A Phase II, Open-Label, Multicenter Clinical Study to Evaluate the Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of TT-00420 (Tinengotinib) Tablets Combined With Fulvestrant Injection in Patients With Hormone Receptor-Positive (HR+) and Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER-2) Negative or Low-Expressing Recurrent or Metastatic Breast Cancer Who Have Failed Prior Treatment

The goal of this clinical trial is to learn if tinengotinib combined with fulvestrant works to treat patients with HR-Positive and HER-2-Negative or low-expressing advanced breast cancer. It will also learn about the safety of combination therapy. The main questions it aims to answer are:
1. Does tinengotinib combined with fulvestrant reduce the tumor burden in participants?
2. What medical problems do participants have when taking the combination therapy?
Participants will:
Take tinengotinib and fulvestrant to find the optimal dose of tinengotinib for the combination therapy in Part A.
In Part B, will take tinengotinib at the optimal dose with fulvestrant or tinengotinib alone to see if the combination therapy works better than tinengotinib monotherapy.

开始日期2026-03-17

申办/合作机构

药捷安康（南京）科技股份有限公司

NCT07328919

/ Not yet recruiting临床3期

A Phase III, Randomized Controlled, Open-Label, Multicenter Clinical Study Evaluating the Efficacy and Safety of TT-00420 Tablets Versus Chemotherapy in Patients With Surgically Unresectable Advanced or Metastatic Intrahepatic Cholangiocarcinoma Harboring FGFR2 Fusions/Rearrangements or Mutations, Who Have Progressed or Relapsed After Prior First-Line Systemic Therapy

This is an open-label, randomized, controlled, multicenter, phase III clinical study designed to evaluate the efficacy and safety of TT-00420 tablets as monotherapy versus chemotherapy in subjects with unresectable advanced or metastatic intrahepatic cholangiocarcinoma harboring FGFR2 gene fusions/rearrangements or mutations, who have experienced recurrence or progression after prior first-line systemic chemotherapy.

开始日期2026-01-01

申办/合作机构

药捷安康（南京）科技股份有限公司

CTR20254045

/ Completed临床1期

一项在健康参与者中评价多剂量伊曲康唑或利福平或艾司奥美拉唑对单剂量TT-00420药代动力学影响的单中心、开放标签、固定序列、非随机、药物相互作用的I期临床研究

主要目的：评价多剂量伊曲康唑或利福平或艾司奥美拉唑在健康参与者中对单剂量TT-00420药代动力学（PK）的影响次要目的：评价TT-00420与伊曲康唑或利福平或艾司奥美拉唑在健康参与者中联合给药时的安全性和耐受性

开始日期2025-11-03

申办/合作机构

药捷安康（南京）科技股份有限公司

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项与替恩戈替尼相关的文献（医药）

2026-02-01·The Lancet Gastroenterology & Hepatology

Tinengotinib for adults with advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 trial

Article

作者: Sahai, Vaibhav ; Richards, Donald ; Peng, Peng ; Cohn, Allen ; Javle, Milind ; Ni, Shumao ; Fountzilas, Christos ; Sun, Caixia ; Fonkoua, Lionel Kankeu ; Pelster, Meredith ; Wang, Hui ; Li, Daneng ; Kingsley, Edwin ; Fan, Jean ; Liao, Chih-Yi ; Deming, Dustin ; Hennessy, Katie ; Mahipal, Amit ; Wu, Frank ; Mantry, Parvez

BACKGROUND:

Cholangiocarcinoma is a rare, aggressive cancer often driven by FGFR2 fusions, which are targetable with inhibitors such as pemigatinib and futibatinib. However, resistance frequently develops due to acquired FGFR2 mutations. In this study, we aimed to evaluate the efficacy and safety of tinengotinib in previously treated patients with advanced cholangiocarcinoma.

METHODS:

This open-label, multicentre, phase 2 trial was done at 32 medical centres in the USA. Eligible patients were aged 18 years or older with advanced or metastatic cholangiocarcinoma, who had previous systemic chemotherapy, and an Eastern Cooperative Oncology Group score of 0-1. Patients were assigned to one of four cohorts on the basis of FGFR status: cohort A1, FGFR2 fusions with primary FGFR inhibitor resistance; cohort A2, FGFR2 fusions with acquired FGFR inhibitor resistance; cohort B, other FGFR alterations; or cohort C, FGFR wild-type. Patints orally self-administered tinengotinib 10 mg daily in 28-day cycles in 28-day treatment cycles until documented disease progression, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent. The primary endpoint was objective response rate as per investigator assessment, defined as the proportion of patients with confirmed tumour response (complete response or partial response) that was redocumented 4 weeks or after initial assessment based on RECIST (version 1.1), as assessed by the investigator. The primary endpoint was assessed in the in the efficacy evaluable population, which included all patients who received at least one dose of tinengotinib, had measurable disease at baseline, and had at least one post-baseline tumour assessment. Safety assessed in all patients who received at least one dose of tinengotinib. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT04919642, and enrolment is complete.

FINDINGS:

Between Nov 19, 2021, and March 5, 2024, 55 patients were enrolled and assigned to one of four cohorts (cohort A1 [n=18], cohort A2 [n=11], cohort B [n=13], and cohort C [n=13]); all received tinengotinib. Patients had a median age of 61 years (IQR 56-68); 31 (56%) patients were female. All patients had received at least one previous systemic therapy. Median follow-up was 11·3 months (IQR 6·5-17·3). Among 51 patients included in the efficacy evaluable set, the objective response rate was 6·3% (95% CI 0·2-30·2; one confirmed partial response) in cohort A1, 30·0% (6·7-65·3; three confirmed partial responses) in cohort A2, 23·1% (5·0-53·8; three confirmed partial responses) in cohort B, and 0% in cohort C. Grade 3 treatment-related adverse events included hypertension in 17 (31%) of 55 patients, palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome in seven (13%) patients, and stomatitis in six (11%) patients. Grade 4 treatment-related adverse events occurred in two (4%) of 55 patients (increased lipase [n=1] and posterior reversible encephalopathy syndrome [n=1]); no grade 5 treatment-related adverse events were reported.

