Zetomipzomib

关注肾脏 关注我们 【前言】系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性、多器官自身免疫性疾病，其中狼疮性肾炎（LN）可影响多达60%的患者。早期诊断和治疗对于保护肾功能至关重要。对LN免疫病理机制理解的进展，正在推动个体化治疗策略的发展。这些策略通过针对不同的免疫学和组织病理学特征进行干预，有望改变疾病管理方式。在本文讨论了增殖性及膜性LN的现有和新兴疗法，重点聚焦于针对LN潜在发病机制的治疗策略。糖皮质激素与细胞毒性药物或霉酚酸酯（MMF）仍是标准治疗方案，但针对B细胞（例如贝利尤单抗和奥妥珠单抗）和T细胞（例如伏环孢素）的新型疗法已作为联合治疗药物证明了其疗效。诸如补体和细胞因子抑制剂等新型疗法正在临床前和临床试验中接受评估。尽管MMF维持治疗仍是标准方案，但序贯诱导治疗与维持治疗之间的界限正变得越来越模糊，旨在减少长期疾病和药物毒性以改善缓解率和复发率的新策略也逐渐涌现。 Part 1｜引言 SLE是一种慢性多器官疾病，主要影响育龄期女性。LN可发生在高达60%的SLE患者中，常为首发临床表现。未患终末期肾病的LN患者生存率从1970年至1985年的87%提高到了2002年至2016年的99%。然而，约30%的LN患者需要肾脏替代治疗，其受初始肾小球滤过率（GFR）和治疗反应的影响。因此，LN的早期诊断和治疗对于保护肾功能以及改善肾脏和整体生存率至关重要。 LN的发病机制复杂，涉及环境和激素因素的动态相互作用、影响核自身抗原耐受的遗传变异，以及淋巴细胞功能和补体活性。此外，T细胞、B细胞和浆细胞的适应不良活化会导致肾活检中不同的损伤模式。细胞和核碎片清除功能缺陷会引发针对多种自身抗原和新抗原的抗体形成，并形成免疫复合物，这些复合物可沉积在肾小球中，引起炎症和肾脏损伤。含核酸的免疫复合物通过 Toll 样受体激活抗原呈递细胞，使其分泌促炎细胞因子，如干扰素-α（IFN-α）、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6（IL-6），从而导致 T 细胞活化与成熟以及 B 细胞存活。针对驱动此类肾脏组织损伤的固有和适应性免疫系统成分的疗法，已成为近期LN临床试验和持续研究的重点。 LN 临床上通常表现为血尿、蛋白尿、低补体血症、一系列阳性血清学标志物，常伴有肾脏损伤的证据。治疗主要依据肾活检结果指导，反映LN的活动度和疾病范围，同时平衡疗效与安全性。当前国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）分型更侧重疾病的范围而非发病机制，该分型将免疫复合物病变和寡免疫节段性病变归为同一类别，而非将其分开。有望通过整合免疫荧光显微镜检查以及可能的其它组织学发现（如足细胞病、小管间质性疾病和非肾小球血管病），持续修订可将这些类别细化为具有不同发病机制的亚组。由于LN的发病机制多种多样，识别和区分不同的肾小球损伤模式可能为未来的靶向治疗提供可能。 鉴于现有疗法的潜在风险，密切监测各种药物引起的副作用至关重要（见表1）。经过验证的组织病理学活动指数和慢性指数可能有助于评估活动性LN的潜在可逆性，或可能支持对广泛存在慢性肾脏实质和血管损伤的患者暂停免疫抑制治疗。在ISN/RPS I和II型LN中，由于肾脏受累较轻且疾病进展风险较低；以及在VI型LN中，由于缺乏肾脏存活能力，将依据SLE的肾外表现指导治疗。影响治疗决策的因素包括获得医疗护理的机会、成本、医疗资源、药物依从性、既往治疗、生育考虑以及肾外表现。 表1. LN管理中使用的免疫抑制剂及其潜在毒性。 非免疫抑制性慢性肾脏病（CKD）管理应考虑适当使用利尿剂治疗水肿、控制血压、肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。此外，考虑到该人群已知的心血管和感染风险增加，在适当的情况下应给予降脂治疗、抗凝治疗、疫苗接种和预防性抗生素。羟氯喹是一种抗疟药，推荐用于SLE和LN患者，因为它可减少疾病复发、改善治疗反应并延缓CKD的进展。