Lutetium (177Lu) zadavotide guraxetan

题目：Comparison of Radionuclide Drug Conjugates With Boron Neutron Capture Therapy: An Overview of Targeted Charged Particle Radiation Therapy 作者：Yingjun Zhang 1, Paolo Coghi 2 3, Zimo Ren 2, et al. 出处：Med Res Rev. 2025 May;45(3):867-886. doi: 10.1002/med.22093. Epub 2024 Dec 17. 摘要 靶向α、β 带电粒子放射疗法作为新型治疗手段，现已应用于临床放射治疗，用于杀灭或抑制肿瘤细胞增殖。α 粒子可通过放射性核素衰变反应原位生成，亦可借助硼中子俘获这类核裂变反应产生。科研人员基于临床所用 α 粒子放射源，开发多种策略以提升放射剂量对肿瘤细胞的靶向递送选择性，进而降低治疗副作用。靶向 α 粒子疗法凭借大量基础研究与临床试验取得的卓越成果，获得越来越多的关注与研发投入，业界普遍认为α 粒子疗法有望提升恶性肿瘤的治疗效果。本文综述对比放射性药物偶联物（RDC）与硼中子俘获治疗（BNCT），系统梳理靶向 α 粒子放射治疗领域的最新研究进展。 1 引言 1.1 放射治疗分类 放射治疗是利用 X 射线、γ 射线、质子、中子、α 粒子、β 粒子、俄歇电子等能量波或粒子损伤、杀灭癌细胞的临床治疗手段。放射治疗分为体外放疗（又称远距离放疗）与体内放疗（近距离放疗）两类。体外放疗依靠直线加速器产生高能射线，精准对准患者体内病灶实施照射。近距离放疗是临床常用的体内放射治疗手段，由医护人员将小型固体放射植入物放置于肿瘤内部或邻近区域。依据体内放射源置入方式，近距离放疗可分为组织间近距离放疗、腔内近距离放疗、管腔内放射治疗，以及经静脉注射放射性标记分子疗法。近距离放疗可有效治疗子宫、阴道、眼部等部位肿瘤，临床应用广泛 [1]。 但放射治疗在杀伤癌细胞的同时，也会损伤正常健康细胞。因此放射治疗医师与物理师必须精准规划放射方案，规避未受累的重要脏器与组织。此外，为提升肿瘤细胞杀伤选择性、减少健康组织损伤，靶向放射治疗成为各类癌症的前沿研发方向。本文综述体内放射治疗最新进展，重点介绍经静脉给药的放射性标记分子药物。 依据放射性核素衰变类型，临床靶向放射治疗药物可分为以下四类 [2,3]： 1.α 放射治疗药物 [3]：释放 α 粒子的放射性核素，包括 radium (²²³Ra)、actinium (²²⁵Ac)、thorium (²²⁷Th)、astatine (²¹¹At)、lead (²¹²Pb)、bismuth (²¹³Bi) 等； 2.β 放射治疗药物 [4]：释放 β⁻粒子的放射性核素，包括 lutetium (¹⁷⁷Lu)、iodine (¹³¹I)、yttrium (⁹⁰Y)、copper (⁶⁷Cu)、rhenium (¹⁸⁸Re) 等； 3.γ 放射治疗药物 [5]：释放 γ 射线的放射性核素，包括 cobalt (⁶⁰Co)、iodine (¹³¹I)、iridium (¹⁹²Ir)、lanthanum (¹⁴⁰La) 等； 4.俄歇电子（AEs）放射治疗药物 [6]：依靠电子捕获衰变的放射性核素，包括 iodine (¹²⁵I)、indium (¹¹¹In) 等。 α 粒子具备高线性能量传递（LET）、电离辐射强度高、细胞杀伤效率强、射程短的特性。尽管 α 粒子能量高，可在接触物质时沉积大量能量，但穿透能力远弱于 β 射线与 γ 射线。α 粒子带正电、质量大，因此与物质相互作用极强、射程极短，在生物组织内的穿透距离约 40–100 μm（不足 10 个细胞直径）。α 粒子高线性能量传递特性可使肿瘤细胞核 DNA 双链发生不可逆断裂，诱导细胞凋亡，且所需放射剂量极低；仅少量 α 粒子穿过细胞核即可造成细胞死亡 [7]。 α 粒子有多种生成途径：一是放射性核素 α 衰变，核反应方程式见式 (1)[8]；二是中子俘获核裂变反应，见式 (2)[9]；三是质子俘获核裂变反应，见式 (3)[10,11]。相较于其他放射源，α 发射核素最核心优势为极高的线性能量传递（LET）与相对生物学效应（RBE）[12]，在肿瘤放射治疗优化方案中，α 发射核素是不可或缺的核心选择 [13]。值得注意的是，部分 α 发射同位素（如 ²²⁵Ac、²¹³Bi）仅能通过 ²²⁹Th 衰变少量获取，虽可借助回旋加速器制备，但产能受限 [3,14–16]。²¹²Pb 半衰期适配、螯合化学成熟、可商业化供应，同样是理想的 α 发射核素 [17,18]。 β粒子是高能自由电子，线性能量传递（LET）远低于α粒子，但穿透能力更强，可穿过生物组织内数百个细胞，产生交叉辐射效应，清除周边肿瘤细胞[19]。 γ射线是原子核释放的高能光子，与α、β粒子不同，无实体粒子结构，不具备质量与电荷。γ射线穿透能力远超α、β射线，凭借极强的体内穿透性、电离损伤低的特点，常应用于诊断成像。