Mepolizumab

从荷兰假说到2型炎症：慢性气道疾病统一理论的世纪回响摘要荷兰假说（Dutch Hypothesis）由Orie于1961年提出，主张哮喘、慢性支气管炎和肺气肿应被视为同一疾病实体——慢性非特异性肺疾病（CNSLD）的不同表现形式，遗传易感性与环境因素的相互作用决定疾病表型。这一假说在过去六十余年间经历了从被质疑到被部分验证的曲折历程。近年来，2型炎症（type 2 inflammation）的发现为荷兰假说提供了迄今为止最有力的分子层面证据：约20%-40%的慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者存在以嗜酸性粒细胞升高为特征的2型炎症，靶向IL-4/IL-13和IL-5的生物制剂在该亚群中显示出明确的临床疗效，证实了“跨越传统疾病诊断界限的共享炎症通路”这一荷兰假说的核心预言。然而，现代研究也揭示，2型炎症仅是慢性气道疾病多种炎症模块之一，而非Orie所设想的唯一共同病因。本文系统回顾荷兰假说的历史渊源、理论演变及其与2型炎症研究的现代关联，探讨这一跨越半个多世纪的学术思想如何在精准医学时代获得新的理论生命力。关键词 荷兰假说；慢性阻塞性肺疾病；哮喘；2型炎症；嗜酸性粒细胞；可治疗特质AbstractThe Dutch Hypothesis, proposed by Orie in 1961, posits that asthma, chronic bronchitis, and emphysema should be regarded as different manifestations of a single disease entity—chronic nonspecific lung disease (CNSLD)—with disease phenotypes determined by the interplay between genetic susceptibility and environmental factors. Over the past six decades, this hypothesis has undergone a tortuous journey from skepticism to partial validation. In recent years, the discovery of type 2 inflammation has provided the most compelling molecular evidence for the Dutch Hypothesis to date: approximately 20%–40% of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) exhibit type 2 inflammation characterized by elevated eosinophil counts, and biologic agents targeting the IL‑4/IL‑13 and IL‑5 pathways have demonstrated clear clinical efficacy in this subgroup, confirming the core prediction of the Dutch Hypothesis that a shared inflammatory pathway transcends traditional diagnostic boundaries. However, modern research also reveals that type 2 inflammation is only one of multiple inflammatory modules in chronic airway diseases, rather than the sole common cause envisioned by Orie. This article systematically reviews the historical origins, theoretical evolution, and contemporary connections of the Dutch Hypothesis with type 2 inflammation research, and explores how this academic idea, spanning more than half a century, has gained renewed theoretical vitality in the era of precision medicine.Keywords Dutch Hypothesis; chronic obstructive pulmonary disease; asthma; type 2 inflammation; eosinophils; treatable traits1 引言慢性气道疾病，包括哮喘、慢性支气管炎和肺气肿（现统归于慢性阻塞性肺疾病，COPD），是全球范围内致残率和致死率最高的疾病类别之一。长期以来，这些疾病在临床实践中被视为相互独立的诊断实体，各自拥有独立的定义、诊断标准和治疗指南。