本文讨论了针对重度增殖性LN和膜性LN的免疫抑制治疗方案，并回顾了维持治疗。 Part 2｜增殖性LN免疫抑制治疗 糖皮质激素 20世纪50年代和60年代，根据肾活检特征，严重的LN被证实是一种炎症性疾病；鉴于患者几乎普遍死于肾衰竭，糖皮质激素的使用成为挽救生命的关键手段。目前，针对伴有或不伴有膜性病变的Ⅲ期或Ⅳ期LN的治疗指南建议将糖皮质激素作为整体诱导治疗的一部分。糖皮质激素治疗方案在剂量、给药途径、减量计划和疗程方面差异较大。 尽管尚无明确证据支持某一种方法优于另一种，但减少糖皮质激素暴露的应用越来越受到青睐。虽然无糖皮质激素方案仍属理想目标，但近期旨在最小化累积糖皮质激素暴露以降低治疗相关不良反应的临床试验，已采用泼尼松龙冲击疗法联合较短疗程、低剂量口服方案、生物制剂及新型免疫抑制剂等策略。泼尼松应逐渐减量至≤5 mg/天或完全停药，具体方案需个体化，需考虑患者的免疫风险、肾功能稳定性、肾外症状以及肾上腺功能不全的可能性。 细胞毒药物 将细胞毒药物与糖皮质激素联合使用，改善了预防复发的效果，降低了肾衰竭风险，并提高了生存率。1984年，Felson和Anderson的荟萃分析发现，单独使用泼尼松的效果不如与硫唑嘌呤（AZA）或环磷酰胺联合使用。1986年，Austin等人证明，对弥漫性增殖性LN患者每季度静脉注射环磷酰胺并联用小剂量泼尼松，可减少复发及进展为终末期肾脏疾病的风险。欧洲狼疮性肾炎试验发现，低剂量静脉注射环磷酰胺（每2周0.5g，共6次）与标准治疗方案同样有效，但感染风险更低。后续研究证实其在不同人群中的疗效。口服环磷酰胺也具有疗效，比静脉治疗更方便、成本更低，在注意总累积剂量的情况下，并不会增加副作用风险。 环磷酰胺（口服或静脉给药）的长期使用及累积药物暴露可能导致严重不良反应，尤其是不可逆的生殖毒性及血液系统恶性肿瘤。较低累积剂量方案下，立即毒性风险（如感染、胃肠道症状或性腺和膀胱毒性）较为少见。因此，近期指南建议在增殖性LN的初始治疗方案中（若选择环磷酰胺），采用低剂量环磷酰胺（即欧洲狼疮方案）进行治疗。 霉酚酸酯 尽管细胞毒药物治疗较单独使用糖皮质激素是一大进步，但治疗相关毒性促使人们努力寻找更安全、更有效的重度增殖性LN治疗方法。在针对活动性增殖性LN多样患者进行的Aspreva狼疮管理研究（ALMS）试验中，糖皮质激素联合霉酚酸酯（MMF）或每月静脉环磷酰胺冲击治疗，在24周后显示出相似的结果，包括蛋白尿减少、肾功能改善、完全肾脏缓解率以及不良事件风险。MMF由于其相当的疗效、更优的安全性（尤其是育龄期女性）和口服给药方式，已成为重度增殖性LN的一线治疗药物。 常用糖皮质激素联合环磷酰胺或MMF治疗方案的完全肾脏反应率在6个月时约为20%~25%，这主要基于尿蛋白减少和肾小球滤过率阈值。然而，尽管标准治疗可改善这些参数，LN病程中仍可能存在持续炎症，因此需要疾病活动度的生物标志物。在缺乏验证的生物标志物的情况下，应考虑重复活检以帮助制定个体化治疗方案。尽管对完全组织学缓解的确切机制尚不明确，但这些早期基础研究（使用环磷酰胺或MMF）为后续LN试验（见图1）铺平了道路，旨在寻找一种可结合靶向疗法的安全且更有效的免疫抑制方案。 图1. LN的诱导和维持治疗的标志性试验。这些试验中的许多都具有细微差别，更详细的信息可通过阅读试验本身获得。总体而言，蓝色字体标注的试验中的治疗组在疗效和/或安全性方面被认为更优。所有黑色字体的试验结果均等效。缩写词：ALMS，Aspreva狼疮管理研究组；AZA，硫唑嘌呤；CSG，协作研究组；CTX，环磷酰胺；IVMP，静脉甲基泼尼松龙；MMF，霉酚酸酯；NIH，美国国立卫生研究院；PLEX，血浆置换；Pred，泼尼松；RIT，利妥昔单抗；TAC，他克莫司。 随着我们对LN发病机制的理解不断深入，新的治疗选择正逐渐涌现。传统上序贯诱导治疗与维持治疗之间的界限日益模糊，现代治疗方案更注重同时控制炎症和解决驱动疾病的根本性免疫失调问题。 Part 3｜靶向B细胞和浆细胞 B细胞生物学的异常以及调控其生存和成熟的相关因素在SLE的发病机制中起核心作用。