但临床β放射治疗所用部分核素会同步释放γ射线，例如用于β治疗的lutetium (¹⁷⁷Lu)可发射γ射线，临床可通过γ相机或单光子发射计算机断层成像（SPECT）体外检测该射线，用于治疗监测、放射剂量评估与患者诊断[20]。γ射线射程长、穿透性强，靶向性较差，辐射能量不仅沉积于肿瘤组织，还会损伤周边正常组织，安全风险更高；同时γ射线与物质相互作用弱，需极高放射性活度才能杀伤肿瘤。 γ射线除用于放射治疗外，临床更多用于诊断。例如¹⁸F这类释放γ射线的放射性同位素，可应用于正电子发射断层成像（PET）与单光子发射计算机断层成像（SPECT），评估肿瘤、心血管及神经系统疾病。成像流程为：向患者注射放射性示踪剂（如¹⁸F标记氟代脱氧葡萄糖[21]），示踪剂富集于待检测区域；γ相机捕捉示踪剂释放的射线，配套计算机处理数据，生成病灶二维、三维影像用于诊断，单次成像平均耗时半小时。本文不涵盖新型放射性示踪剂等放射诊断技术相关进展。 俄歇电子由非放射性跃迁产生，能量低，作用射程远小于α、β粒子，可精准作用于病灶，不损伤周边细胞。其线性能量传递（LET）低于α粒子，但显著高于β粒子；通过直接或间接破坏肿瘤细胞DNA、破坏细胞膜发挥治疗作用[6,22]。 1.2 放射性药物偶联物（RDC） 放射性药物偶联物（RDC）是靶向核医学治疗领域极具前景的研发方向，在肿瘤诊疗中兼具精准靶向肿瘤细胞、强效细胞毒性的双重作用，是诊疗一体化核心工具。如图1a所示，RDC由四大核心组分构成：靶向配体（小分子、抗体或多肽）、连接臂、螯合剂、放射性同位素[23]。依据靶向配体类型，可分为抗体偶联核素药物（ARC）、小分子偶联核素药物、多肽偶联核素药物（PRC）。 仅替换放射性同位素、保留相同靶向配体与连接臂结构，即可将RDC改造为诊疗两用制剂：例如耦合gallium (⁶⁸Ga)可制备诊断药物，耦合actinium (²²⁵Ac)可制备治疗药物。该模块化设计推动诊疗一体化平台开发，是当前RDC研发的核心趋势。 市场报告数据显示，2023年全球核医学市场规模达100.2亿美元，预计2024–2030年复合年增长率11.8%。市场增长驱动力包括丰富的产品管线、各国利好政策；伴随RDC等新型核药快速迭代、诊疗一体化理念普及，治疗类核药将成为市场增长核心引擎。2016年至今，美国食品药品监督管理局（FDA）共批准9款RDC药物，其中7款为肿瘤诊断制剂、2款为肿瘤治疗制剂，核心靶点集中于前列腺特异性膜抗原（PSMA）与生长抑素受体（SSTR）[25]。 诺华Lutathera (¹⁷⁷Lu-dotatate)与Pluvicto (¹⁷⁷Lu-PSMA-617)是全球两款标杆RDC药物，临床疗效突出，带动全球RDC研发热潮，开启精准肿瘤诊疗放射性药物新时代[26,27]。 抗体药物偶联物（ADC）是另一类靶向肿瘤治疗药物[28,29]，由三大组分构成：靶向抗体（引导药物富集于癌细胞）、细胞毒性载荷（杀灭细胞的化疗药物）、专用连接臂（连接抗体与载荷，实现可控精准递送）。FDA已批准13款ADC肿瘤治疗药物，其中葛兰素史克Blenrep (Belantamab mafodotin)已撤出美国市场[30]。 相较于ADC，RDC具备独特竞争优势： 1. ADC需通过胞吞进入细胞，经溶酶体降解后释放活性载荷才能起效；RDC无需进入肿瘤细胞、无需降解连接臂释放载荷，依靠核素衰变产生的辐射即可杀伤靶细胞，提升药物体内稳定性与安全性。 2. RDC对耐药肿瘤疗效更优：依靠辐射杀伤肿瘤，辐射范围内即便细胞无对应抗原，也可作用于肿瘤基质细胞、切断肿瘤营养供给，发挥间接抗肿瘤效果。 3. 简化肿瘤早期诊断、治疗与术后评估流程：同一RDC配体可分别耦合诊断、治疗用核素，实现诊疗一体化。 此外，RDC依托特异性生物靶点提升疗效、降低副作用，属于精准医疗范畴，相较于传统非靶向放疗优势显著。随着肿瘤生物学研究深入，靶向疗法逐步纳入主流肿瘤治疗方案；多靶点RDC可通过多通路协同杀伤肿瘤，降低肿瘤适应与耐药概率，进一步提升治疗效果[31,32]。 放射性同位素方面，¹⁷⁷Lu是目前RDC最常用核素，同时释放β射线与γ射线，半衰期6.7天，适用于清除微小肿瘤与转移灶；近2年²²⁵Ac逐步进入临床，同步释放α、β射线，半衰期9.9天。前文已提及，α粒子质量更大、穿透弱，但杀伤能力远强于β、γ射线。因此，若配体靶向性优异，RDC可在低辐射剂量下实现更高抗肿瘤活性，同时减少正常组织损伤。目前尚无含²²⁵Ac的商业化药物上市。 1.3 硼中子俘获治疗（BNCT） 硼中子俘获治疗（BNCT）适用于局部晚期侵袭性肿瘤，如原发性脑黑色素瘤、复发性头颈部肿瘤等[9,33]，核心原理基于¹⁰B中子俘获与衰变反应（式2）。非放射性同位素¹⁰B吸收慢中子后生成激发态¹¹B*，激发态¹¹B*发生核裂变，释放高能⁴He原子核（α粒子）与⁷Li原子核。这类高线性能量传递（LET）电离粒子可贯穿肿瘤细胞，破坏DNA/RNA双链，造成不可逆致死损伤。 天然存在的¹⁰B性质稳定、无放射性，天然丰度19.9%，因此BNCT所用含¹⁰B药物相较于其他放射性药物，储运操作更安全、简便。 ¹⁰B中子俘获截面高达3837靶恩，是组织内氧、氢、氮等元素的1000倍，捕获慢热中子能力极强，是BNCT技术的核心基础。反应释放的α粒子与⁷Li原子核射程不足10 μm，近似单个细胞直径，因此硼中子俘获反应仅能杀伤含硼细胞，具备物理与生物双重靶向属性[34–36]。 