然而，临床医生早已观察到，许多患者同时具有多种疾病的特征，单纯套用单一诊断标签往往难以完整描述其临床全貌。这一困境并非现代才有。早在1961年，荷兰格罗宁根大学的Orie教授及其同事便在第一届支气管炎研讨会上提出一个大胆的假说：哮喘、慢性支气管炎和肺气肿不应被视为相互独立的疾病，而是同一疾病实体——慢性非特异性肺疾病（chronic nonspecific lung disease, CNSLD）——在不同宿主与环境因素作用下呈现的不同表现形式。这一观点后来被Fletcher等人在1969年正式命名为“荷兰假说”（Dutch Hypothesis）。荷兰假说的提出在当时具有重要的理论意义，它挑战了将慢性气道疾病截然分开的“分型论”（splitting）思维，代之以“统合论”（lumping）的视角。然而，由于缺乏现代分子生物学的技术手段，该假说在相当长的时期内未能获得决定性证据，并遭到以Barnes为代表的“英国假说”支持者的强烈反对。进入21世纪，随着分子生物学、基因组学和生物标志物研究的飞速发展，荷兰假说迎来了新的审视视角。特别是2型炎症通路及其相关生物制剂的突破性进展，为理解哮喘与COPD之间的重叠机制提供了前所未有的分子证据。本文旨在系统梳理荷兰假说的历史渊源、理论内涵及其与2型炎症研究的现代关联，探讨这一跨越六十余年的学术思想如何在精准医学时代获得新的理论生命力。2 荷兰假说的提出与核心内涵2.1 历史背景20世纪50年代末至60年代初，呼吸医学界对慢性支气管炎、哮喘和肺气肿的认识尚处于描述性阶段。吸烟已被确认为慢性支气管炎的主要致病因素，但一个令人困惑的临床现象始终无法解释：为什么只有15%-20%的吸烟者发展为慢性气道疾病？这一观察强烈提示，除了环境暴露之外，必然存在重要的宿主因素决定疾病的易感性。1960年，Orie在格罗宁根大学组织了一次关于支气管炎的国际研讨会。正是在这次会议及其后的学术讨论中，荷兰假说的雏形逐渐形成。Orie及其同事的核心洞察在于：与其将不同的慢性气道疾病视为独立的病理实体，不如将它们理解为同一种“体质”在不同环境条件下面临不同刺激时的多样化反应。2.2 核心内容荷兰假说的核心内容可概括为以下几个要点：第一，疾病统一性命题。 哮喘、慢性支气管炎和肺气肿应被视为同一疾病实体——慢性非特异性肺疾病（CNSLD）的不同表现形式。这一命题直接挑战了当时主流医学界将上述疾病截然分开的做法。第二，宿主-环境交互作用。 疾病的发生与发展是内源性（宿主）因素与外源性（环境）因素共同作用的结果。其中，遗传性过敏倾向（hereditary predisposition to develop allergy）和支气管高反应性（bronchial hyperreactivity）被认为是决定疾病易感性的重要内在因素。第三，表型的动态演变。 疾病的临床表现可随性别和年龄的变化而改变。同一患者在生命的不同阶段可能呈现不同的疾病特征，提示疾病表型具有动态演变的特性。第四，精细表型分析的必要性。 Orie及其同事强调，不能简单地将患者诊断为“哮喘”或“COPD”，而应对每一位患者进行详细的特征描述。这一“精细表型分析”的呼吁在当时的学术环境下极具前瞻性。2.3 与英国假说的理论对峙荷兰假说提出后不久，便与源自英国的另一种理论形成了长期对峙。英国假说（British Hypothesis）由Reid和McLean等在20世纪50年代初提出，主张吸烟导致支气管黏液分泌过多、黏膜防御功能受损、细菌定植和反复感染，进而引发慢性阻塞性支气管炎。与荷兰假说强调宿主内因不同，英国假说更加强调外源性因素（特别是吸烟和感染）在疾病发生中的核心作用。两种假说在相当长的时期内被视为相互对立的理论。荷兰假说的支持者被称为“统合论者”（lumpers），而英国假说的支持者则被称为“分型论者”（splitters）。这一理论对峙深刻影响了此后数十年间慢性气道疾病的研究方向和临床实践。3 荷兰假说的学术演进与争议3.1 早期证据的积累1991年，Sluiter等人在《欧洲呼吸杂志》上发表题为《荷兰假说（慢性非特异性肺疾病） revisited》的重要综述，系统总结了荷兰假说提出三十年来的研究证据。该文指出，尽管荷兰假说尚未被推翻，支持性的间接证据在不断积累，但决定性的证明仍然缺乏。作者主张放弃将哮喘、慢性支气管炎和肺气肿作为独立疾病实体的做法，转而使用“慢性非特异性肺疾病”这一总称，同时对每一例患者进行详细的“定义性标准”描述。同年，Vermeire和Pride在同一期刊发表《对慢性非特异性肺疾病的“分型”审视》一文，提出了对荷兰假说的审慎质疑。该文指出，虽然不同疾病共享某些共同特征（特别是气道高反应性），但共同特征并不必然意味着共同的发病机制。作者主张将CNSLD作为“分型方法”的起点，在识别少数关键基本特征的基础上，更加系统地使用哮喘、肺气肿和COPD等既定诊断标签。3.2 流行病学证据：气道高反应性的预测价值荷兰假说的一个核心预测是：气道高反应性（airway hyperresponsiveness, AHR）是哮喘和COPD的共同易感因素。这一预测得到了多项大规模流行病学研究的支持。Vestbo等人在1998年发表于《Thorax》的研究中，利用荷兰Vlagtwedde和Vlaardingen地区2684名参与者长达24年（1965-1990年）的随访数据，系统检验了气道高反应性与慢性呼吸道症状发生和缓解之间的关系。