物片段同时满足"增加超过HA比例"且"超过50%配对增加"。Figure 10以立体中心、杂脂环和碳脂环的组合变化作为脂族复杂度代理指标，27种可能组合中出现24种，仅8%的配对至少一项减少而其余不变，56%的配对至少一项增加而其余不变。 ⑤片段优化与复杂/非复杂分类 Table 3显示，本研究23个片段候选药物的芳环数均值（3.48）高于其他464个候选药物（2.96），Fsp³更低，Ar−Csp³差值更高；与54个文献报道的FBDD临床化合物比较，芳环含量一致，但198个文献片段先导化合物因多为未推进至临床的"不成功"分子而芳环含量更高。Figure 11进一步展示，文献片段先导的杂芳环密度高于本研究片段候选，而临床阶段FBDD化合物与本研究轨迹一致。Figure 12将MCE-18与MW关联分析，发现61个候选药物（9.2%）和150个起始化合物处于"非复杂"区域（MCE-18<<45，主要为芳环连接无环非手性基团的"旧式"分子），其中46个候选来自同样非复杂的起始点，其余15个来自更复杂的起点；另有104个非复杂起始化合物在优化中增加了MCE-18复杂度。 ⑥环系、天然产物片段与结构保留 Figure 13显示，46个常见环系（在候选中出现≥5次）占所有环系的77.1%，其中吡啶、环丙烷、吡唑、吡咯烷、吗啉、嘧啶和吡喃等在优化中较起始化合物明显增加，氧杂环丁烷未在起始中出现但存在于11个候选中，这些环系均为已知天然产物片段。Figure 14表明，所有起始来源和靶标类别的天然产物（NP）片段计数在优化中均显著增加，药物和已知化合物的增幅最小（约0.5−0.6），激酶候选的NP片段数最高（平均3.3）。候选药物为伪天然产物（PNP）的几率是起始化合物的2.3倍，66%的候选为PNP，而起始为46%。Figure 15分析最大公共子结构（MCS），全数据集平均保留起始化合物70%的重原子框架（中位数70.6%），显著高于100组随机配对的34.4%；按起始来源，多样性筛选的MCS最低（64%），药物最高（78%）；9.4%的配对保留了100%的起始化合物骨架。 ⑦成药性规则与先导化合物样性质 Figure 16统计445个口服候选药物的Ro5合规性：86.3%符合Ro5（违反0或1条），13.7%违反>1条；违规主要由MW>500（30.6%）和cLogP>5（14.0%）驱动，OH+NH>5的违规仅4例（0.9%）。90百分位数据显示，传统cutoff（MW 500、cLogP 5）对当前候选偏低，而OH+NH cutoff（5）过高。Figure 17对比显示，本研究中仅23%的筛选命中（多样性、定向和片段筛选）符合1999年提出的先导化合物样标准（MW<<350且cLogP<<3），远低于1995年前历史数据的57.8%；40.5%的筛选命中已具有MW>350且cLogP>3的"类药"特征。Table 4按起始化合物MW四分位分组总结口服优化结果：最低四分位（MW<<330）显示经典的先导化合物行为，MW增幅（+88）、MCE-18增幅（+42）、活性增幅（+2.2）和HBA增幅（+2.6）均为最大，最终候选MW最低（402）且XLogP3最低（2.5）；而高四分位（MW>530）候选MW达558，但各四分位的立体中心和环计数变化相似，HBD、Fsp³和杂芳环数对起始MW依赖较小。 ⑧热点靶标的"跟风效应"与系列药物衍生 KRAS G12C抑制剂是典型"跟风"案例：2013年发现的片段 tethering 命中化合物11经优化得到ARS-1620（12），该分子启发了后续一系列候选药物，包括首个获批的sotorasib（17）、adagrasib（19）以及MK-1084（16）、glecirasib（18）、AZD4625（13）、AZD4747（14）、MRTX1133（20）、INCB159020（15）和JDQ443（21）等，体现了基于结构的设计和杂芳环骨架跃迁策略。ATR激酶抑制剂（Figure 19）展示了单一聚焦筛选命中化合物22（含吗啉-嘧啶核心）如何衍生出ceralasertib（24，III期）、ART0380（25）、AD1058（26）、elimusertib（27）、camonsertib（28）和YY2201（29）等多个临床候选。第三代EGFR抑制剂（Figure 20）则围绕奥希替尼（30）展开：为克服N-去甲基代谢途径，分别开发了氘代药物dosimertinib（33）、咪唑并吡啶类似物YK-029A（32）和mobocertinib（31）；此外还有sunvozertinib（34）、limertinib（35）、lazertinib（37）等已获批或临床阶段药物，多数保留母核结构且MW均有增加。 ⑨单一HTS命中产生多个候选药物 三个案例展示了同一高通量筛选命中如何导向多个临床候选。