BNCT治疗分为两步：向患者注射肿瘤靶向含¹⁰B药物；待肿瘤组织¹⁰B浓度达到最优水平后，采用热中子照射病灶。热中子可由核反应堆或加速器生成。¹⁰B原子捕获中子后发生激发衰变，释放高能α粒子杀灭癌细胞。 BNCT疗效的核心前提：¹⁰B可选择性大量富集于肿瘤组织，正常组织摄取极低。理想治疗要求绝大多数¹⁰B聚集于肿瘤，实现靶向杀伤；正常组织耐受BNCT损伤的能力，取决于组织内氢、氮与¹⁰B中子俘获反应产生的辐射剂量。同时，硼药物需具备低细胞毒性、良好的吸收、分布、代谢与排泄（ADME）特性。 临床BNCT主流药物为富集¹⁰B的L-4-二羟基硼苯丙氨酸（L-BPA）[37]与巯基十二硼烷二钠盐（BSH, Na₂B₁₂H₁₁SH），大量临床试验采用两种药物静脉给药，待病灶富集足量药物后施以慢中子照射，提升疗效[38]。L-¹⁸FBPA药代动力学特征与L-BPA匹配，可作为BNCT配套PET示踪剂，用于肿瘤筛查、预判L-BPA摄取量与治疗效果[39]。 尽管L-BPA与BSH已投入临床，但仍存在缺陷，因此科研人员大力开发新一代硼药物，小分子、宏观/纳米复合硼载体均为研究热点[33,35,36,40,41]，但目前多数候选药物仍处于临床前阶段，FDA尚未批准新型硼载体或相关研究性新药（IND）。 国内BNCT产业持续发展，厦门弘爱医院、东莞总医院等机构建成新型中子装置；仙乐健康科技股份有限公司等企业已按照药品生产质量管理规范（GMP）工业化合成L-BPA用于临床，预计中国将在该领域取得重要突破。 2 α/β粒子放射性药物偶联物（RDC）的临床试验挑战与研究现状 RDC与抗体药物偶联物（ADC）、小分子药物偶联物（SMDC）既有共性也存在差异，可视为融合ADC与SMDC双重特征的复合型疗法。三者结构存在相似性，但载药体系存在本质区别：RDC将小分子替换为放射性核素；医用核素可分别用于成像或治疗，部分核素兼具两种功能。全球获批放射性核素偶联药物数量少、临床研发项目有限；但对比小分子药物偶联物，RDC新药上市成果突出。 靶点布局方面，RDC管线以PSMA靶点项目最多，同时覆盖ADC热门靶点人表皮生长因子受体2（Her2）；适应症均以肿瘤为主，但RDC额外具备影像诊断功能，是区别于ADC、SMDC的核心特征，充分体现诊疗一体化优势。 2016年至今FDA共批准9款RDC药物，分别为Lutathera、Pluvicto、Locametz、Illuccix、Pylarify、Detectnet、Netspot、Gallium Ga68 gozetotide、Gallium dotatoc Ga68，这类药物大多采用β发射核素，可通过PET完成成像检测。 2.1 β粒子型放射性药物偶联物 2.1.1 靶向PSMA受体的β粒子RDC 2.1.1.1 Pluvicto (¹⁷⁷Lu-PSMA-617) Pluvicto (¹⁷⁷Lu-PSMA-617)是FDA最新批准的β放射治疗药物[42]，特异性结合前列腺癌细胞表面PSMA受体，用于晚期转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。作用机制分为三步： 1. ¹⁷⁷Lu-PSMA-617结合前列腺癌细胞表面PSMA受体； 2. 癌细胞通过受体介导胞吞作用内化¹⁷⁷Lu-PSMA-617； 3. ¹⁷⁷Lu释放β粒子直接造成癌细胞DNA损伤[43]。 临床配套采用PSMA PET显像剂gallium-68 gozetotide（Locametz[42]）完成诊断筛查。临床数据证实该疗法可延长患者生存期、推迟疾病进展、改善生活质量[26]。2021年VISION三期临床（NCT03511664）公布阳性结果[44]：入组患者均为PSMA阳性mCRPC，既往接受新一代雄激素受体信号抑制剂联合1–2种紫杉烷类化疗。试验组采用标准治疗（SOC）联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617（每6周7.4 GBq，共6周期），对照组仅接受标准治疗。所有关键次要终点均具备统计学显著性，试验组获益更优：独立中心评估客观缓解率（ORR）29.8% vs 1.7%；疾病控制率（DCR）89.0% vs 66.7%；首次症状性骨相关事件中位时间11.5个月 vs 6.8个月[44]。 Emmett等人开展开放标签对照二期临床（NCT04419402），纳入澳大利亚15家医院患者，对比单用恩杂鲁胺（每日160 mg）、恩杂鲁胺联合自适应剂量静脉¹⁷⁷Lu-PSMA-617（每6–8周7.5 GBq，2–4次给药）[45,46]。中位随访20个月中期分析显示：联合治疗组前列腺特异性抗原（PSA）无进展生存期中位13.0个月（95%置信区间11.0–17.0），单药组7.8个月（95%置信区间4.3–11.0），证实¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合恩杂鲁胺可提升mCRPC抗肿瘤活性。加拿大已批准该药物用于进展性PSMA阳性mCRPC，临床试验证实可显著延长患者生存期[47]。 