INTERPRETATION:

These findings suggest that tinengotinib might have activity in patients with cholangiocarcinoma with FGFR2 fusions that progressed following FGFR inhibitor therapy. Anti-tumour activity was also observed in patients with other FGFR alterations. The data from this phase 2 study supported the initiation of a phase 3 registration trial.

FUNDING:

TransThera Sciences.

2025-04-01·CANCER SCIENCE

Multiple Kinase Small Molecule Inhibitor Tinengotinib (TT‐00420) Alone or With Chemotherapy Inhibit the Growth of SCLC

Article

作者: Yuanhua Lu ; Peng Peng ; Rui Zhong ; Chenchen Tang ; Ying Cheng ; Hui Li ; Shaowei Lan ; Xiaoyan Qiang ; Yan Liu ; Chunjiao Wu ; Peiyan Zhao ; Ying Liu ; Rixin Li ; Frank Wu

ABSTRACT:

There is an urgent need to develop new targeted treatment agents for small cell lung cancer (SCLC). Tinengotinib (TT‐00420) is a novel, multi‐targeted, and spectrally selective small‐molecule kinase inhibitor that has shown significant inhibitory effects on certain solid tumors in preclinical studies. However, its role and mechanism of action in SCLC remain unclear. In this study, we demonstrated that tinengotinib effectively inhibited SCLC cell proliferation, especially highly expressing NeuroD1 (SCLC‐N), in the SCLC cell line‐derived xenograft (CDX) model and the malignant pleural effusion cell model of patients with SCLC. When combined with etoposide/cisplatin, it synergistically inhibited SCLC growth. Tinengotinib regulates proliferation, apoptosis, migration, cell cycle and angiogenesis in SCLC cells. Mechanistic studies revealed that c‐Myc expression may be a key factor influencing the effect of tinengotinib in SCLC‐N. This study provides reliable preclinical data and a new direction for tinengotinib as a promising therapy for SCLC, either alone or in combination with chemotherapy.

2025-04-01·ANNALS OF ONCOLOGY

A model for decoding resistance in precision oncology: acquired resistance to FGFR inhibitors in cholangiocarcinoma

Article

作者: Qiang, X ; Borad, M ; Kambadakone, A R ; Shroff, R T ; Danysh, B P ; Flaherty, K T ; Leshchiner, I ; Martin, E E ; DiToro, D ; Lennerz, J K ; Saha, S K ; Lin, B ; Javle, M ; Chen, C T ; Iyer, R ; Sun, C ; Friboulet, L ; Harris, T ; Wang, H ; Reyes, S ; Li, L ; Cleary, J M ; Stone, J R ; Fan, J ; Gordan, J D ; Karasic, T ; Bensen, D C ; Iyer, S ; Kelley, R K ; Hoffman, I D ; Berchuck, J E ; Sootome, H ; Maurer, J ; Damjanov, N ; Baiev, I ; Goyal, L ; Peng, P ; Uboha, N V ; Wehrenberg-Klee, E ; Mody, K ; Parida, L ; Getz, G ; Walmsley, C ; Hollebecque, A ; Juric, D ; Nelson, K J ; Harris, W ; Majeed, U ; Zhang, K ; Zhu, A X ; Wu, F ; Facchinetti, F ; Hirai, H ; Vasseur, D ; Pinto, C

BACKGROUND:

Fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitors have significantly improved outcomes for patients with FGFR-altered cholangiocarcinoma, leading to their regulatory approval in multiple countries. As with many targeted therapies, however, acquired resistance limits their efficacy. A comprehensive, multimodal approach is crucial to characterizing resistance patterns to FGFR inhibitors.

PATIENTS AND METHODS:

This study integrated data from six investigative strategies: cell-free DNA, tissue biopsy, rapid autopsy, statistical genomics, in vitro and in vivo studies, and pharmacology. We characterized the diversity, clonality, frequency, and mechanisms of acquired resistance to FGFR inhibitors in patients with FGFR-altered cholangiocarcinoma. Clinical samples were analyzed longitudinally as part of routine care across 10 institutions.

RESULTS:

Among 138 patients evaluated, 77 met eligibility, yielding a total of 486 clinical samples. Patients with clinical benefit exhibited a significantly higher rate of FGFR2 kinase domain mutations compared with those without clinical benefit (65% versus 10%, P < 0.0001). We identified 26 distinct FGFR2 kinase domain mutations, with 63% of patients harboring multiple. While IC50 assessments indicated strong potency of pan-FGFR inhibitors against common resistance mutations, pharmacokinetic studies revealed that low clinically achievable drug concentrations may underly polyclonal resistance. Molecular brake and gatekeeper mutations predominated, with 94% of patients with FGFR2 mutations exhibiting one or both, whereas mutations at the cysteine residue targeted by covalent inhibitors were rare. Statistical genomics and functional studies demonstrated that mutation frequencies were driven by their combined effects on drug binding and kinase activity rather than intrinsic mutational processes.

CONCLUSION:

Our multimodal analysis led to a model characterizing the biology of acquired resistance, informing the rational design of next-generation FGFR inhibitors. FGFR inhibitors should be small, high-affinity, and selective for specific FGFR family members. Tinengotinib, a novel small molecule inhibitor with these characteristics, exhibited preclinical and clinical activity against key resistance mutations. This integrated approach offers a blueprint for advancing drug resistance research across cancer types.