研究发现，存在气道高反应性的参与者比无气道高反应性的参与者更可能在新发以下症状：慢性咳嗽（OR 1.9, 95% CI 1.2-2.9）、慢性咳痰（OR 2.0, 95% CI 1.3-3.0）、呼吸困难（OR 2.3, 95% CI 1.5-3.5）、哮喘发作（OR 3.7, 95% CI 2.2-6.1）和持续性喘息（OR 2.7, 95% CI 1.7-4.4）。同时，存在气道高反应性的参与者更不容易出现这些症状的缓解（OR 0.42, 95% CI 0.28-0.61）。这项前瞻性研究为“气道高反应性是慢性呼吸道症状发生和持续的风险因素”提供了强有力的证据。1997年，Xu等人在《柳叶刀》上发表的研究也得出了类似的结论。这些流行病学证据在很大程度上验证了荷兰假说的核心预测。3.3 遗传学证据：共同基因的探索荷兰假说的另一个核心预测是：哮喘和COPD存在共同的遗传基础。随着基因组学技术的发展，这一预测进入了可检验的层面。Postma和Boezen于2004年在《Chest》上发表的综述《荷兰假说的理论基础》系统回顾了过敏和气道高反应性作为遗传因素及其与环境相互作用在哮喘和COPD发展中的作用。该综述发现，气道高反应性和吸烟是哮喘和COPD的共同危险因素，但要最终证明荷兰假说，还需要进行遗传学研究，最好是纵向研究。Smolonska等人在2014年发表的基因组关联研究（GWAS）直接检验了“哮喘和COPD存在共同遗传因素”这一假设。该研究对哮喘和COPD分别进行了全基因组关联分析，并将结果进行荟萃分析。研究结果显示，要么哮喘和COPD不存在共同的遗传组分，要么不同国家和地区不同的环境因素（如生活方式和职业暴露）掩盖了遗传的共同贡献。这一发现对荷兰假说的“共同基因”预测提出了挑战，但并未完全否定该假说——因为“共同病因”未必完全等同于“共同基因”。3.4 反对声音：Barnes的尖锐批评荷兰假说最著名的反对者当属Peter J. Barnes。2006年，Barnes在《美国呼吸与危重症医学杂志》上发表题为《反对荷兰假说：哮喘和慢性阻塞性肺疾病是截然不同的疾病》的论文。Barnes的核心论点是：哮喘和COPD在炎症本质、病理生理机制和对治疗的反应上存在根本性差异，不应混为一谈。哮喘以CD4+ T细胞介导的嗜酸性粒细胞炎症为主，而COPD以CD8+ T细胞和中性粒细胞介导的炎症为主。Barnes的批评代表了一种基于“分型论”的学术立场，在相当长的时期内对荷兰假说形成了强有力的理论挑战。4 2型炎症：荷兰假说的分子验证4.1 2型炎症的分子基础2型炎症（type 2 inflammation, T2 inflammation）是由Th2细胞和2型固有淋巴样细胞（ILC2）协调的免疫反应，其特征性细胞因子包括白细胞介素-4（IL-4）、IL-5和IL-13。这些细胞因子驱动嗜酸性粒细胞的组织浸润、黏液过度分泌、气道高反应性和加速的气道重塑。在哮喘领域，2型炎症已被广泛认可为核心病理机制之一，并催生了多个靶向IL-4/IL-13和IL-5的生物制剂。然而，长期以来2型炎症被视为哮喘的“专利”，COPD则被认为以中性粒细胞炎症为主要特征。4.2 COPD中2型炎症的发现近年来的研究彻底改变了上述认知。越来越多的证据表明，相当比例的COPD患者同样存在2型炎症。Pathak等人在2026年发表于《Annals of Allergy, Asthma & Immunology》的综述指出，2型炎症这一炎症内型存在于20%-40%的COPD患者中。在稳定期COPD患者中，痰嗜酸性粒细胞升高的比例高达27%-46%。血嗜酸性粒细胞计数（blood eosinophil count, BEC）是目前最成熟、最易获取的生物标志物，已有明确的阈值指导吸入性糖皮质激素（ICS）和生物制剂的使用。Christenson等人在2015年发表于《美国呼吸与危重症医学杂志》的研究中，利用气道来源的基因表达数据，在哮喘队列和两个COPD队列中检验了Th2基因特征评分（T2S score）。研究发现，哮喘和COPD之间在Th2炎症特异性基因上存在显著的表达重叠。更高的T2S评分与以下指标相关：肺功能下降、气道壁嗜酸性粒细胞计数增加、血嗜酸性粒细胞百分比升高，以及对短效支气管舒张剂和吸入性糖皮质激素的反应性。尤为重要的是，这一基因组特征无法通过哮喘或COPD的任何临床特征来预测。这一发现意味着，2型炎症是一种独立于传统疾病诊断标签的分子内型，可以跨越哮喘和COPD的诊断界限存在。4.3 2型炎症：荷兰假说的分子验证从荷兰假说的视角来看，2型炎症的发现具有里程碑式的意义。Orie在1961年所强调的“特应性体质”（allergy）和“气道高反应性”（AHR），恰恰是今天2型炎症的临床外在表现。当研究发现20%-40%的COPD患者存在与哮喘相似的2型炎症通路时，相当于在分子层面验证了Orie的核心预言——确实有一群患者跨越“哮喘”和“COPD”的诊断界限，共享同一种炎症驱动机制。Postma等人在2015年发表于《Journal of Allergy and Clinical Immunology》的综述《重访荷兰假说》中明确指出，荷兰假说的创始人“远远领先于他们的时代”。