2.1.1.2 ¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T ¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T（又称¹⁷⁷Lu-PNT2002）对PSMA阳性肿瘤具备抗肿瘤活性，FDA授予其治疗mCRPC快速通道资格[49]，现已进入三期临床。PSMA在前列腺肿瘤细胞及多种实体瘤中高表达，该药物对mCRPC患者的PSMA亲和力、剂量学、药代动力学、安全性均与¹⁷⁷Lu-PSMA-617相当[50]。二者差异：¹⁷⁷Lu-PSMA-617全身、泪腺摄取更高，肾脏摄取低于¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T；但两者肿瘤平均吸收剂量无明显区别。 Heck团队开展mCRPC临床研究，采用每6–8周7.4 GBq给药，最多6周期，38名患者PSA下降幅度≥50%；中位临床无进展生存期（cPFS）4.1个月，中位总生存期（OS）12.9个月[51]。开放标签三期SPLASH试验（NCT04647526）正在开展，对比¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T放射治疗与阿比特龙（Zytiga，每日口服1000 mg，联用泼尼松5 mg每日两次或地塞米松0.5 mg每日一次）、恩杂鲁胺（Xtandi，每日口服160 mg）用于经雄激素受体靶向治疗进展后的mCRPC患者，评估疗效与安全性[52]。 其他靶向PSMA的β型RDC包括：¹⁷⁷Lu标记抗PSMA单克隆抗体J591 (¹⁷⁷Lu-J591，一期/二期临床)[53]、¹⁷⁷Lu-EB-PSMA-617（一期临床）[54–56]、¹⁷⁷Lu-LNC-1003（一期临床）[56]、¹⁶¹Tb-PSMA-617[57]、¹⁶¹Tb-PSMA-I&T（一期/二期临床）[58]，均获FDA批准开展临床试验，用于mCRPC一期/二期疗效评估，结果将决定是否推进三期、商业化上市。初步数据显示部分候选药物抗肿瘤潜力突出，有望成为PSMA靶向放射治疗标准方案；全新¹⁷⁷Lu基PSMA RDC持续涌现，例如¹⁷⁷Lu-P17-087、¹⁷⁷Lu-P17-088，临床试验编号NCT05603559[59,60]。给药后，¹⁷⁷Lu-P17-087组5例患者中3例PSA下降，¹⁷⁷Lu-P17-088组4例患者中3例PSA下降，无显著临床不良反应，证实两款药物可用于mCRPC放射性核素治疗[59]。 2.1.2 靶向生长抑素受体（SSTR）的β粒子RDC 大环配体DOTATATE（1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr）是成熟的生长抑素受体（SSTR）靶向多肽偶联载体，可标记⁶⁸Ga、⁹⁰Y、¹⁷⁷Lu等多种核素，分别用于快速诊断与治疗性放射性药物研发[61–63]。 ¹⁷⁷Lu标记RDC释放低能短程β粒子，相较于⁹⁰Y等核素，可在更短距离内沉积更高放射剂量，因此¹⁷⁷Lu标记生长抑素类似物（如¹⁷⁷Lu-DOTATATE）治疗神经内分泌肿瘤（NET）微小转移灶疗效更佳、耐受性更好[64–66]。 更新临床试验长期随访数据显示，中位随访76个月时，多肽受体放射性核素治疗（PRRT）组中位总生存期48.0个月，对照组36.3个月[67]。研究证实¹⁷⁷Lu-DOTATATE安全性良好、患者耐受度高，相较高剂量人工合成生长抑素类似物奥曲肽，可显著提升患者生活质量[68]。 联合¹⁷⁷Lu-DOTATATE与⁹⁰Y-DOTATATE/⁹⁰Y-DOTATOC PRRT，可同步治疗大小不一的肿瘤病灶；相较于单用⁹⁰Y-DOTATATE或⁹⁰Y-DOTATOC，联合方案总生存期更长，安全性相当[62]。¹⁷⁷Lu-DOTATOC虽存在外渗风险，但仍是临床治疗SSTR阳性神经内分泌肿瘤的常规药物[69]。 2.1.3 靶向成纤维细胞活化蛋白受体（FAP）的β粒子RDC 成纤维细胞活化蛋白α受体（FAP，又称脯氨酰内肽酶FAP）在肿瘤微环境的肿瘤相关成纤维细胞表面高表达，由FAP基因编码，参与细胞外基质重塑、血管生成，调控肿瘤细胞增殖。正常组织FAP表达极低或无表达，但90%以上人类上皮癌的活化基质成纤维细胞、伤口愈合肉芽组织、骨与软组织肉瘤恶性细胞均高表达FAP，是多癌种潜在治疗靶点[71,72]。 成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）可快速富集于FAP高表达细胞、肿瘤异种移植瘤与患者病灶，是FAP靶向RDC理想载体分子[73]。 科研人员开发¹⁷⁷Lu标记FAP抑制剂，包括¹⁷⁷Lu-FAPI-04、¹⁷⁷Lu-FAPI-46，开展晚期转移性肿瘤（乳腺癌、卵巢癌等）临床研究，证实其治疗不可切除、常规治疗无效晚期肿瘤的可行性与抗肿瘤潜力，给药期间患者耐受良好[74,75]。但小分子FAPI存在肿瘤滞留时间短、病灶放射剂量不足的缺陷。 为解决该问题，Zboralski团队开发经DOTA螯合剂修饰的环状FAP结合肽FAPI-2286[77]。