309

项与替恩戈替尼相关的新闻（医药）

2026-07-27

·同花顺

港股创新药估值修复窗口期，药捷安康持续回购传递管理层信心

近期，医药板块迎来密集回购热潮，多家药企接连发布股份回购相关公告，涵盖回购进展、全新预案、首次落地实施等多种情形。港股创新药（886015）企药捷安康-B（HK2617）(02617.HK)也加快回购方案落地。自6月下旬宣布最高1亿元回购计划以来，公司已持续实施股份回购，通过实际行动向市场传递对企业长期价值的信心。7月17日，公司首次实施回购，当日以9.55至9.62港元/股的价格回购6.8万股，涉资约65.27万港元。此后，公司连续多个交易日展开回购操作，截至7月26日，年内累计回购金额已超700万港元。持续推进的回购动作，体现出公司管理层始终秉持长期经营理念，尊重并回馈二级市场投资者，无惧短期市场波动，坚定看好企业长期成长逻辑。与此同时，公司7月24日依据H股奖励计划，向67名雇员授出281.69万份股份奖励及244.2万份购股权，通过长效股权激励深度绑定核心人才、优化内部治理并稳固长期股权结构。回顾市场走势，2026年6月下旬，受上市一周年股份解禁、港股生物医药板块整体情绪偏弱等多重因素叠加影响，药捷安康股价出现阶段性非理性调整，市场短期过度放大资金面扰动，却忽视了公司基本面的实质性向好与研发管线的核心价值。为对冲情绪冲击、彰显长期发展信心，公司6月18日股东周年大会审议通过H股购回一般授权，拟择机在公开市场回购H股，回购上限1亿元人民币或等值港元。药捷安康此番连续回购操作，并非孤立的市场行为，而是公司长期发展战略在资本层面的自然延伸。作为一家自2016年正式运营、聚焦肿瘤、炎症及心脏代谢疾病小分子创新疗法的创新药（886015）企业，药捷安康多年来坚持源头靶点自研，在FGFR抑制剂耐药后胆管癌这一高壁垒领域实现了全球技术突破。其核心产品替恩戈替尼是全球唯一一款提交上市申请、用于治疗FGFR抑制剂经治后复发或难治性胆管癌的候选药物。该产品新药上市申请已于2025年12月获NMPA受理并纳入优先审评，预计2026年获批上市。与此同时，替恩戈替尼全球多中心注册性III期临床试验已于近期完成全部受试者入组，海外商业化进程同步提速。从行业视角来看，今年二季度以来，创新药（886015）板块在经历深度调整后迎来阶段性修复行情。资金明显流向具备差异化管线、全球化布局与清晰出海路径的标的。药捷安康此前的股价波动更多受制于解禁带来的短期筹码压力，而非公司基本面变化。随着回购计划持续推进、核心管线临床与注册节点稳步落地，市场对公司长期价值的认知正在逐步修复。

2026-07-27

·中金在线

药捷安康连续回购持续推进，真金白银锚定长期价值

近期，医药板块迎来密集回购热潮，多家药企接连发布股份回购相关公告，涵盖回购进展、全新预案、首次落地实施等多种情形。港股创新药企药捷安康-B(02617.HK)也加快回购方案落地。自6月下旬宣布最高1亿元回购计划以来，公司已持续实施股份回购，通过实际行动向市场传递对企业长期价值的信心。 7月17日，公司首次实施回购，当日以9.55至9.62港元/股的价格回购6.8万股，涉资约65.27万港元。此后，公司连续多个交易日展开回购操作，截至7月26日，年内累计回购金额已超700万港元。持续推进的回购动作，体现出公司管理层始终秉持长期经营理念，尊重并回馈二级市场投资者，无惧短期市场波动，坚定看好企业长期成长逻辑。与此同时，公司7月24日依据H股奖励计划，向67名雇员授出281.69万份股份奖励及244.2万份购股权，通过长效股权激励深度绑定核心人才、优化内部治理并稳固长期股权结构。回顾市场走势，2026年6月下旬，受上市一周年股份解禁、港股生物医药板块整体情绪偏弱等多重因素叠加影响，药捷安康股价出现阶段性非理性调整，市场短期过度放大资金面扰动，却忽视了公司基本面的实质性向好与研发管线的核心价值。为对冲情绪冲击、彰显长期发展信心，公司6月18日股东周年大会审议通过H股购回一般授权，拟择机在公开市场回购H股，回购上限1亿元人民币或等值港元。药捷安康此番连续回购操作，并非孤立的市场行为，而是公司长期发展战略在资本层面的自然延伸。作为一家自2016年正式运营、聚焦肿瘤、炎症及心脏代谢疾病小分子创新疗法的创新药企业，药捷安康多年来坚持源头靶点自研，在FGFR抑制剂耐药后胆管癌这一高壁垒领域实现了全球技术突破。其核心产品替恩戈替尼是全球唯一一款提交上市申请、用于治疗FGFR抑制剂经治后复发或难治性胆管癌的候选药物。该产品新药上市申请已于2025年12月获NMPA受理并纳入优先审评，预计2026年获批上市。与此同时，替恩戈替尼全球多中心注册性III期临床试验已于近期完成全部受试者入组，海外商业化进程同步提速。从行业视角来看，今年二季度以来，创新药板块在经历深度调整后迎来阶段性修复行情。资金明显流向具备差异化管线、全球化布局与清晰出海路径的标的。药捷安康此前的股价波动更多受制于解禁带来的短期筹码压力，而非公司基本面变化。随着回购计划持续推进、核心管线临床与注册节点稳步落地，市场对公司长期价值的认知正在逐步修复。