PI3Kα亚型选择性抑制剂inavolisib（45）及taselisib（43）、GDC-0326（44）均源自三环HTS命中42，优化中通过环扩张和杂芳环替换增加LLE。Orexin-2受体激动剂oveporexton（49）及danavorexton（47）、firazorexton（48）源自HTS命中46，保留了核心二氨基乙基单元，通过引入偕二氟和叔醇克服代谢毒性。口服GLP-1受体激动剂danuglipron（51）源自HTS命中50，其苯并咪唑骨架在优化中高度保留（MCS=91%），关键步骤为引入羧基模拟肽底物酸性；该系列后续还开发了lotiglipron（52）、DD202-114（53）、DA-302168S（54）和naperiglipron（55），但部分因肝毒性终止。 ⑩高MW筛选命中的截短策略与低活性高MW命中的推进 对于高MW筛选命中，截短是常见策略。FGFR抑制剂ASP5878（59）的优化（Figure 22a）从HTS命中56（MW=582）出发，经选择性先导57（MW=760）和溶解性先导58（MW=583），最终通过去除溶剂暴露的碱性哌嗪并降低hERG和清除率，使MW和XLogP3总体降低175 Da和2.8单位，MCS仅22%。sGC激活剂runcaciguat（63）的优化（Figure 22b）从HTS命中60（MW=558）经历酸先导61和4-Cl截短先导62（MW=400），最终MW降至488，同时碳芳环减少2个。Table 5汇总了10个高MW（>470）且低活性（p(activity)<<6.0）命中的优化案例：其中paltusotine（65）、AZD9898（67）和LEOPPPIm（69）通过截短实现MW降低和LE/LLE显著提升；其余案例如ensitrelvir（71）、ABBV/GLPG-3221（73）和CK-136（75）等则适度增加MW（+32至+54），通过氟代或结构替换改善代谢稳定性和渗透性。 基于药效团假说的理性设计 当HTS失败时，基于结构的药效团设计可成功获得起始化合物。Bayer的FXIa抑制剂asundexian（88，Figure 23a）利用BMS专利化合物84和85的信息，通过双羰基靶向FXIa氧阴离子空穴设计得到命中86，经占据P1'口袋优化为候选。BMS的FXIa抑制剂milvexian（95，Figure 23b）则源自聚焦筛选命中89，历时约10年，经SBDD驱动优化，最终通过大环结构94平衡效力与PK，MW从403增至626但脂溶性增幅有限。在MC2拮抗剂atumelnant（98，Figure 24a）的发现中，从选择性MC4拮抗剂96出发，去除外围取代基并断裂亚甲基连接子得到命中97，后续优化保留哌嗪核心，以三氟甲基环丁烷作为生物电子等排体替换苯环。M4正构调节剂emraclidine（102，Figure 24b）则从已知M4 PAMs 99和100出发，通过降低HBD数以促进CNS渗透，得到片段样命中101（MW=230），后续引入氮杂环丁烷-吡啶基团增加效力，最终MW=390且HBD=0，脑/血浆游离比为0.5。 核心骨架保留与低复杂度优化路径 Table 6列举了8个仅需微小结构改动（起始化合物MCS=100%）即获得候选药物的案例，包括sigma-2调节剂（104仅需1个亚甲基添加）、CDK9拮抗剂（106需2个亚甲基和构型翻转）、Wee1抑制剂（116）等；多数活性提升有限，但部分通过引入极性原子（醚氧、腈基）实现活性增加2.0−2.5个数量级。Table 7展示了4个"非复杂"起始化合物优化为"非复杂"候选药物（MCE-18<<45）的案例：vimseltinib（120）保留聚焦筛选命中119的双吡啶醚核心并去除苄基以降低MW和脂溶性；AG-946（122）利用蛋白假C2对称性，具有数据集中最高的杂芳环密度；lirafugratinib（124）保留片段命中123的全部原子；CVN293（126）则仅需单氟化和吡啶→哒嗪替换以降低代谢清除率。 从低复杂度到bRo5空间及芳环趋势例证 Table 8展示4个"非复杂"命中经增加脂族复杂度进入bRo5空间（MW>500且O+N>10）的案例：fenebrutinib（128）在BTK聚焦筛选命中127两端各添加2个脂环，显著增加LLE和激酶选择性；BIIB091（130）源自HTS命中129，同样利用"H3"位点；WRN抑制剂HR0761（132）从ATP结合测定命中131经SBDD优化，MW增加309至702 Da，末端含脱氢吡喃和非经典两性离子5-羟基嘧啶；CFTR调节剂GLPG2737（134）从HTS命中133出发，去除1个碳芳环并增加3个脂环。