首个人体研究评估5.8 ± 2.0 GBq ¹⁷⁷Lu-FAP-2286在11例不同原发肿瘤患者体内的毒性、剂量学与可行性，药物肿瘤摄取量高、滞留时间延长，不良反应可控。一期/二期LuMIERE临床试验（NCT04939610）正在开展，评估¹⁷⁷Lu-FAP-2286用于晚期/转移性实体瘤的安全性、疗效与药代动力学特征[79]。 研究人员通过配体优化提升药代动力学与治疗效果：引入白蛋白结合基团（如伊文思蓝EB）修饰得到¹⁷⁷Lu-EB-FAPI，延长体内循环、提升肿瘤蓄积[80]。2022年两项¹⁷⁷Lu-EB-FAPI临床研究完成注册[81]：第一项（NCT05400967）入组晚期肿瘤患者，注射1.11 GBq ¹⁷⁷Lu-EB-FAPI，评估剂量、安全性与治疗应答；第二项（NCT05410821）采用经典3+3剂量递增设计。20例转移性放射性碘难治性甲状腺癌（mRAIR-TC）患者分别接受2.22、3.33、4.99 GBq给药，证实每周期3.33 GBq ¹⁷⁷Lu-EB-FAPI耐受良好，可向肿瘤病灶递送高放射剂量，治疗效果可观、副作用可控[82]。 另有策略优化药代动力学、提升疗效：采用方酸（SA）连接螯合剂与FAPI载体，合成¹⁷⁷Lu-DOTA-SA-FAPI、二聚体¹⁷⁷Lu-DOTAGA-(SA-FAPI)₂，已开展初步临床[83,84]。10名患者分为两组，分别给药2.96 GBq ¹⁷⁷Lu-DOTA-SA-FAPI、1.48 GBq ¹⁷⁷Lu-DOTAGA-(SA-FAPI)₂，结果显示二聚体药物病灶吸收剂量显著更高，患者可完成更多治疗周期、总生存期更长；后续15例放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）临床证实¹⁷⁷Lu-DOTAGA-(SA-FAPI)₂安全有效，为常规治疗失败的侵袭性RAIR-DTC提供全新治疗方案[86]。 新型FAPI靶向RDC持续迭代，基于硫(VI)氟交换（SuFEx）化学构建连接臂，开发¹⁷⁷Lu-FAPI-mFS等FAPI类RDC。该类药物可通过硫(VI)氟交换反应稳定结合FAP酪氨酸残基，稳定性超过6天；数据显示SuFEx修饰FAPI肿瘤摄取量提升257%，肿瘤滞留时间延长13倍，正常组织快速清除。动物实验中，SuFEx改造¹⁷⁷Lu-FAPI与²²⁵Ac-FAPI分别用于β、α靶向核素治疗，可实现小鼠肿瘤近乎完全消退[87]。 需注意：商业化¹⁷⁷Lu制剂中存在微量¹⁷⁷ᵐLu杂质，¹⁷⁷ᵐLu半衰期152天，决定产品储存条件，需配套长期仓储设施；为满足法规要求，需降低长半衰期放射性废物体积，因此无杂质放射性药物是RDC广泛临床应用的关键。 2.2 α粒子型放射性药物偶联物 2.2.1 靶向PSMA受体的α粒子RDC β型RDC肿瘤治疗的临床探索仍在持续，依托β-RDC临床经验，肿瘤靶向α-RDC临床试验快速兴起。α射线高线性能量传递（LET）、细胞毒性强、射程极短，对微小转移灶治疗优势显著。2013年FDA批准²²³RaCl₂，全球首款α放射治疗药物，用于伴骨转移、无内脏转移的mCRPC患者[89]。 当前临床重点靶点包括mCRPC的前列腺特异性膜抗原（PSMA）、神经内分泌肿瘤（NET）的生长抑素受体2（SSTR2），多项临床试验取得积极初步数据，逐步推进至三期临床。 2016年Kratochwil团队首次采用²²⁵Ac-PSMA-617治疗mCRPC患者[90]，PET显像提示所有病灶消退，两名患者PSA降至检测下限；治疗仅出现口干不良反应，无血液毒性。一项40例晚期mCRPC临床研究，每周期100 kBq/kg，共3周期²²⁵Ac-PSMA-617，患者中位持续缓解时间9个月，疗效显著，但口干是治疗方案需重点考量的不良反应[91]。PSA下降幅度≥50%是评估疗效的核心指标，该指标显著延长患者无进展生存期与总生存期[92]。52例雄激素剥夺治疗后立即接受²²⁵Ac-PSMA-617的mCRPC回顾性分析显示，91%患者PSA下降≥50%；随访55个月，中位总生存期仍未达到[93]。国际开放标签剂量递增一期AcTION临床试验（NCT04597411）正在评估²²⁵Ac-PSMA-617安全性，确定二期推荐给药剂量，入组PSMA阳性前列腺癌患者，含既往接受/未接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617、未使用¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T人群[94]。 晚期mCRPC患者经¹⁷⁷Lu-PSMA治疗进展后，采用²²⁵Ac-PSMA-617仍具备显著抗肿瘤效果，但大量患者出现重度血液毒性与口干副作用[95]。Khreish团队证实低活度²²⁵Ac-PSMA-617联合全活度¹⁷⁷Lu-PSMA-617单次串联治疗，可安全提升晚期终末期mCRPC患者靶向放射配体治疗应答率，同时减轻口干严重程度[96,97]。 此外，靶向PSMA的²²⁵Ac-PSMA-I&T、²²⁵Ac-J591（抗PSMA单克隆抗体）陆续开展临床试验，探索给药方案、评估安全与疗效；既往治疗进展mCRPC患者单次剂量²²⁵Ac-J591一期剂量递增试验证实药物安全有效[99]。 