该文强调，应在临床实践中对所有患者进行全面的特征描述（fully characterize all patients），而不是仅仅声明他们患有哮喘、COPD或哮喘-COPD重叠综合征。这种精细的表型分析有助于理解这些阻塞性气道疾病，并为疾病管理提供指导。Ghebre等人在2014年发表的研究中，通过对痰液细胞因子谱进行生物学聚类分析，发现可以确定哮喘和COPD患者中既相互区别又相互重叠的群体。该研究显示，痰液炎症介质谱在重度哮喘中表现为Th2（IL-5、IL-13和CCL26）和Th1（CXCL10和CXCL11）介质升高，而在COPD中表现为IL-6、CCL2、CCL3和CCL4升高。这一发现表明，2型炎症确实是跨越哮喘和COPD的共同炎症模块之一，支持了荷兰假说的核心观点。5 2型炎症的临床转化：从理论到治疗5.1 生物标志物指导的精准治疗2型炎症的临床转化最具突破性的进展在于生物制剂的开发与应用。目前，已有多个靶向2型炎症通路的生物制剂在COPD患者中完成了III期临床试验。血嗜酸性粒细胞计数（BEC） 是目前临床实践中最为成熟的2型炎症生物标志物。研究显示，BEC ≥300 cells/μL是预测患者对ICS和生物制剂反应的重要阈值。COPDGene研究显示，BEC ≥300 cells/μL的患者急性加重风险显著升高（调整后发病率比1.32, 95% CI 1.10-1.63）。呼出气一氧化氮（FeNO） 和血清IgE 可作为补充性生物标志物，联合使用多种生物标志物可能提高对特定靶向药物应答者的识别能力。5.2 靶向IL-4/IL-13通路：度普利尤单抗度普利尤单抗（dupilumab）是一种靶向IL-4受体α亚基（IL-4Rα）的人源化单克隆抗体，通过阻断IL-4和IL-13的共同受体通路，同时抑制两种关键2型细胞因子的信号传导。BOREAS（NCT03930732）和NOTUS（NCT04456673）是两项设计相同的III期随机、双盲、安慰剂对照试验，评估了度普利尤单抗在血嗜酸性粒细胞≥300 cells/μL、具有高急性加重风险的COPD患者中的疗效。两项试验均显示，在背景三联吸入治疗基础上加用度普利尤单抗，可显著降低中度或重度急性加重的年化发生率，并改善肺功能。Pescaru等人在2026年发表的系统综述和荟萃分析纳入7项随机对照试验，发现靶向2型炎症的生物制剂可显著降低中度或重度COPD急性加重率（率比0.77, 95% CI 0.72-0.83; p<0.001），FEV₁改善43 mL（95% CI 12.5-73.6; p=0.006）。亚组分析显示，在血嗜酸性粒细胞≥300 cells/μL的患者中，靶向IL-4/IL-13通路的治疗对急性加重的降低效果最为显著。5.3 靶向IL-5通路：美泊利珠单抗美泊利珠单抗（mepolizumab）是一种靶向IL-5的人源化单克隆抗体，通过中和IL-5减少嗜酸性粒细胞的产生和存活。MATINEE试验是一项III期随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入804例血嗜酸性粒细胞≥300 cells/μL、有急性加重史的COPD患者。结果显示，在背景三联吸入治疗基础上加用美泊利珠单抗（100 mg，每4周一次），中度或重度急性加重的年化发生率显著降低（0.80 vs. 1.01事件/年；率比0.79, 95% CI 0.66-0.94; p=0.01）。首次中重度急性加重的中位时间延长（419天 vs. 321天；HR 0.77, 95% CI 0.64-0.93; p=0.009）。不良事件发生率在两组间相似。对METREX、METREO和MATINEE三项III期试验的汇总分析显示，美泊利珠单抗在GOLD 2-4级患者中均显示出减少需要急诊就诊和/或住院的急性加重的趋势。5.4 不同靶点的疗效差异值得注意的是，并非所有靶向2型通路的生物制剂在COPD中都取得了一致的结果。贝那利珠单抗（benralizumab，靶向IL-5受体α）的III期试验（RESOLUTE, NCT04053634）已完成，但其疗效似乎不及度普利尤单抗和美泊利珠单抗稳定。Tezepelumab（靶向胸腺基质淋巴细胞生成素TSLP）和IL-33/ST2通路抑制剂（如itepekimab、tozorakimab、astegolimab）也显示出可变的疗效。这些差异提示，COPD中2型炎症的病理生理机制可能与哮喘不尽相同，同一靶点在不同疾病背景下的效应可能存在重要差异。这也恰恰说明，2型炎症虽然是跨越哮喘和COPD的共同炎症模块，但两种疾病在炎症的精细调控、组织结构背景和修复反应等方面仍存在实质性差异。6 讨论：荷兰假说的现代诠释与局限6.1 从“同一种病”到“共享模块”回顾荷兰假说六十余年的学术历程，一个清晰的演进脉络逐渐浮现：从Orie时代设想的“同一种疾病实体的不同表现”，到现代理解的“多种共享炎症模块的差异化组合”。Christenson等人在2015年的研究为这一演进提供了关键证据：Th2基因特征评分（T2S score）可以在哮喘和COPD队列中同时被检测到，且与肺功能下降、嗜酸性粒细胞炎症和药物反应性相关。这一发现表明，2型炎症确实如荷兰假说所预言的那样，是一种跨越传统疾病诊断界限的共享病理机制。然而，研究同时显示，2型炎症并非在所有哮喘或所有COPD患者中都存在，而仅存在于其中一部分。