B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）是细胞因子，它们可与跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用分子‌（TACI）和B细胞成熟抗原（BCMA）等受体结合。这些相互作用促进B细胞存活，并促使未成熟前体细胞成熟为成熟的B细胞和记忆B细胞。在SLE中，BAFF和APRIL的水平升高。此外，抑制性Fc受体FcyRIIIb的表达降低会破坏其在抑制体液免疫中的正常作用。这些改变有助于自反应性B细胞的持续存在、相关浆细胞致病性的增强，以及记忆B细胞再激活阈值的降低。 终末分化B细胞产生针对内源性抗原的自身抗体，并通过参与补体激活、免疫复合物形成、促炎细胞因子产生和T细胞激活等过程导致组织损伤。针对LN中B细胞的治疗策略包括B细胞和浆细胞清除、B细胞活化阻断以及共刺激信号阻断（见图2）。 图2. LN免疫病理通路示意图及针对这些通路的治疗药物作用位点。缩写：AB，抗体；ALCAM，活化白细胞黏附分子；BAFF-R，B细胞活化因子受体；CD，分化簇；CFB，补体因子B；ds，双链；IFNAR，干扰素-α受体；MAC，膜攻击复合物；MHC，主要组织相容性复合体；NFAT，活化T细胞核因子；TCR，T细胞受体。 靶向BAFF和APRIL 抑制B细胞存活和成熟信号是针对LN中B细胞介导的病理机制的一种方法。此类方法可下调B细胞功能、自身抗体产生和补体激活，并可能抑制肾脏中三级淋巴结构的形成。 贝利尤单抗 贝利尤单抗是一种重组人抗-BAFF单克隆抗体，已被证实可降低肾外型SLE的疾病活动度、复发风险及糖皮质激素需求。在BLISS-LN试验（贝利尤单抗治疗活动性狼疮性肾炎的疗效与安全性）中，接受标准诱导治疗（MMF或静脉环磷酰胺）的增殖性或膜性LN患者被随机分配至每月接受贝利尤单抗或安慰剂治疗。在104周时，贝利尤单抗显示出显著更高的肾脏反应率（43% vs 32%；比值比[OR]，1.6；P=0.03），且该效果在整个试验期间持续存在（见图3）。然而，事后分析发现，贝利尤单抗对改善基线尿蛋白-肌酐比＜3 g/g增殖性LN患者的肾脏反应最为有效。然而，在伴有上皮下沉积物的LN患者或基线尿蛋白-肌酐比值≥3 g/g的患者中，贝利尤单抗治疗未观察到肾脏反应的改善。各组的安全性特征相似。基于这些数据，现有指南支持贝利尤单抗作为增殖性LN三联疗法的一部分使用，特别是对于伴有亚肾病范围蛋白尿和显著肾外表现的患者。 图3. 改良意向治疗人群中肾脏随时间变化的反应。图A显示了主要疗效肾脏反应（PERR）随时间的变化。图B显示了持续至第104周的主要疗效肾脏反应（PERR）概率。因停用贝利尤单抗或安慰剂、治疗失败或退出试验的患者被视为无反应。图C显示了完全肾脏反应（CRR）随时间的变化。图D显示了持续至第104周的完全肾脏反应（CRR）概率（停用贝利尤单抗或安慰剂、治疗失败或退出试验均计为无反应）。 泰它西普 泰它西普（Telitacicept）是一种重组融合蛋白，由人跨膜激活剂和CAML相互作用物（TACI）受体的细胞外结构域与人IgG1的Fc结构域组成。通过模拟TACI受体，泰它西普可作为一种诱饵，同时与BAFF和APRIL结合并中和它们，从而抑制B细胞的成熟、存活和免疫球蛋白的产生。在中国开展的治疗活动性SLE的3期18C010研究发现，在52周试验中，泰它西普组的临床反应发生率高于安慰剂组[对改良SRI-4评分反应，泰它西普组与安慰剂组（67.1% vs. 32.7%；校正差异为34.5个百分点；95%置信区间[CI]为24.3至44.7；P<0.001）。SELENA-SLEDAI评分从基线值降低至少4分，泰它西普组与安慰剂组（70.1% vs 40.5%，差异为29.6个百分点；95% CI为13.1至46.1）]（见图4）。 图4. 关于改良后的SRI-4随时间变化的响应（完整分析人群）。 但该研究排除了严重LN患者（例如，24小时尿蛋白水平>6g，每日接受≥100mg泼尼松或等效药物治疗，或接受透析治疗）。