2.2.2 靶向生长抑素受体的α粒子RDC ²¹³Bi-DOTATOC是主流SSTR靶向α-RDC，用于经⁹⁰Y-DOTATOC/¹⁷⁷Lu-DOTATOC序贯治疗后进展的难治性神经内分泌肿瘤[100]。临床证实靶向α治疗可克服肿瘤对β射线耐药，产生持久强效抗肿瘤效果，急性期与中期毒性可控；²¹³Bi-DOTATOC急性血液毒性低于β治疗，即便骨髓高浸润患者也耐受良好，慢性肾损伤程度在可接受范围，无其他脏器毒性[100]。 基于上述阳性临床结果，多项研究探索²²⁵Ac-DOTATOC、²²⁵Ac-DOTATATE、²¹²Pb-DOTAMTATE用于β放射配体治疗耐药、应答不佳的神经内分泌肿瘤。有病例报道，10周期β发射PRRT后接受1周期²²⁵Ac-DOTATOC，β射线耐药转移性神经内分泌肿瘤获得极佳治疗应答，无明显不良反应[101]。回顾性研究显示，每周期给药约20 MBq，每月重复4次，累积剂量60–80 MBq可避免晚期SSTR阳性肿瘤患者出现3/4级急慢性血液毒性[102]。早期临床证据证实²²⁵Ac-DOTATATE对经¹⁷⁷Lu-DOTATATE治疗进展、晚期转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤安全有效[103]；同时适用于广泛骨转移负荷的转移性神经内分泌肿瘤[104]。¹⁷⁷Lu-DOTATATE对广泛骨转移NET应答率有限、血液毒性风险高，不适用于该类人群。 RAYZEBIO公司开发RZY101，²²⁵Ac标记SSTR2靶向RDC，用于胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）与广泛期小细胞肺癌，三期临床试验（NCT05477576）评估安全性、药代动力学与三期推荐剂量；但因actinium-225核素供应短缺，三期入组工作暂停[105]。 ²¹²Pb标记RDC ²¹²Pb-DOTAMTATE同步开展α发射治疗评估[106,107]，SSTR阳性神经内分泌肿瘤患者耐受良好，无显著不良反应；二期推荐剂量前10名受试者影像学应答率80%，适用于各类分级、原发灶位置的转移性/不可切除SSTR阳性神经内分泌肿瘤[107]。 尽管α核素高线性能量传递优势突出，但辐射强细胞毒性同样会损伤正常组织，因此α治疗药物需具备极高肿瘤靶向性、正常组织快速清除特性。α发射RDC研发需解决五大核心难题：(1) α核素生产与运输；(2) 衰变子核反冲脱靶；(3) 治疗期间药物分布可视化监测；(4) 放射剂量精准估算；(5) 长期毒性评估与标准化给药剂量制定。仍需大规模系统性临床研究，才能实现全民普及应用。 3 采用FDA获批L-BPA与BSH的硼中子俘获治疗临床试验 含硼药物是BNCT实现细胞级精准杀伤的核心，治疗成功的关键是¹⁰B选择性、高浓度富集于肿瘤细胞。理想硼药物标准：肿瘤组织¹⁰B浓度20–35 μg/g，中子照射期间维持稳定；肿瘤/正常组织¹⁰B浓度比值＞3；自身无细胞毒性或毒性极低、人体耐受[108]。 第一代硼制剂（硼酸钠及其衍生物）临床证实不适用于BNCT；第二代药物L-BPA、BSH研发成熟并投入临床，但仍存在缺陷，无法完全满足治疗需求[37,38]。因此全球大力开发第三代硼载体，包括硼修饰DNA插入剂、硼代氨基酸、硼脂肽、硼肽、叶酸受体靶向硼复合物、血管内皮生长因子（VEGF）/表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体硼偶联物、硼修饰免疫脂质体与脂质体等[33,36,41]。这类化合物肿瘤、细胞核、DNA靶向特异性更强，可降低有效治疗所需硼药物浓度，减少代谢蓄积带来的副作用；但目前临床仅使用BPA与BSH。因此需持续优化BPA、BSH给药剂量与递送方式，同步开发新型硼载体，大幅提升BNCT疗效与患者预后。 3.1 BNCT潜在优势 传统临床放疗采用X射线、电子束、质子、重离子等物理放射源，主流技术包括三维适形放疗（3DCRT）、调强放疗（IMRT）、影像引导放疗（IGRT）等。对比传统放疗，BNCT具备三大理论优势： 1. 肿瘤细胞精准杀伤：通过优化硼载体实现肿瘤选择性富集，规避呼吸运动、摆位误差带来的治疗偏差，靶向精度更高； 2. 正常细胞精准防护：BNCT核裂变损伤范围约单个细胞直径，理论上可实现单细胞层面正常组织保护； 3. 同等能量下中子穿透能力优于质子等粒子，更适用于深部肿瘤治疗[9]。 恶性肿瘤细胞增殖速率远超正常细胞，侵袭转移途径分为四类：(1) 直接侵袭周边组织；(2) 淋巴转移（癌肿经淋巴管侵袭淋巴结）；(3) 血行转移（肉瘤经血行全身播散）；(4) 体腔种植转移（如腹腔种植）。因此恶性肿瘤常表现为浸润性生长、器官/区域淋巴结转移、全身多发微小转移灶，传统放疗难以彻底清除，易损伤周边正常脏器，引发各类副作用；针对大体积肿瘤、血供匮乏区域肿瘤杀伤效果有限。 BNCT依托肿瘤靶向硼药物区分肿瘤与正常组织，精准杀伤病灶、保护正常细胞，是浸润性肿瘤理想治疗方案。搭配优化硼载体，BNCT可扩大照射范围，实现全器官、多转移灶同步照射，全程保护照射野内正常组织，适用于器官内转移、区域淋巴结转移、全身多发微小转移灶恶性肿瘤。