并购临床3期优先审批

2026-07-23

·好药芽

【好药芽】肝胆胰肿瘤药物研究周报-W28

HPB ONCOLOGY DRUG WEEKLY 好药芽 · 肝胆胰肿瘤药物研究周报 2026年7月14日 — 7月21日 HCC · 胰腺癌 · 胆管癌 · KRAS靶向 · 免疫增敏 · FGFR耐药编者按本周肝胆胰肿瘤领域中国声音密集登场：中山大学匡铭团队在Cancer Cell（IF=56.1）首次揭示抗PD-1治疗可通过激活肝癌三级淋巴结构内抗HBV的B细胞体液免疫发挥疗效，颠覆了"T细胞唯一主角"的传统认知；仁济医院王理伟团队在Nature Medicine发表HRS-4642脂质体KRAS G12D抑制剂联合化疗一线治疗胰腺癌ORR达63.3%、mPFS 13.1个月的重磅数据；恒瑞HRS-7058 KRAS G12C抑制剂获CDE纳入突破性治疗，加科思JAB-23E73 pan-KRAS抑制剂胰腺癌Ib/III期中国首例给药——胰腺癌KRAS靶向管线全面提速。胆管癌方面，替恩戈替尼破解FGFR耐药困局，对FGFR抑制剂耐药后患者ORR高达66.7%。本期精选5项核心进展，助您快速掌握肝胆胰肿瘤药物研发最新脉动。 1 Cancer Cell重磅：抗PD-1治疗肝癌的"隐藏功臣"——HBV特异性B细胞体液免疫标签：Cancer Cell (IF=56.1) · 中山大学附属第一医院 · 匡铭/陈淑玲/尹长军 · TALENT研究 · HBV相关肝癌 · B细胞 · TLS · 体液免疫 · 补体级联研究摘要 2026年7月16日，中山大学附属第一医院匡铭、陈淑玲、尹长军教授合作团队在国际顶级期刊Cancer Cell（IF=56.1）发表题为"PD-1 Blockade Unleashes Local Hepatitis B Virus-Related B Cell Response Inhibiting Hepatocellular Carcinoma"的重磅研究，首次揭示抗PD-1治疗肝细胞癌的一种全新机制——通过激活肿瘤三级淋巴结构（TLS）内针对乙肝病毒核心抗原（HBcAg）的B细胞体液免疫应答发挥抗肿瘤作用。传统认知中，效应T细胞的活化是抗PD-1疗效的核心。然而临床实践中部分获益患者并未出现显著的CD8⁺ T细胞激活和扩增。研究团队依托一项可切除复发性HCC围手术期抗PD-1单药治疗的前瞻性II期临床试验（TALENT研究，NCT04615143），融合单细胞多组学、空间转录组Stereo-seq及空间全长BCR/TCR测序等前沿技术，系统剖析了肿瘤微环境在治疗前后的动态重塑。核心发现发现维度关键内容患者分型晚期复发HCC患者存在两种亚型：T细胞主导型与B细胞主导型；B细胞型患者TLS成熟度高、IgG浆细胞显著富集抗体特异性 TLS内B细胞经体细胞高频突变产生高亲和力抗体，特异性识别乙肝核心抗原（HBcAg）；90%为肿瘤特异性克隆作用机制肝癌细胞分泌HBcAg至细胞间隙 → B细胞抗体结合HBcAg → 激活C1q依赖性补体级联反应 → 重塑促炎微环境 → 介导抗肿瘤免疫安全性特征 HBcAg特异性富集于癌组织（正常肝细胞极少），治疗前后全身血清HBV抗原/抗体水平无显著变化，无病毒再激活转化潜力已申请专利；"HBV相关B细胞标志基因评分"可预测ICB疗效；全人源化HBcAg抗体有望开发为ADC/联合治疗药物意义解读 ① 颠覆"唯T细胞论"：这是首次在肝癌中系统证明B细胞介导的体液免疫可成为抗PD-1治疗的独立疗效机制。部分临床上"T细胞响应弱但仍获益"的患者谜团由此解开。 ② HBcAg作为"肿瘤靶向诱饵"：HBcAg在癌组织间隙特异性富集而在正常肝细胞极少表达，使其成为理想的局部治疗靶点。研究团队已提出"抗PD-1 + 局部高亲和力抗HBc单抗/ADC药物"的全新联合治疗策略。 ③ 对HBV相关肝癌的特殊意义：中国约80%的HCC与HBV感染相关。该发现为HBV相关肝癌的个体化免疫治疗提供了全新思路，也为TLS作为免疫治疗预测生物标志物提供了有力证据。 2 Nature Medicine：恒瑞HRS-4642脂质体KRAS G12D抑制剂联合化疗，胰腺癌ORR达63.3% 标签：Nature Medicine · 王理伟团队（仁济医院）· 恒瑞医药 · HRS-4642 · KRAS G12D · 脂质体纳米粒 · 胰腺导管腺癌 · Ib/II期研究摘要 2026年7月9日，上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授、崔玖洁教授团队在Nature Medicine发表研究，报道了恒瑞医药自主研发的新型KRAS G12D抑制剂HRS-4642联合AG方案（白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨）治疗KRAS G12D突变晚期胰腺导管腺癌的Ib/II期临床试验结果（NCT06520488）。 KRAS G12D是胰腺癌中最常见的突变亚型（约占40%），长期被视为"不可成药"靶点。HRS-4642采用脂质体纳米颗粒制剂静脉给药，旨在克服口服KRAS G12D抑制剂的胃肠道毒性及肿瘤暴露量不足问题。