基线尿蛋白水平升高的参与者中，在第52周时尿蛋白水平≤0.5g/24小时或较基线下降≥0.5g/24小时的比例，在泰它西普组为71.8%，在安慰剂组为55.1%（差异为16.7个百分点；95%置信区间：3.8至30.0）。 他贝芦单抗和阿塞西普 针对B细胞存活和成熟通路的其他疗法并未取得同样的成功。他贝芦单抗 (Tabalumab )（一种可溶性和膜结合型BAFF的抑制剂）未对肾脏结局产生任何有益影响。一项阿塞西普（一种重组TACI和IgG1 Fc融合蛋白，可抑制APRIL和BAFF）的试验在入组6名患者后因血清IgG显著降低及严重感染发生而终止。 耗竭B细胞 利妥昔单抗 利妥昔单抗是一种嵌合型IgG单克隆抗体，其作用靶点为前体B细胞表面的分化簇20（CD20），通过补体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞毒性以及直接的CD20信号传导导致B细胞耗竭。由于浆细胞不受抗CD20疗法的影响，这些治疗不会立即影响循环自身抗体水平。 利妥昔单抗治疗狼疮性肾炎评估（LUNAR）研究将增殖性LN患者随机分配至利妥昔单抗组或安慰剂组，并在此基础上联合标准的MMF诱导治疗方案。在52周时，尽管利妥昔单抗组的蛋白尿和血清学标志物有所减少，但完全肾脏反应未见改善。然而，事后分析显示外周B细胞耗竭的变异性会影响结果，并且完全、持久的外周B细胞耗竭与肾脏完全缓解相关。 利妥昔单抗还可能作为糖皮质激素节俭剂发挥作用。在一项针对Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ型LN患者进行的前瞻性观察研究中，RITUXILUP方案（用于狼疮性肾炎的利妥昔单抗联合霉酚酸酯不使用口服糖皮质激素）采用利妥昔单抗联合冲击甲基泼尼松龙，随后使用MMF。未使用口服糖皮质激素，但90%的患者在中位37周时达到完全缓解或部分缓解。 已探索依次使用利妥昔单抗耗竭B细胞群，随后使用贝利尤单抗预防B细胞重建的方案。在开放标签、II期CALIBRATE试验（1型低钙血症患者中Encaleret与标准治疗相比的疗效和安全性）中，接受利妥昔单抗联合环磷酰胺和糖皮质激素治疗后序贯使用贝利尤单抗的复发性或难治性LN患者，其外周B细胞重建减少，但临床结局未得到改善。一项III期临床试验（NCT03747159）正在开展，比较LN的标准诱导和维持治疗与标准治疗联合利妥昔单抗后再联合贝利尤单抗的效果。 奥妥珠单抗 奥妥珠单抗是一种全人源化IgG1抗-CD20抗体，在诱导B细胞耗竭方面比利妥昔单抗更有效。在II期NOBILITY试验（评估奥妥珠单抗在ISN/RPS 2003 Ⅲ或Ⅳ型狼疮性肾炎受试者中疗效和安全性的研究）中，受试者被随机分配接受奥妥珠单抗或安慰剂，同时联合标准MMF诱导治疗。外周CD19+ B细胞出现快速且持续的耗竭，2周时98%的患者发生B细胞耗竭，52周时94%的患者仍保持B细胞耗竭状态。奥妥珠单抗在实现2年后完全肾脏反应方面优于安慰剂（41% vs 23%；百分比差异，19% [95%置信区间，2.7%-35%]，P=0.026）。在常见的监测生物标志物（如蛋白尿、肾功能）以及LN复发率方面也观察到改善，不良事件或感染的发生率无差异。 Ⅲ期REGENCY试验（评估奥妥珠单抗在ISN/RPS 2003 Ⅲ或Ⅳ型狼疮性肾炎患者中疗效和安全性的研究）证实了奥妥珠单抗联合标准诱导治疗的疗效。结果显示，在76周时，奥妥珠单抗组的完全肾脏缓解率为46.4%，而安慰剂组为33.1%（校正差异，13.4%[95%置信区间，2.0-24.8]，P=0.02）（见表2）。这一结果是在泼尼松日剂量低于安慰剂组的情况下实现的。 表2. 意向治疗人群中的主要和次要终点结果。 靶向浆细胞 浆细胞是终末分化的B细胞，可通过产生高滴度、高亲和力、类别转换的致病性自身抗体参与LN的发病过程。这些自身抗体可导致免疫复合物形成、补体激活，并通过产生I型干扰素和促炎细胞因子诱发肾脏炎症。蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）和抗-CD38抗体——这些可清除浆细胞的疗法——已在难治性LN和危及生命的SLE中显示出疗效。抗-CD38单克隆抗体疗法达雷妥尤单抗（Daratumumab）（NCT04868838）和菲泽妥单抗（Felzartamab）（NCT06064929）目前正在招募临床试验参与者。在最近揭示蛋白酶体具有免疫调节功能后，选择性免疫蛋白酶体抑制剂——‌泽托佐米（Zetomipzomib，KZR-616）在一项1B期试验中被发现可改善一小部分LN患者的蛋白尿和血清学标志物。然而，一项针对活动性LN患者使用‌泽托佐米的2期试验因严重不良事件已暂停入组和给药。 Part 4｜靶向T细胞和共刺激通路 针对T细胞表面表达的分子并调节其信号通路也是管理LN的治疗策略。在SLE中，T细胞在功能和表型上均存在异常，与健康个体相比，其激活阈值更低。它们通过刺激B细胞的分化、增殖和成熟，以及支持自身抗体的类别转换，在自身抗体产生中发挥关键作用。T细胞刺激会激活钙调磷酸酶，进而导致下游转录因子的产生，这些转录因子促进T细胞的活化和增殖。 钙调磷酸酶抑制剂 钙调磷酸酶抑制剂（CNIs），如环孢素、他克莫司和伏环孢素，作为“多靶点”免疫抑制方案的一部分，已在增殖性LN患者的随机对照临床试验中进行了测试。 他克莫司 在一项针对中国患者的多中心研究中，参与者被随机分配接受糖皮质激素联合他克莫司（4mg/天）和MMF（1g/天），或静脉注射环磷酰胺（0.5-1.0g/m2，每月一次，持续6个月）。在24周时，多靶点治疗组的完全缓解率显著更高（45.9% vs 25.6%；P<0.001），部分缓解率也更高，且不良事件发生率相似。在该研究18个月的延长期中，两组的复发率相似。然而，这些数据未纳入多民族人群，因此对非华人群体的普适性有限。 伏环孢素 最近的试验研究了伏环孢素（一种新型钙调神经磷酸酶抑制剂），该药物经过结构修饰，增强了疗效、改善了钙调神经磷酸酶结合能力，并提供了更可预测的药代动力学特性，从而无需进行药物水平监测。在多中心Ⅲ期AURORA试验（Aurinia肾病活动性狼疮中伏环孢素的肾脏反应）中，LN且eGFR>45的患者被随机分配接受伏环孢素联合MMF和糖皮质激素治疗，或安慰剂联合MMF和糖皮质激素治疗。经过52周治疗后， 伏环孢素组的肾脏反应率显著提高（41% vs 23%；比值比，2.65；P < 0.0001），蛋白尿也显著减少。在扩展阶段，额外2年的伏环孢素联合MMF治疗使完全肾脏反应发生率更高（50.9% vs 39%；比值比，1.74），且安全性可接受。 长期使用CNIs与肾毒性、高血压及电解质紊乱相关。在AURORA 1试验中，观察到早期轻度肾功能下降，这与CNIs的血管收缩作用一致。然而，3年后肾功能得到了保持。此外，伏环孢素与脉冲甲基泼尼松龙联合使用，可降低糖皮质激素剂量并加速减量，从而减少长期大剂量糖皮质激素的毒性。CNIs无论其免疫抑制作用如何，都能保护足细胞的完整性和伸缩性，有助于维持肾小球滤过屏障，并减少蛋白尿。这些益处使基于-CNIs的多靶点治疗成为重度蛋白尿性LN的有利初始治疗方案。 共刺激通路阻断剂 T细胞激活的共刺激阻断是LN中一个有吸引力的治疗靶点。在抗原呈递细胞或B细胞的参与下，通过CD40/CD40L和CD28/CD80等分子的共刺激可促进T细胞存活、增殖及促炎细胞因子的释放。 伊利珠单抗‌ 伊利珠单抗‌（Itolizumab）可阻断共刺激受体CD6与活化白细胞黏附分子（ALCAM）的相互作用，并抑制效应T细胞的活性和迁移。在增殖性LN患者的IB期研究中，伊利珠单抗联合标准治疗显著降低了蛋白尿，并实现了较高的部分缓解和完全缓解率。 阿巴西普 一项Ⅲ期试验评估了MMF、糖皮质激素与阿巴西普（一种CD28/CD80通路抑制剂）联合使用的效果，结果显示其可改善蛋白尿和血清学标志物，但在完全肾脏反应方面未显示出益处。 其他 针对狼疮中CD40/CD40L通路的其它药物，包括卢利珠单抗（Ruplizumab）、达匹利珠单抗（Dapirolizumab）和BI655064，均因安全问题而终止试验或未能达到主要终点。 