传统放疗疗效高度依赖细胞周期，BNCT理论上受细胞周期影响极小。BNCT独特优势依托高品质中子源与高效硼载体，伴随中子设备、临床前硼药物研发推进，其临床价值将进一步释放[33,36,41]。 3.2 BNCT杀伤肿瘤细胞的生物分子机制 前文提及，硼中子俘获反应同时生成α、⁷Li等高LET粒子与γ射线等低LET射线，BNCT诱导DNA损伤为复合辐射损伤，对肿瘤细胞产生多重复杂作用[109]。研究证实BNCT诱导DNA损伤与染色体畸变程度更严重、修复难度远高于传统放疗[110]。Natsuko团队发现，硼中子俘获产生的DNA双链断裂（DSB）修复难度更高、持续时间更长，纯γ射线诱导的双链断裂可快速修复；正常脑组织与脑肿瘤细胞内，24小时内无法修复BNCT造成的双链断裂，这类不可逆损伤是BNCT强效抗肿瘤的核心基础[111]。Kinashi团队研究证实Ku80缺陷细胞中BNCT诱导双链断裂修复受阻，照射后细胞DNA修复能力显著下降；放射敏感突变细胞经硼中子俘获后相对生物学效应无提升[112]。 常规放疗无法作用于静息态胶质瘤干细胞，该类细胞持续存在是胶质瘤复发的核心诱因。体外实验证实BNCT可通过细胞周期阻滞、诱导凋亡杀灭静息与增殖型胶质瘤干细胞[113]；BNCT可促进胶质瘤细胞细胞色素C释放，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9，启动细胞凋亡。 采用硼酸（BA）介导BNCT开展肝细胞癌体外实验：Huh7人肝癌细胞经硼酸联合中子照射后，BNCT诱导大量DNA双链断裂、G2/M周期阻滞与细胞凋亡，显著抑制肝癌细胞增殖[114]。 抑癌基因p53调控细胞DNA修复通路，研究p53通路可为肿瘤基因治疗提供新思路[115]。Fujita团队体外实验证实，携带p53突变的口腔鳞癌细胞对BNCT耐受度更高，突变细胞无法发生G1周期阻滞、抑制凋亡；在物理剂量可干扰细胞周期的区间内，BNCT通过p53依赖与非依赖双重通路抑制口腔鳞癌细胞增殖。 静息细胞（缺氧细胞、肿瘤干细胞CSC）是肿瘤耐药的重要诱因[117]，清除静息细胞是BNCT疗效核心支撑。近期Kondo团队证实L-BPA可特异性摄取于胶质瘤干细胞（GSC），提示BNCT可靶向该类细胞；研究证实BNCT可高效杀伤胶质瘤干细胞，显著抑制恶性胶质瘤进展，说明BNCT抗肿瘤效果基本不受细胞周期限制。 目前BNCT诱导DNA损伤、细胞杀伤完整分子机制研究较少，现有数据证实BNCT通过多重协同通路抑制肿瘤增殖，细胞损伤与修复模式区别于传统放疗，具备独特作用通路。亟需深入开展机制研究，优化治疗方案，充分挖掘BNCT临床潜力。 3.3 BNCT临床应用 BNCT疗效依托肿瘤靶向硼药物与高品质中子束，临床研究仍处于早期阶段，暂无头对头试验对比BNCT与传统放疗的疗效、安全性[119]。目前BNCT临床适应症范围有限，主要用于恶性肿瘤治疗，核心病种为胶质母细胞瘤、黑色素瘤、头颈部肿瘤、恶性间皮瘤。 3.3.1 恶性脑肿瘤 恶性脑肿瘤增殖迅速、侵袭周边正常脑组织，易造成脑部结构破坏，高发类型为恶性胶质瘤、恶性脑膜瘤。当前标准治疗以手术为主，联合综合治疗[120,121]。 Kageji团队持续开展初诊胶质母细胞瘤BNCT临床研究：单纯L-BPA联合BSH介导BNCT，患者中位生存期19.5个月，疗效与同步替莫唑胺放化疗标准方案持平[122,123]。Miyatake纳入167例复发/初诊恶性脑肿瘤，经L-BPA介导BNCT治疗后，复发患者中位生存期10.8个月，初诊患者15.6个月[124]。临床试验中，治疗前采用L-¹⁸FBPA-PET模拟给药剂量，确保L-BPA选择性富集。 Kawabata团队报道高级别复发性脑膜瘤经L-BPA介导BNCT后，中位生存期14.1个月；L-¹⁸FBPA-PET证实肿瘤硼摄取良好，肿瘤/正常脑组织比值＞2.7[125]。31例复发性高级别脑膜瘤回顾性分析显示，BNCT后所有病灶体积缩小；确诊高级别脑膜瘤后中位总生存期67.5个月，BNCT后中位生存期24.6个月[126]。PET检测提示脑膜瘤病灶硼浓度为正常脑组织3.8倍。BNCT治疗过程存在脑水肿等不良反应，但整体可有效治疗恶性脑肿瘤，仍需扩充临床数据完善疗效与不良反应评估体系。 3.3.2 头颈部肿瘤 头颈部肿瘤（HNC）发病率、死亡率高，90%为黏膜鳞状细胞癌（HNSCC）[127]。L-BPA介导BNCT用于经手术、化疗、光子放疗后复发的头颈部肿瘤，疗效确切[128]。 一项纳入12例复发性头颈部肿瘤的研究显示，BNCT后4例完全缓解、3例部分缓解、2例疾病稳定[129]。Fuwa团队纳入26例复发性头颈部肿瘤，L-BPA介导BNCT后平均生存期33.6个月，缓解率85%[130]。一项21例复发/局部进展头颈部肿瘤二期临床：鳞癌患者BNCT后客观缓解率（ORR）75%，疾病控制率（DCR）88%，2年总生存率58%；非鳞癌客观缓解率69%，疾病控制率100%，2年总生存率100%[131]。研究证实肿瘤组织相对生物学效应（RBE）显著高于正常组织；最常见不良反应为脱发（95%）、血淀粉酶升高（86%）、恶心（81%），整体安全性良好[131]。 