这是目前KRAS G12D抑制剂联合化疗领域具有里程碑意义的系统性临床研究成果。关键疗效数据疗效指标数据对比参照 ORR（初治患者） 63.3% AG方案历史ORR约23-31% 中位PFS 13.1个月 AG方案mPFS约5.5个月 12个月PFS率 68.7% 6个月PFS率89.4% 12个月OS率 83.3% 6个月OS率93.3% 中位DoR 11.9个月 9个月DoR率83% ctDNA清除率 88.9% C4D1时点评估注：共入组31例（30例初治+1例经治），中位随访12.3个月。≥3级TRAE发生率90.3%，以AG方案相关血液学毒性为主（中性粒细胞减少74.2%），无TRAE导致停药或死亡。意义解读 ① 脂质体制剂的创新价值：不同于口服KRAS G12D抑制剂（如zoldonrasib），HRS-4642采用脂质体静脉给药，未观察到口服制剂常见的胃肠道毒性，以可控的血液学毒性为主，耐受性特征具有差异化优势。 ② ctDNA深度清除：HRS-4642联合AG方案在第4周期达到88.9%的ctDNA KRAS G12D清除率，提示分子层面的深度缓解，这可能是PFS显著延长的基础。 ③ III期确证性研究已启动：NCT07232875（III期）已启动，将进一步验证该方案的有效性。HRS-4642成为继zoldonrasib之后第二款在胰腺癌中展现高ORR的KRAS G12D抑制剂，且为全球首个脂质体制剂。 3 胰腺癌KRAS靶向管线全面提速：恒瑞HRS-7058纳入突破性治疗，加科思JAB-23E73中国首例给药标签：CDE突破性治疗 · 恒瑞HRS-7058 · KRAS G12C · 加科思JAB-23E73 · pan-KRAS · 阿斯利康 · 胰腺癌 · Ib/III期一周两项重大里程碑 7月14日 — 恒瑞医药公告，HRS-7058胶囊获CDE纳入突破性治疗品种名单，拟定适应症为既往至少一线系统性治疗失败的KRAS G12C突变局部晚期或转移性胰腺癌7月20日 — 加科思药业宣布，JAB-23E73联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨一线治疗KRAS突变胰腺癌Ib/III期临床试验在中国完成首例患者给药 HRS-7058（恒瑞医药） HRS-7058是一种新型小分子共价KRAS G12C抑制剂。2025年ESMO大会公布的I期研究显示，入组的4例既往至少一线治疗失败的胰腺导管腺癌患者，经确认的ORR为75%，DCR为100%，在晚期胰腺癌后线治疗中展现出极具临床意义的疗效，安全性整体可控。全球范围内同类产品Sotorasib和Adagrasib分别于2021年和2022年获FDA批准上市，但胰腺癌适应症尚属空白。HRS-7058此次纳入突破性治疗，标志着其在胰腺癌领域的开发获得监管认可加速。 JAB-23E73（加科思药业 / 阿斯利康） JAB-23E73是加科思自主研发的口服pan-KRAS抑制剂，已将中国以外全球权益独家授权给阿斯利康，在中国市场双方共同开发并联合商业化。该药可靶向多种KRAS突变亚型（G12D、G12V、G12C等）及KRAS野生型扩增。截至2026年1月15日，I期临床已入组42例二线及以上实体瘤患者：指标 JAB-23E73 I期数据入组患者数 42例（二线及以上实体瘤） ≥3级TRAE发生率 11.9%（5/42） 4级/5级TRAE 0例胰腺癌ORR（≥160mg QD，可评估13例） 38.5% 3级及以上皮疹/黏膜炎/腹泻未观察到注：Ib/III期试验将评估JAB-23E73联合AG方案一线治疗KRAS突变胰腺癌的疗效。JAB-23E73安全性优势明显——3级TRAE仅11.9%，且无3级及以上皮疹/胃肠道毒性。意义解读从HRS-4642（G12D，ORR 63.3%）到HRS-7058（G12C，ORR 75%）再到JAB-23E73（pan-KRAS，ORR 38.5%），恒瑞与加科思正分别从"精准靶向特定突变"和"广谱抑制多种突变"两条路线攻克胰腺癌KRAS靶点。值得注意的是，JAB-23E73作为pan-KRAS抑制剂，虽ORR低于特定突变型抑制剂，但其覆盖面更广——胰腺癌中KRAS突变检出率高达90%，其中G12D（40%）、G12V（30%）等非G12C突变占绝大多数。pan-KRAS策略有望让更多胰腺癌患者从KRAS靶向治疗中获益。加科思与阿斯利康的合作模式也标志着中国KRAS管线已获得全球顶级药企认可。 4 胆管癌耐药困局破解：替恩戈替尼对FGFR抑制剂耐药患者ORR高达66.7% 标签：Nature Communications (IF=15.7) · 北大肿瘤医院沈琳/周军/龚继芳 · Tinengotinib (TT-00420) · FGFR1-3/JAK1-2/VEGFR/Aurora A-B · 胆管癌 · FGFR耐药 · 确证性III期进行中研究摘要北京大学肿瘤医院沈琳、周军、龚继芳教授团队在Nature Communications（IF=15.7）发表Ib/II期临床试验（NCT05253053），评估了口服多激酶抑制剂替恩戈替尼（Tinengotinib, TT-00420）单药或联合阿替利珠单抗在晚期实体瘤中的疗效与安全性。