这一“模块化”的理解框架与近年来兴起的“可治疗特质”（treatable traits）策略高度一致。在该框架下，2型炎症被视为一种可治疗的特质，可以存在于哮喘患者中，也可以存在于COPD患者中。临床决策不再以“患者患的是哮喘还是COPD”为唯一依据，而是以“患者是否存在2型炎症这一可治疗特质”为指导。6.2 2型炎症：共同病因之一，而非唯一尽管2型炎症的发现为荷兰假说提供了强有力的分子证据，但必须指出，2型炎症并非Orie所设想的“唯一共同病因”。现代研究表明，慢性气道疾病的发病机制涉及多种平行的炎症模块，包括：2型炎症（嗜酸性粒细胞型）：以IL-4、IL-5、IL-13为特征非2型炎症（中性粒细胞型）：以IL-6、CCL2、CCL3、CCL4为特征病毒感染易感性：涉及抗病毒免疫应答缺陷细菌定植：涉及气道微生物组的改变肺发育与修复受损：涉及肺组织结构重塑这些不同的炎症模块可以在同一患者中共存，也可以在不同患者中以不同组合呈现。因此，现代观点认为，哮喘和COPD都不是单一的疾病实体，而是由多种基本发病机制组合而成的综合征。这一认识既验证了荷兰假说的核心直觉——不同慢性气道疾病之间存在共享的病理机制——也修正了其过于简化的“单病种”观点。正如Postma等人所指出的，Orie及其同事“精细表型分析”的呼吁已被当今众多研究者采纳，用以确定哮喘和COPD的异质性，从而更好地定义这些疾病并优化其治疗。6.3 英国假说与荷兰假说的和解更具启示意义的是，现代研究正在促成英国假说与荷兰假说的某种“和解”。Ghebre等人2014年的研究明确指出，痰液细胞因子谱分析可以确定哮喘和COPD患者中既相互区别又相互重叠的群体，同时支持英国假说和荷兰假说。这意味着，两种假说可能分别解释了不同患者亚群或同一患者不同方面的发病机制。对于以2型炎症为主要驱动力的患者，荷兰假说提供了更好的解释框架；而对于以吸烟相关的中性粒细胞炎症和感染为主要特征的患者，英国假说则更具解释力。两种假说并非mutually exclusive，而是complementary。6.4 从荷兰假说到精准医学荷兰假说对现代呼吸医学最重要的贡献，或许不在于其“统合论”的具体结论，而在于其倡导的思维方式和研究范式。首先，荷兰假说提醒我们，传统的疾病诊断标签（如“哮喘”或“COPD”）可能不足以捕捉疾病的全部生物学复杂性。在精准医学时代，我们需要超越疾病名称，深入到分子和内型层面。其次，荷兰假说强调了宿主因素（遗传、过敏、气道高反应性）在疾病发生中的重要性。这一观点在基因组学和生物标志物研究高度发达的今天，已被广泛接受。最后，荷兰假说倡导的“精细表型分析”正是当前“可治疗特质”策略的理论先声。从某种意义上说，现代精准医学正是Orie在1961年所呼吁的“详细表征每一位患者”这一愿景在分子时代的技术实现。7 结论与展望荷兰假说从1961年提出至今已逾六十载。在这六十余年间，它经历了从被提出、被质疑、被部分验证到被重新诠释的完整学术生命周期。2型炎症的发现及其在COPD中的临床转化，为荷兰假说提供了迄今为止最有力的分子层面证据，证实了“跨越传统疾病诊断界限的共享炎症通路”这一核心预言。然而，现代研究也清晰地表明，2型炎症仅是慢性气道疾病多种炎症模块之一，而非Orie所设想的唯一共同病因。慢性气道疾病的本质是多种炎症模块在不同患者中以不同方式组合而成的综合征，而非单一的疾病实体。这一“模块化”的理解框架，既继承了荷兰假说“统合论”的核心直觉，又超越了其“单病种”的简单化倾向。展望未来，随着单细胞测序、空间转录组学和多组学整合分析等技术的进一步发展，我们对慢性气道疾病异质性的理解将更加深入。2型炎症以外的其他炎症模块（如中性粒细胞炎症、IL-33/ST2通路、TSLP通路等）的靶向治疗正在探索之中。荷兰假说的精神——超越简单的疾病标签，追求对每一位患者的精细理解和个体化治疗——将继续指引着这一领域的前进方向。正如Postma等人在2015年所总结的：“荷兰假说的创始人远远领先于他们的时代，我们可以从他们的洞见中学习”。在精准医学时代，这一洞见比以往任何时候都更具现实意义。参考文献[1] Sluiter HJ, Koëter GH, de Monchy JG, Postma DS, de Vries K, Orie NG. The Dutch hypothesis (chronic non-specific lung disease) revisited. Eur Respir J. 1991;4(4):479-489. PMID: 1855577.[2] Vermeire PA, Pride NB. A “splitting” look at chronic nonspecific lung disease (CNSLD): common features but diverse pathogenesis. Eur Respir J. 1991;4(4):490-496. PMID: 1855578.[3] Postma DS, Boezen HM. Rationale for the Dutch hypothesis. Allergy and airway hyperresponsiveness as genetic factors and their interaction with environment in the development of asthma and COPD. Chest. 