目前，对于伴有或不伴有膜性的Ⅲ或Ⅳ型LN患者的初始治疗指南建议使用糖皮质激素联合低剂量静脉环磷酰胺或MMF的双药方案，或包含贝利尤单抗或CNIs的三联免疫抑制方案。然而，这一迅速兴起的领域正在催生更多疗法，这些疗法最终可能显著减少甚至消除过去被认为是唯一救命疗法的类固醇使用。图5中包含了一种基于病情严重程度和蛋白尿程度建议的初始免疫抑制方案选择。 图5. 建议Ⅲ/Ⅳ±V型LN初始免疫抑制治疗的方案。基础治疗包括羟氯喹、SLE的症状治疗、心血管风险的管理以及感染的预防。如果患者不符合临床试验的入选标准，免疫抑制治疗应以肾功能稳定为核心，并根据蛋白尿程度进行额外的“三联疗法”，同时监测和预防治疗相关副作用。*关于积极治疗疾病的数据有限，尚不能为替代和新型疗法提供强有力的推荐，但可考虑添加“三联疗法”。缩写：GN，肾小球肾炎；IVMP，静脉甲基泼尼松龙；MMF，霉酚酸酯。 Part 5｜新型治疗靶点 针对LN的多种新型疗法正处于Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中，这些疗法旨在靶向促炎细胞因子微环境、干扰素受体、补体级联反应、激酶信号通路以及Fc受体（见表3）。未来几年这些试验的结果以及可能反映对疾病发病机制更深入理解的新型疗法，可能会改变增殖性LN患者的治疗格局。 表3. 选择开展的LN的2期和3期临床试验。 靶向I型干扰素途径 血清中干扰素水平升高和干扰素调节基因表达增加是SLE的关键发现，与活动性LN、蛋白尿和治疗失败相关。阿尼鲁单抗（Anifrolumab）是一种针对I型干扰素受体（IFNAR）的单克隆抗体，最近已获得FDA批准用于非肾型SLE。在一项纳入147例标准治疗下增殖性LN患者的扩展II期试验中，阿尼鲁单抗治疗相比安慰剂实现了更高的肾脏应答率（45.5% vs 31.1%）。一项III期试验正在进行中（NCT05138133）。 靶向辅助T细胞亚群 其它细胞因子抑制策略已在LN患者中进行了评估。辅助T细胞的一个亚群——Th17细胞及其主要细胞因子效应物IL-17A，参与了LN的发病机制，并在多种肾脏固有细胞类型中促进促炎和促纤维化通路。然而，针对TH17/IL-17轴和促进TH17细胞上调及存活的细胞因子IL-23的疗法，在最近的一项2期研究中未带来任何益处；一项3期研究在无效性分析后被终止。 靶向补体系统 补体系统在SLE中发挥双重作用。经典途径和凝集素途径具有耐受性诱导作用，有助于清除免疫复合物、凋亡细胞和细胞碎片，从而保护机体免受自身免疫的发展。相比之下，旁路途径的激活或失调会驱动LN中的炎症和肾小球损伤。鉴于这些矛盾的效果，针对LN中补体抑制的新型治疗策略主要集中在补体共同末端通路的成分上。在SLE相关血栓性微血管病这一罕见情况下，病例报告和病例系列显示，靶向C5的单克隆抗体——依库珠单抗对肾脏和血液系统具有益处。目前，有几种补体抑制剂正在针对LN进行临床前研究和早期临床试验（见表3）。 Part 6｜CAR-T细胞治疗 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在多种血液系统恶性肿瘤中已显示出显著益处，是LN的一种有前景的治疗手段。抗-CD19特异性CAR-T细胞可特异性靶向并裂解CD19+ B细胞，从而深度清除循环和组织中的B细胞群。在一组SLE小样本患者中，通过SLE疾病活动指数2000（SLEDAI-2）评估的疾病活动度从中位数13降至0。所有患者在接受CD19定向CAR-T细胞治疗后6个月内均达到SLE缓解标准，并在整个随访期间保持无药物缓解状态，即使B细胞群重新出现也是如此。在一项病例报告中，将自体CD19 CAR-T细胞用于一名患有严重、难治性SLE且伴有活动性LN的患者，诱导了快速的血清学和临床缓解。目前，针对自身免疫性疾病的自体和异体CAR-T疗法试验正在进行招募。 Part 7｜V型LN免疫抑制治疗 孤立性或单纯狼疮膜性肾病（ISN/RPS V类，LMN）在SLE患者肾活检中约占10%~20%。