Table 9则例证了优化中碳芳环减少、杂芳环增加的整体趋势：LPA1拮抗剂admilparant（136）将BMS 986020（135）的3个苯环全部替换，MW降低37 Da，XLogP3降低3.2，溶解度和暴露量显著改善；MC4R拮抗剂PF 07258669（139）通过螺环化策略锁定构象，苯环减少2个、杂芳环增加2个，消除hERG和P450风险；ROMK抑制剂BMS-986308（141）用三唑和吡啶替换2个苯环，XLogP3降低2.4；DGAT2抑制剂ervogastat（143）以双吡啶氧基替换苯氧基哌啶，MW降低69 Da，消除反应性代谢风险。 新模态、特殊起点与给药途径的优化实例 Figure 26展示了PROTAC候选药物的发现：IRAK-4降解剂KT-474将预优化的Cereblon配体与已知IRAK-4抑制剂经linker连接，优化后MW=866且具分子内氢键；BTK降解剂NX-2127和bexobrutideg源自同一lead，通过修饰配体和linker改善暴露极性分布与CNS渗透性。Figure 27−28呈现了天然产物来源的bRo5候选药物：桦木酸衍生的HIV成熟抑制剂系列（GSK3532795、GSK3640254、VH-937）及抗真菌药ibrexafungerp均为口服两性离子；从sanglifehrin A的Cyclophilin A结合域出发，经tethering与大环化策略开发的KRAS分子胶系列（daraxonrasib、elironrasib、zoldonrasib、RMC-5127）MW超过1000，但通过分子内氢键降低溶剂暴露极性以实现口服生物利用度。Figure 29列举了表型筛选来源的候选药物：两个抗利什曼原虫化合物（GSK3186899和GSK3494245）分别从HTS命中经骨架跃迁优化，后分别证实作用于CDK12和蛋白酶体；HSF1通路调节剂CCT361814源自卵巢癌细胞表型筛选，靶标未知但生物标志物调节与通路抑制一致。Table 10汇总了吸入候选药物的设计策略：CHF-6523从idelalisib添加极性基团降低渗透性以延长肺部滞留，AZD8154采用低溶解度策略，AZD4604添加碱性哌嗪增加肺滞留，ENaC抑制剂BI 1265162和ETD001则通过引入极性基团降低渗透性实现长效。Table 11展示了以批准药物为起点的优化：TM38837从rimonabant引入酸性四唑降低logD和CNS渗透实现外周CB1选择性；rilzabrutinib保留ibrutinib全部重原子框架作为可逆共价BTK抑制剂；LNP1892从cinacalcet降低脂溶性和可旋转键数，成为两性离子且跨物种生物利用度高；TUL01101从filgotinib以脂环替换苯环增加脂族复杂度，MW仅增加3 Da而JAK1选择性显著改善。 Conclusions 本分析涵盖2018−2024年文献，实际反映2011−2019年创新；86%口服候选符合Ro5，口服PROTAC、分子胶及AI/ML应用在当前数据集中反映尚有限。优化中起始化合物的低性质值趋于增加而高值趋于降低，整体收敛至候选"规范"；平均分子量增加81 Da与活性提升相关，但靶标类别差异贯穿始终。由于重原子数与活性同步增加，传统配体效率基本不变，而尺寸独立配体效率和脂溶性配体效率平均增加。分子量增长主要由Csp³、芳环氮、氧和氟等原子贡献，伴随杂芳环与脂环增加、碳芳环减少及立体中心增多；仅MCE-18复杂度、Csp³计数、氢键受体和天然产物片段的增加同时超过重原子增长所能解释的程度。优化平均保留起始化合物70%的最大公共子结构。鉴于分子膨胀，仅23%筛选命中符合传统先导样标准，但核心原则未变：理想起始化合物应具备在增加分子量和复杂度的同时提升效力的潜力。值得注意的是，25%的候选药物在合成不足60个化合物后即出现，明确候选目标特征并尽早体内筛选有助于加速识别。当前AI/ML主导策略的案例尚少，尽管计算工具发展迅速，但人类判断仍至关重要；发现时间线可缩短，但临床开发的疗效与安全性瓶颈并未因此解决。展望未来，传统Ro5合规空间仍将是主要来源，支持在筛选库和优化中增加三维脂族环、伪天然产物片段及杂芳环替代苯环；在超越Ro5空间，PROTAC和分子胶等候选预计将增长，溶剂暴露极性与分子内氢键等"变色龙"性质将成为与脂溶性同等关键的设计参数。无论技术如何演进，药物化学家的逻辑思维、创造力与坚持不懈仍是成功优化不可或缺的根本要素。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03171  说   明 欢迎合理转载，请写明来源于【PharmaView】，公众号以个人学习和分享最新科研成果为目的，本文内容为阅读文献提炼总结的内容，因学识有限，难免有所疏漏和谬误，恳请批评指正。标记【原创】指原创编译，是出于便于传播目的，著作权归出版社与作者所有。 分享让更多人看看