2004;126(2 Suppl):96S-104S; discussion 159S-161S. doi: 10.1378/chest.126.2_suppl_1.96S. PMID: 15302769.[4] Barnes PJ. Against the Dutch hypothesis: asthma and chronic obstructive pulmonary disease are distinct diseases. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(3):240-243; discussion 243-244. doi: 10.1164/rccm.2604008. PMID: 16864717.[5] Postma DS, Weiss ST, van den Berge M, Kerstjens HA, Koppelman GH. Revisiting the Dutch hypothesis. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(3):521-529. doi: 10.1016/j.jaci.2015.06.018. PMID: 26343936.[6] Vestbo J, Prescott E. Update on the “Dutch hypothesis” for chronic respiratory disease. Thorax. 1998;53 Suppl 2:S15-S19. doi: 10.1136/thx.53.2008.s15. PMID: 10193342.[7] Christenson SA, Steiling K, van den Berge M, et al. Asthma-COPD overlap. Clinical relevance of genomic signatures of type 2 inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2015;191(7):758-766. doi: 10.1164/rccm.201408-1458OC.[8] Smolonska J, Koppelman GH, Wijmenga C, et al. Common genes underlying asthma and COPD? Genome-wide analysis on the Dutch hypothesis. Eur Respir J. 2014;44(4):860-872. doi: 10.1183⁄09031936.00001914.[9] Pathak C, et al. Biomarkers for COPD with Type 2 Inflammation. Ann Allergy Asthma Immunol. 2026. doi: 10.1016/j.anai.2026.06.035. PMID: 42364850.[10] Pescaru C, et al. Biologic therapies targeting type 2 inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open Respir Res. 2026;13(1):e004234. doi: 10.1136/bmjresp-2026-004234. PMID: 42448376.[11] Sciurba FC, et al. Mepolizumab to Prevent Exacerbations of COPD with an Eosinophilic Phenotype. N Engl J Med. 2025;392(17):1710-1720. doi: 10.1056/NEJMoa2413181. PMID: 40305712.[12] Choi JY. Biologics in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Current Status and Future Prospects. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2026;89(2):121-132. doi: 10.4046/trd.2025.0180. PMID: 41655993.[13] Ghebre MA, Bafadhel M, Desai D, et al. Biological clustering supports both “Dutch” and “British” hypotheses of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(1):63-72. doi: 10.1016/j.jaci.2014.06.035.[14] Hurst JR, Rogliani P, Rabe KF, et al. Impact of dupilumab in patients with chronic obstructive pulmonary disease with cardiovascular or metabolic comorbidities: BOREAS and NOTUS trials. Thorax. 