该药同时靶向FGFR1-3、JAK1/2、VEGFRs及Aurora A/B激酶，通过多通路封堵克服单靶点FGFR抑制剂的获得性耐药。研究共入组84例患者：A组（单药）53例晚期实体瘤（含13例胆管癌），B组（联合阿替利珠单抗）31例晚期胆道癌（含28例胆管癌）。该研究于2026年ASCO年会公布更新数据（FIRST-08研究），本周媒体广泛报道引发关注。核心疗效数据患者人群 n ORR DCR A组：单药整体 53 16.7% 78.6% A组：胆管癌亚组 13 30.8% — A组：FGFR耐药后FGFR2融合胆管癌 — 66.7% — B组：联合阿替利珠单抗（胆道癌） 31 22.6% — B组：胆管癌亚组 28 25.0% — B组：ICI经治胆管癌亚组 20 20.0% 75.0% 注：安全性方面，≥3级TRAE中高血压最常见（单药24.5%，联合22.6%），均可通过降压药控制。单药组因AE停药率仅5.7%，联合组3.2%。III期推荐剂量（RP2D）：单药10mg QD；联合8-10mg QD + 阿替利珠单抗1200mg Q3W。意义解读 ① FGFR耐药后的"多靶点钥匙"：当FGFR通路被药物封堵后，癌细胞会激活JAK-STAT、VEGFR、Aurora激酶等旁路信号逃逸。替恩戈替尼同时抑制上述多条通路，对FGFR抑制剂耐药后患者仍可达66.7%的ORR，为这一"无药可用"人群提供了全新选择。 ② 联合免疫破局"冷肿瘤"：胆管癌是典型的免疫"冷肿瘤"。替恩戈替尼联合阿替利珠单抗在ICI经治患者中仍获得20% ORR和75% DCR，提示多靶点抑制可能通过促进血管正常化和增强T细胞浸润来增敏免疫治疗。 ③ 确证性III期已启动：替恩戈替尼单药对比化疗用于FGFR2融合/重排胆管癌的III期临床试验（FIRST-08）正在进行中，同步开展全球国际多中心III期。若结果阳性，将成为FGFR耐药胆管癌的首个标准治疗方案。 5 Gut：靶向NEK9"冷肿瘤"变"热"，肝癌免疫增敏新策略标签：Gut (IF=24.6) · 空军军医大学西京医院 · 尚玉龙/韩英 · NEK9激酶 · TRIM28/USP46 · NF-κB2 · PD-L1 · CXCL1 · MDSCs · MIPO/FPTP抑制剂研究摘要 2026年6月25日，空军军医大学西京医院消化内科尚玉龙、韩英教授团队在Gut（IF=24.6）发表原创研究，首次系统揭示蛋白激酶NEK9是肝细胞癌（HCC）免疫逃逸的关键驱动因子。NEK9通过磷酸化TRIM28和USP46，稳定NF-κB2蛋白，进而同时上调PD-L1和CXCL1——前者直接抑制CD8⁺ T细胞功能，后者通过CXCR2轴招募髓源性抑制细胞（MDSCs），形成"双重免疫屏障"。临床队列分析显示，NEK9在HCC中显著高表达，与肿瘤分期晚、AFP升高、患者生存期缩短密切相关，同时伴随瘤内CD8⁺ T细胞减少、MDSCs大量蓄积。单细胞转录组、流式细胞术及多重免疫组化证实，NEK9高表达诱导CD8⁺ T细胞耗竭。机制与治疗策略维度关键发现分子机制 NEK9磷酸化TRIM28（S824位点）和USP46 → 形成复合物 → 去泛素化稳定NF-κB2 → 上调PD-L1（抑制T细胞）+ CXCL1（招募MDSCs）新型抑制剂通过虚拟筛选开发两种新型小分子NEK9抑制剂：MIPO和FPTP，高效结合NEK9激酶结构域单药疗效肝癌原位小鼠模型中，单药即可降低PD-L1和CXCL1表达，减少MDSCs浸润，恢复CD8⁺ T细胞效应表型联合疗效 MIPO或FPTP联合抗PD-L1抗体 → 肿瘤生长显著抑制，小鼠生存期明显延长，ZIP模型证实显著协同效应生物标志物 NEK9磷酸化特征有望作为预测性生物标志物，用于患者分层筛选意义解读 ① "冷肿瘤"转"热肿瘤"新路径：HCC对ICIs的ORR仅20-30%，根本原因在于CD8⁺ T细胞浸润匮乏和MDSCs大量积聚形成的"免疫荒漠"。NEK9抑制剂可同时解除"PD-L1抑制T细胞"和"CXCL1招募MDSCs"两道免疫屏障，实现微环境重塑。 ② 从靶点发现到药物开发的全链条转化：该研究不仅鉴定了NEK9这一全新免疫逃逸枢纽激酶，还完成了从机制解析到小分子抑制剂开发再到体内验证的全链条转化。两种新型抑制剂MIPO和FPTP有望推进至临床早期试验，为肝癌免疫联合治疗开辟新方向。趋势洞察 1. 肝癌免疫治疗机制认知持续深化：从上周SOAT1代谢增敏到本周Cancer Cell的HBV-B细胞体液免疫和Gut的NEK9双重免疫屏障，肝癌免疫治疗"为什么有效"和"为什么无效"的机制图谱正在以前所未有的速度被绘制。这些基础突破正在为临床联合方案提供精准的靶点指引。 2. 胰腺癌KRAS靶向从"单点突破"到"全面铺开"：从特定突变型（G12D的HRS-4642、G12C的HRS-7058）到广谱pan-KRAS（JAB-23E73），从口服制剂到脂质体静脉制剂，胰腺癌KRAS靶向治疗正在形成"精准+广谱"双轨并进的格局。中国药企（恒瑞、加科思）已在全球KRAS赛道占据重要席位。 3. 