在所有LN的类型中，LMN最常表现为血清学静止状态，因此可能难以与其它非-PLA2R（磷脂酶A2受体）抗体相关性膜性肾病相鉴别。某些组织学特征，如“满堂彩”免疫荧光模式、内皮下和上皮下免疫沉积物，以及电镜下的管网状包涵体，与“原发性”膜性肾小球肾炎（MGN）相比，更符合LMN的表现。然而，诊断的未来取决于定义靶抗原，正如在PLA2R-MGN中所做的那样。到目前为止，与LMN相关的靶抗原包括exostosin-1和2（EXT1/2）、原钙粘蛋白7（PCDH7）、神经细胞黏附分子1（NCAM1）和Ⅲ型转化生长因子β受体（TGFBR3）。一项研究显示，EXT1/EXT2阳性的患者预后优于阴性患者。 传统免疫抑制治疗 关于应触发免疫抑制治疗（IST）的蛋白尿水平以及选择何种治疗方案存在争议。迄今为止，唯一一项单纯LMN的随机对照试验（RCT）纳入了42例患者，其蛋白尿中位数为5.4g/天，肾小球滤过率正常，患者被随机分配至单独使用泼尼松、泼尼松联合环孢素或泼尼松联合静脉环磷酰胺治疗组。反应率分别为27%、83%和60%，这凸显了单独使用泼尼松与联合治疗相比的低效性。尽管泼尼松联合环孢素显示出最高的应答率，但停用环孢素后的复发率较高，与原发性MGN的临床经验相似。目前，治疗建议来源于对纳入LMN患者的RCTs的汇总分析，结果显示MMF在安全性和有效性方面与环磷酰胺相似，因此MMF被LMN指南列为一线诱导治疗药物。 多靶点治疗 三联疗法试验（包括泼尼松、MMF或环磷酰胺，以及贝利尤单抗或CNIs）纳入了一小部分LN患者。BLISS-LN的事后分析显示，在LMN中，贝利尤单抗与安慰剂相比未显示出额外的疗效。贝利尤单抗的积极效果主要在增殖性LN患者以及尿蛋白<3g/g的患者中观察到。在AURORA 1试验中，对于尿蛋白较高以及单纯LMN患者也显示出一定的疗效趋势，这使得在考虑三联疗法时，更为明显的选择是CNIs。 靶向B细胞治疗 尽管指南已将B细胞耗竭疗法仅推荐用于难治性LMN，但利妥昔单抗在PLA2R-相关MGN中具有明确的疗效。关于LMN应与增殖性LN还是原发性MGN采用相似治疗方案存在争议。在3项LN的B细胞耗竭随机对照试验（LUNAR、NOBILITY和REGENCY）中，LMN均为排除标准，因此高质量数据仍然匮乏。一项对50例Ⅲ、Ⅳ或V型LN患者进行的观察性研究发现，静脉甲基泼尼松龙（两次给药）、不使用口服糖皮质激素，并联合利妥昔单抗和MMF治疗，在中位37周时使90%的患者达到完全缓解或部分缓解。这些患者中近50%为单纯LMN，这使其成为该人群特别相关的治疗方案。另一项小型观察性病例系列评估了15例仅接受利妥昔单抗治疗的LMN患者。87%的患者达到完全缓解，尿蛋白在12个月时从4.9 g/g降至0.16 g/g，在24个月时降至0.11 g/g。鉴于这些积极结果，除利妥昔单抗在原发性MGN中的成功外，B细胞耗竭（可能包括奥妥珠单抗）应被视为LMN的可行治疗选择。 针对LMN的未来治疗，研究应聚焦于针对特定抗原及抗体反应的靶向治疗，这与非狼疮性MGN的研究方向类似。目前，蛋白尿仍是判断缓解或治疗失败的最佳指标，但生物标志物的出现可能在未来提高诊断的特异性。 Part 8｜免疫抑制维持治疗 维持治疗药物选择 初始强化免疫抑制治疗后，治疗目标转向延长肾脏反应时间、维持疾病静止状态，并在最小化长期免疫抑制毒性的同时降低LN复发风险。Contreras等人于2004年进行的一项研究显示，静脉注射环磷酰胺后使用硫唑嘌呤或MMF，与每季度静脉注射环磷酰胺相比，患者和肾脏生存率更高，复发率更低，其中MMF组的复发率最低。 ALMS 维持治疗研究将对诱导治疗（使用 MMF 或静脉环磷酰胺）有反应的患者随机分配至硫唑嘌呤或 MMF 组。在3年多的时间里，MMF组的LN复发率更低（12.9% vs 23.4%），治疗失败率也更低（16% vs 32%；P=0.003）。在MAINTAIN试验（狼疮性肾炎维持治疗中MMF与AZA的对比）中，MMF组和硫唑嘌呤组在36个月后的肾脏复发时间上未发现差异。在这两项研究中，接受硫唑嘌呤治疗的患者不良事件和治疗中断情况更多。 