2025;80(Suppl 2):A74.[15] Sívori M. More than Sixty Years after the British and Dutch Hypotheses for Asthma and COPD: What if both Hypotheses are Right at Some Point? Rev Am Med Respir. 2023;23(3). doi: 10.56538/ramr.wydl2110.[16] Type 2 inflammation in COPD: is it just asthma? Eur Respir J. 2024.[17] Common Pathogeneses Underlying Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease - Insights from Genetic Studies. PMC. 2024.[18] Clinical approaches towards asthma and chronic obstructive pulmonary disease based on the heterogeneity of disease pathogenesis. Clin Exp Allergy. 2016. doi: 10.1111/cea.12732.

哮喘慢阻肺，同根生？一个争论了六十年的问题：哮喘和慢阻肺，是同一种病的不同面孔，还是两种截然不同的疾病？从一句困惑开始上世纪中叶，医生们遇到了一个令人费解的临床现象：吸烟的人很多，可偏偏只有一小部分人得了慢阻肺。为什么有的人抽了一辈子烟肺功能依然完好，有的人却早早出现了不可逆的气道阻塞？这个疑问，催生了呼吸医学史上长达六十年的著名争论。1961年，荷兰格罗宁根大学的Orie教授在第一届支气管炎研讨会上提出了一个大胆的设想。他主张：哮喘、慢性支气管炎和肺气肿不应被视为相互独立的疾病，而应看作同一个“病根”在不同人身上的不同表现。这个观点后来被命名为“荷兰假说”（Dutch Hypothesis）。打个比方：同样是“感冒病毒”感染，有人只是流鼻涕，有人却发烧咳嗽——病原体相同，表现因人而异。Orie认为，哮喘和慢阻肺背后也存在着某种共同的“体质”或“易感性”。他将这个假想的统一疾病称为“慢性非特异性肺疾病”（CNSLD）。一场持续至今的学术辩论荷兰假说一提出，立刻遭遇了强有力的反对——来自英国的“英国假说”（British Hypothesis）。英国学者认为，哮喘和慢阻肺是两种完全不同的疾病：哮喘是过敏体质导致的可逆性气道狭窄，而慢阻肺是吸烟等有害颗粒长期刺激导致的不可逆性气道破坏。两种假说争论的核心是：哮喘和慢阻肺，到底有没有共同的“病根”？荷兰学派说“有”——共同的遗传易感性和气道高反应性；英国学派说“没有”——两者的炎症本质完全不同。这场争论之所以持续至今，是因为双方都有证据支持，谁也说服不了谁。2型炎症：姗姗来迟的“分子证据”进入21世纪，随着分子生物学的发展，一个重要的发现为荷兰假说提供了前所未有的支持——2型炎症（Type 2 inflammation）的发现。什么是2型炎症？ 通俗地说，它是我们免疫系统的一种特定“作战模式”。当过敏原（如花粉、尘螨）进入气道时，免疫系统会派遣一支“特种部队”——由Th2细胞和ILC2细胞指挥——释放三种关键的“信号弹”：IL-4、IL-5和IL-13。这些信号弹会做三件事：第一，招募“嗜酸性粒细胞” 这种免疫细胞进入气道；第二，刺激气道分泌大量黏液；第三，让气道变得过度敏感，轻微刺激就引发剧烈收缩。这三件事加在一起，就是哮喘患者最典型的症状——喘息、咳嗽、胸闷。长期以来，医学界认为2型炎症是哮喘的“专利” ，慢阻肺则是另一种以中性粒细胞为主的炎症。但近年研究发现：约20%到40%的慢阻肺患者同样存在2型炎症。这意味着什么？ 意味着有一部分慢阻肺患者，他们的气道炎症“类型”和哮喘患者高度相似。打个比方：就像同样是“发热”，有人是病毒感染引起，有人是细菌感染引起——病因不同，但“发热”这个表现是共通的。同样，同样是“气道炎症”，有人是2型炎症（嗜酸性粒细胞型），有人是非2型炎症（中性粒细胞型）——前者在哮喘和部分慢阻肺患者中都可以存在。有学者将这种跨越传统疾病诊断的炎症类型称为“内型”（endotype）——它比“哮喘”或“慢阻肺”这样的诊断标签更接近疾病的本质。从理论到治疗：证据正在变成药物如果说2型炎症的发现是对荷兰假说的“理论验证”，那么生物制剂的临床应用就是最有力的“实践验证”。度普利尤单抗（dupilumab）是一种靶向IL-4和IL-13通路的生物制剂。两项大型III期临床试验（BOREAS和NOTUS）显示，在血嗜酸性粒细胞（2型炎症的生物标志物）升高的慢阻肺患者中，加用度普利尤单抗可以使中重度急性加重减少约31%。美泊利珠单抗（mepolizumab）则靶向IL-5通路。MATINEE试验在800多名嗜酸性粒细胞升高的慢阻肺患者中证实，该药同样能显著降低急性加重风险。这些药物的逻辑很简单：不看患者被诊断为“哮喘”还是“慢阻肺”，而是看他体内是否存在“2型炎症”这个可治疗的特征。