胆管癌进入"耐药管理"新时代：替恩戈替尼的突破标志着胆管癌FGFR靶向治疗已从"初治选择"进入"耐药后管理"阶段。当一线FGFR抑制剂耐药后，患者不再"无药可用"——多靶点策略为后线治疗提供了有循证依据的方案，III期确证性研究有望改写临床指南。 4. 中国原创研究占据肝胆胰肿瘤学术高地：本期5项核心进展中4项来自中国团队（中山大学、仁济医院、北大肿瘤、空军军医大学），4篇发表于IF>15的顶级期刊。中国肝胆胰肿瘤研究已从"跟随者"转变为"引领者"。 5. "化靶免"联合策略成为肝胆胰肿瘤治疗主流范式：无论是肝癌的TACE+免疫+靶向（恒瑞SHR-8068 III期已启动），还是胰腺癌的KRAS抑制剂+化疗，抑或胆管癌的多激酶抑制剂+免疫——"化疗+靶向+免疫"的三联策略正在成为各瘤种一线治疗的核心探索方向。查理大叔营销点评：胆胰肿瘤较恶性，进展快，中位OS较短，一般12个月左右，且较肺癌相比成药靶点不多，瘤种罕见，发病率少，营销过程中，常有的痛点是，找不到患者，即业内所说的NP，一般这个领域，实在是艰难，不是你不够努力，是这条赛道要付出的更多。参考文献 1. Kuang M, Chen S, Yin C, et al. PD-1 Blockade Unleashes Local Hepatitis B Virus-Related B Cell Response Inhibiting Hepatocellular Carcinoma. Cancer Cell, 2026 Jul 16. DOI: 10.1016/j.ccell.2026.06.010. 2. Cui J, Jiang K, Li W, et al. KRAS-G12D inhibitor HRS-4642 plus chemotherapy in advanced KRAS G12D-mutant pancreatic cancer: a phase 1b/2 trial. Nature Medicine, 2026 Jul 9. DOI: 10.1038/s41591-026-04538-9. 3. 恒瑞医药. HRS-7058胶囊被纳入突破性治疗品种名单. 上交所/港交所公告, 2026-07-14. 4. Jacobio Pharma. First Patient Dosed in China in Phase Ib/III Trial of JAB-23E73 in Combination with Chemotherapy for First-Line Treatment of KRAS-Mutant Pancreatic Cancer. Press Release, 2026-07-20. 5. Shen L, Zhou J, Gong J, et al. The multi-kinase inhibitor tinengotinib as monotherapy or combined with atezolizumab in advanced solid tumors: a phase Ib/II trial. Nature Communications, 2026 May 11. DOI: 10.1038/s41467-026-04538-9. 6. Lu G, Du R, Wan Y, et al. Targeting NEK9 synergises with immunotherapy in hepatocellular carcinoma by remodelling the immunosuppressive microenvironment. Gut, 2026 Jun 25. DOI: 10.1136/gutjnl-2026-338449. 7. 药捷安康. 替恩戈替尼单药治疗既往FGFR抑制剂经治的中国晚期胆管癌患者的最新研究成果（FIRST-08研究）. ASCO 2026 壁报, 2026年5月. 8. 加科思药业. JAB-23E73联合化疗一线治疗KRAS突变胰腺癌Ib/III期临床试验在中国完成首例患者给药. 2026-07-20. 9. 恒瑞医药. SHR-8068联合阿得贝利单抗、贝伐珠单抗和TACE在不可根治肝细胞癌中III期临床研究获批. 2026-07-02. 10. 科伦博泰. CLDN18.2 ADC SKB315联合疗法用于晚期胰腺癌获批临床. 2026-07-01. 11. 复宏汉霖. 伊匹木单抗生物类似药HLX13一线治疗不可切除肝细胞癌IND获FDA批准. 2026-07-03. 12. ESMO GI 2026. EMERALD-3研究：STRIDE±仑伐替尼+TACE对比TACE治疗栓塞适用不可切除HCC. ASCO 2026更新数据（J Clin Oncol. 2026;44(Suppl 17):LBA4000）. 免责声明本内容仅供医学专业人士和医药从业者学习交流参考，不构成任何诊疗建议或用药指导。文中数据均来自公开学术会议、期刊发表及企业公告，作者已尽力核实来源，但不保证信息的完整性与实时性。部分研究数据尚未经同行评议正式发表，具体临床决策请结合患者实际情况并遵循最新指南及监管批准信息。如需转载，请联系作者获取授权。