在MMF或细胞毒性药物初始治疗之后，基于现有数据显示其优于硫唑嘌呤，且不良事件谱优于环磷酰胺，MMF被认为是首选的维持治疗药物。此外，已有研究证实，继续使用贝利尤单抗或CNIs的三联免疫抑制方案，也是一种实现长期缓解的有效方法。 维持治疗时间 LN中免疫抑制治疗的最佳持续时间尚不明确。过早停用免疫抑制治疗的风险（主要是LN复发或病情活动）必须与长期治疗相关毒性风险进行权衡。在“狼疮性肾炎维持免疫抑制治疗减量”（WIN-Lupus）试验中，这是一项针对经活检证实为增殖性LN且处于临床缓解期患者的多中心随机对照试验，结果显示，在2至3年后停用维持性免疫抑制治疗（MMF或硫唑嘌呤）的非劣效性未得到证实，停药与SLE病情活动风险增加相关。 部分LN患者可以停用维持治疗。大多数患者应接受至少3年的免疫抑制治疗，需达到LN及肾外SLE表现的持续缓解状态，坚持服用羟氯喹，不怀孕，并同意在治疗减量期间进行密切监测。更深入地了解哪些患者需要继续免疫抑制治疗，以及识别复发或病情活动的临床和免疫学风险因素，有助于确定需要持续治疗的患者群体。 由于临床指标与组织病理学活动度不完全相关，重复肾活检有助于指导继续或停止治疗的决策。在一项前瞻性观察队列研究中，接受免疫抑制治疗至少36个月且临床完全缓解12个月的患者，在重复肾活检后停用免疫抑制治疗。SLE病史较长、内皮细胞增殖及活动指数大于2的患者，LN复发风险最高。关于三联免疫抑制方案联合贝利尤单抗或CNIs的治疗持续时间及最佳减量方案，仍需更多研究。 综上所述，对SLE和LN发病机制的深入了解催生了大量治疗药物，为更有效、更精准的治疗带来了希望。尽管取得了显著进展，但将这些有前景的临床前研究结果转化为LN的有利临床结局仍颇具挑战。即使是最激进的三联疗法建议，也仍主要聚焦于稳定eGFR和减少蛋白尿，而非解决持续的炎症或实现SLE的潜在治愈。 随着LN治疗领域的不断发展，考虑个体特征和致病组织学亚型的个体化方法、疾病活动生物标志物的识别与优化，以及新兴疗法长期安全性和有效性的评估，对于实现LN的最佳治疗效果和潜在治愈至关重要。 参考文献： 1.Desai NB, et al. "A Change Is Gonna Come" to Treatment of Lupus Nephritis: A Review. Am J Kidney Dis. 2026 Mar;87(3):422-432. 2.Rovin BH, et al. A secondary analysis of the Belimumab International Study in Lupus Nephritis trial examined effects of belimumab on kidney outcomes and preservation of kidney function in patients with lupus nephritis. Kidney Int. 2022 Feb;101(2):403-413. 3.Furie R, et al. Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis. N Engl J Med. 2020 Sep 17;383(12):1117-1128. 4.van Vollenhoven RF, et al. A Phase 3 Trial of Telitacicept for Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2025 Oct 16;393(15):1475-1485. 5.Furie RA, et al. Efficacy and Safety of Obinutuzumab in Active Lupus Nephritis. N Engl J Med. 2025 Apr 17;392(15):1471-1483. 更多肾脏科普资讯请关注肾科周大夫微信公众号，长按二维码即可关注。 文中部分图片源自参考文献，图片版权属原作者；感谢阅读和点亮❤️，欢迎转发朋友圈，转载本文请注明作者和转载自肾科周大夫。