如果存在，就用针对2型炎症的药——无论他贴的是什么诊断标签。这正是近年来呼吸医学界推崇的“可治疗特质”（treatable traits）策略：超越疾病的名称，直接针对患者体内具体的、可测量的、可治疗的病理特征进行治疗。一个更成熟的认识：两种假说可能都对那么，回到最初的问题：荷兰假说到底对不对？现代研究给出的答案是：它对了一部分，但不全对。对的部分：确实存在跨越哮喘和慢阻pid诊断界限的共享炎症通路——2型炎症就是最好的例子。Orie在1961年所强调的“过敏体质”和“气道高反应性”，在分子层面得到了验证。不全对的部分：2型炎症只是多种炎症模块之一，而非Orie设想的“唯一共同病根”。慢阻肺患者中还有大量非2型炎症（中性粒细胞型），这部分患者的发病机制更接近英国假说的描述——吸烟、感染、黏液过度分泌。更合理的理解是：两种假说分别解释了不同患者亚群的发病机制。对于以过敏和2型炎症为主要特征的患者，荷兰假说更贴切；对于以吸烟相关的中性粒细胞炎症和感染为主要特征的患者，英国假说更有解释力。2015年，呼吸学界权威学者在《过敏与临床免疫学杂志》上撰文评价道：“荷兰假说的创始人远远领先于他们的时代。”给患者的启示这些复杂的学术争论，对普通患者意味着什么？第一，诊断标签可能不是最重要的。 比起纠结“我到底是哮喘还是慢阻肺”，更重要的是搞清楚你的气道炎症是什么类型——是嗜酸性粒细胞为主（2型炎症），还是中性粒细胞为主？这决定了你用哪种药最有效。第二，同样的药可能治不同的病。 过去认为“哮喘的药治不了慢阻肺”，现在这个观念正在被打破。如果你属于2型炎症型的慢阻肺，针对2型炎症的生物制剂同样可能让你受益。第三，精准治疗的时代正在到来。 就像肿瘤治疗已经进入“基因检测指导用药”的时代，慢性气道疾病也正在进入“炎症分型指导治疗”的时代。未来，医生可能不再仅仅根据“哮喘”或“慢阻肺”的诊断来开药，而是根据你血液中嗜酸性粒细胞的水平、呼出气一氧化氮（FeNO）等生物标志物来决定最合适的治疗方案。参考文献[1] SLUITER H J, KOËTER G H, DE MONCHY J G, et al. The Dutch hypothesis (chronic non-specific lung disease) revisited[J]. European Respiratory Journal, 1991, 4(4): 479-489. PMID: 1855577.[2] POSTMA D S, WEISS S T, VAN DEN BERGE M, et al. Revisiting the Dutch hypothesis[J]. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2015, 136(3): 521-529. PMID: 26343936.[3] PATHAK C, COX J, SURI R, et al. Biomarkers for COPD with Type 2 Inflammation[J]. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 2026. PMID: 42364850.[4] HIZAWA N. Clinical approaches towards asthma and chronic obstructive pulmonary disease based on the heterogeneity of disease pathogenesis[J]. Clinical and Experimental Allergy, 2016, 46(5): 678-687. PMID: 27009427.[5] CHAMBLISS J M, SUR S, TRIPPLE J W. Asthma versus chronic obstructive pulmonary disease, the Dutch versus British hypothesis, and role of interleukin-5[J]. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology, 2018, 18(1): 26-31. PMID: 29257776.[6] MINOV J, STOLESKI S. Chronic Obstructive Airways Diseases: Where Are We Now?[J]. The Open Respiratory Medicine Journal, 2015, 9(Suppl 1): 37-38.[7] 沈华浩. 哮喘和慢阻肺——泾渭水还是并蒂莲？[C]//CACP 2020. 2020.[8] BARNES P J. Against the Dutch hypothesis: asthma and chronic obstructive pulmonary disease are distinct diseases[J]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2006, 174(3): 240-243. PMID: 16864717.