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期胆管癌	申请上市	中国	药捷安康（南京）科技股份有限公司	2025-12-19
晚期胆管癌	申请上市	中国	无锡合全药业有限公司	2025-12-19
不能切除的胆管癌	申请上市	中国	药捷安康（南京）科技股份有限公司	2025-12-19
不能切除的胆管癌	申请上市	中国	无锡合全药业有限公司	2025-12-19
转移性胆管癌	申请上市	中国	药捷安康（南京）科技股份有限公司	2025-12-19
转移性胆管癌	申请上市	中国	无锡合全药业有限公司	2025-12-19
FGFR2阳性肝内胆管癌	临床3期	中国	药捷安康（南京）科技股份有限公司	2026-04-07
不可切除的肝内胆管癌	临床3期	中国	药捷安康（南京）科技股份有限公司	2026-01-01
FGFR阳性胆管癌	临床3期	美国	药捷安康（南京）科技股份有限公司	2023-12-20
FGFR阳性胆管癌	临床3期	奥地利	药捷安康（南京）科技股份有限公司	2023-12-20

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04919642 (Pubmed \| Lancet Gastroenterol Hepatol)	临床2期	转移性胆管癌	55	Tinengotinib (FGFR2 fusions with acquired FGFR inhibitor resistance)	顧鬱網鹹積膚廠壓糧製(壓築繭襯觸鬱鏇製築糧) = Grade 3 treatment-related adverse events included hypertension in 17 (31%) of 55 patients, palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome in seven (13%) patients, and stomatitis in six (11%) patients. 蓋糧夢遞鏇蓋衊築鏇糧 (衊簾選積憲窪鬱築遞艱 ) 更多	积极	2025-12-01
NCT03654547 (ESMO2025)	临床1/2期	晚期胆管癌 FGFR2-altered	109	Tinengotinib	鏇鬱膚顧艱齋糧構獵遞(築窪鬱醖積積觸憲窪鹹) = 網遞繭憲簾鬱鬱遞鹹壓鹽蓋範鹹艱顧築製鬱壓 (蓋獵築膚觸積鬱襯繭鹽 ) 更多	积极	2025-10-17
				Tinengotinib (FGFR2-altered)	鬱選遞艱鹽鹽範願願艱(糧製鏇衊淵製鏇鹽繭積) = 繭網積製齋糧網獵糧顧膚鏇鹽遞簾鏇鹹窪窪廠 (糧網膚鹹鹽獵鹽糧齋獵, 9.43 ~ 19.48) 更多
NEWS 人工标引	N/A	胆管癌	43	Tinengotinib	廠蓋鏇鬱蓋觸顧淵願構(襯膚糧範網衊遞遞壓鹹) = 範選襯窪鹹觸繭鹹齋憲製遞憲鏇鹽壓壓夢窪繭 (衊壓淵選窪夢襯獵遞鏇 ) 更多	积极	2025-07-13
NCT04919642 (TransThera's phase 2, ASCO2025)	临床2期	胆管癌 FGFR2 fusion \| FGFR alterations \| FGFR wild type	37	Tinengotinib	艱構廠淵獵鑰簾鹹獵壓(蓋製繭製鏇鹹糧築鏇遞) = 鬱網觸夢製淵蓋願遞齋鬱製艱醖繭獵醖醖鹹蓋 (鏇窪鏇壓選醖淵鏇鬱簾 ) 更多	积极	2025-05-30
NCT04742959 (AACR2025)	临床1/2期	晚期恶性实体瘤 Aurora kinases A/B \| Janus kinases (JAK) \| receptor tyrosine kinases (FGFRs and VEGFRs)	197	Tinengotinib 4mg BID	夢網簾艱衊襯淵獵顧衊(觸醖鬱襯繭鏇糧糧壓築) = No notable difference in AUC was observed in QD vs. BID schedules 選衊選製餘窪範襯選窪 (壓製衊憲餘膚鏇醖鏇壓 ) 更多	-	2025-04-29
				Tinengotinib 6mg BID
NCT04742959 (AACR2025)	临床1/2期	转移性胆管癌 FGFR fusions \| FGFR2 KD mutations	2	Tinengotinib 12mg once daily	膚網艱願獵鬱顧鑰鹹蓋(顧繭醖壓顧淵範齋觸窪) = suspected grade 3 TSH increase 鹹簾遞選範鬱遞鹹壓製 (獵廠觸糧鬱鬱艱鬱艱繭 ) 更多	积极	2025-04-27
				Chemotherapy
NCT04919642 (ASCO_GI2025) 人工标引	临床2期	转移性胆管癌 MED12 mutation \| ARID1A mutation	55	Tinengotinib 10 mg QD (A1: FGFR2 fusion(s) with primary progression on previous FGFR inhibitor (FGFRi))	選選顧艱遞繭壓艱簾構(鏇製鏇簾鏇鑰鬱蓋積鬱) = 顧積衊膚積遞蓋製網願觸夢艱壓鹹餘餘醖網鏇 (鹹蓋積遞齋窪鬱觸積鏇, 7.5 ~ 19.5)	积极	2025-01-23
				Tinengotinib 10 mg QDTinengotinib 10 mg QD (A2: FGFR2 fusion(s) with progression after prior response to FGFRi)	選選顧艱遞繭壓艱簾構(鏇製鏇簾鏇鑰鬱蓋積鬱) = 積憲窪醖夢廠醖鹽壓選觸夢艱壓鹹餘餘醖網鏇 (鹹蓋積遞齋窪鬱觸積鏇, 9.6 ~ NR)
NCT05253053 (TT-00420, ESMO_ASIA2024) 人工标引	临床1/2期	胆道癌	31	Tinengotinib + Atezolizumab	簾獵淵鑰鹹餘繭廠鏇積(鹽壓網壓壓願壓鏇衊憲) = 簾觸積鬱夢膚製憲顧壓艱夢選選鬱顧鹹膚膚衊 (廠觸襯構鹹鬱願壓膚構 ) 更多	积极	2024-12-07
				Tinengotinib + Atezolizumab (cholangiocarcinoma)	簾獵淵鑰鹹餘繭廠鏇積(鹽壓網壓壓願壓鏇衊憲) = 範餘憲鹽願蓋選餘鏇願艱夢選選鬱顧鹹膚膚衊 (廠觸襯構鹹鬱願壓膚構 ) 更多
NCT05253053 \| NCT04742959 \| NCT03654547 \| NCT04919642 (AACR2024) 人工标引	临床1/2期	实体瘤 FGFR1 Mutation \| FGFR2 Mutation \| FGFR3 Mutation	53	Tinengotinib 5-12mg	積獵齋築衊網範糧夢窪(網鏇壓鑰窪醖餘顧觸積) = 鬱醖膚鏇壓衊衊鬱壓窪顧餘製膚鹹餘膚糧廠夢 (範網襯選餘顧鹽夢憲餘 ) 更多	积极	2024-04-05
				Tinengotinib 5-12mg (prior FGFR inhibitor)	積獵齋築衊網範糧夢窪(網鏇壓鑰窪醖餘顧觸積) = 衊醖餘繭繭廠選積鹹製顧餘製膚鹹餘膚糧廠夢 (範網襯選餘顧鹽夢憲餘 ) 更多
NCT05253053 \| NCT04742959 \| NCT03654547 (ASCO_GU2024) 人工标引	临床1/2期	转移性去势抵抗性前列腺癌	30	Tinengotinib	膚範簾鑰鏇淵選構醖衊(構糧壓範廠簾製願醖構) = 獵糧製築鹹艱簾簾蓋糧齋遞衊選構憲鹹夢選積 (鑰夢醖蓋願繭顧醖獵選 ) 更多	-	2024-01-25