Kimura团队采用L-BPA介导BNCT治疗唇部乳头状囊腺癌，患者未经手术、化疗、传统放疗，治疗5个月后肿瘤体积缩小86%；L-¹⁸FBPA-PET检测肿瘤/正常组织硼摄取比值3.2[132]。 Wang团队开展BNCT联合影像引导调强放疗（IG-IMRT）治疗既往放疗后复发头颈部肿瘤临床研究，单次静脉注射500 mg/kg L-BPA果糖复合物，客观缓解率64%，但照射野边缘复发率偏高，联合治疗方案与疗效仍需优化[133]。综上，BNCT是复发头颈部肿瘤安全、耐受良好的优选方案。 3.3.3 恶性黑色素瘤 恶性黑色素瘤侵袭性强、致死率最高，手术为标准治疗手段[134]。一期/二期黑色素瘤临床评估L-BPA介导BNCT疗效：7例多发皮下黑色素瘤转移患者，整体客观缓解率69.3%，30.7%病灶稳定；3级不良反应发生率40%，治疗6个月后不良反应逐步消退，无4/5级严重不良反应[135]。Hiratsuka纳入8例恶性黑色素瘤患者，L-BPA介导BNCT后1年内所有病灶缩小，完全缓解率75%、部分缓解率25%，无明显并发症。数据证实黑色素瘤对BNCT应答良好，BNCT区别于传统放疗，是黑色素瘤有效治疗方案。 3.3.4 其他肿瘤 乳腺外佩吉特病是罕见大汗腺上皮内腺癌，手术为首选方案，多种无创疗法处于临床验证阶段[137]。BNCT可有效治疗乳腺外佩吉特病，Makino团队首次报道2例外生殖器佩吉特病BNCT病例，全部达到完全缓解，无复发、转移[138]。外阴恶性肿瘤L-BPA介导BNCT临床4例患者全部完全缓解，不良反应可控耐受[139]。 骨肉瘤是最常见骨肿瘤，起源于成骨细胞，传统治疗采用强化化疗联合手术，复发转移仍是主要难题，预后较差[140]。BNCT可成功治疗颞下颌关节骨肉瘤，患者治疗后2年无复发，完整保留关节结构与功能；Futamura报道1例枕骨复发性骨肉瘤，L-BPA介导BNCT治疗3周后恢复行走能力，仅出现轻微脱发，证实BNCT安全有效[141,142]。 Suzuki团队首次报道多灶肝细胞癌BNCT病例，同步使用L-BPA与BSH，治疗1个月病灶稳定，3.5个月后疾病进展[143]。现有文献证实BNCT对乳腺癌、不可切除肺癌、恶性胸膜间皮瘤具备一定治疗效果[144,145]。 3.4 BNCT远隔效应 大鼠结肠癌L-BPA介导BNCT动物实验证实，BNCT可诱导远处肿瘤病灶缩小，具备抗肿瘤免疫远隔效应[146]。近期研究证实BNCT联合免疫佐剂（卡介苗BCG[147]、咪喹莫特[148,149]、低聚褐藻多糖、谷氨酰胺[150]）可放大远隔效应：BNCT主导局部抗肿瘤杀伤，免疫佐剂介导全身远隔抗肿瘤免疫应答。 4 结论与展望 基于α/β粒子的放射性药物偶联物（RDC）研发仍处于起步阶段，全球学术界、制药企业持续加大核医学、医用同位素管线投入。对比其他偶联药物，RDC前体化合物放射性标记研发存在多重挑战：第一，放射性标记要求全自动化生产流程，配套特殊生产环境；第二，标记化合物合成过程存在辐射自分解风险，影响分子结构与制剂稳定性；第三，不同核素半衰期差异巨大，核药生产需同步管控制剂时效、储存安全、高活度药物有效期内疗效稳定。 当前全球产学研RDC研发热度持续上升，进入临床试验的候选药物数量逐年增长，但产业化普及仍存在多重限制：靶向特异性不足、非靶组织核素高摄取、靶/非靶组织比值偏低；医用核素产能受限，同时需匹配严格的能量、穿透性、半衰期标准；RDC生物相容性、体内稳定性仍需深入探索。基于靶点优化核素分子探针结构、搭建PET/CT/核磁多模态融合成像平台，可为高特异性、高稳定新型RDC开发提供新思路。新一代RDC有望整合精准靶向、强效杀伤、分子影像多重优势；抗体类RDC分子量偏大、组织穿透慢、半衰期长等缺陷将逐步优化。未来RDC药物市场潜力巨大，研发突破方向包括全新靶点、新型配体、创新放射性同位素、协同联合治疗策略。 BNCT本质是独特的原位α粒子放射疗法，依靠硼中子核反应原位生成高线性能量传递α粒子，凭借独特放射生成机制成为新型肿瘤治疗研发热点。现有初步临床数据证实BNCT对特定恶性肿瘤疗效突出，但临床转化应用仍存在多项待解决问题：(1) 开发靶向性更强、效率更高的硼载体，改造现有硼药物或全新合成硼化合物[33,35,36,40,151]；(2) 深化BNCT物理、生物学效应及细胞、分子作用机制研究，完整阐明BNCT杀伤肿瘤细胞通路；(3) 完善优化二期、三期临床试验，全面评估BNCT疗效与安全性。 BNCT现有短板主要源于硼载体选择性不足、中子射程有限、中子源设备稀缺。依托前沿技术与深度科研突破，上述缺陷有望逐步解决，BNCT将成为现有肿瘤治疗方案的可靠替代选择。 传统BNCT中子束依靠核反应堆制备，但反应堆数量稀少、监管流程复杂，临床普及受限；新型加速器中子源体积小巧、临床使用安全便捷，是更具落地价值的替代方案[152]。科研人员设计多种加速器（回旋加速器、射频四极加速器、静电加速器）用于中子制备，靶材与加速能量差异直接决定中子束特性；加速器中子源技术突破有望推动BNCT常规临床应用[37,153]。 影像学技术是BNCT治疗核心支撑，精准评估体内¹⁰B摄取量是制定安全有效BNCT治疗方案的基础[154]。现阶段BNCT通过检测血液¹⁰B浓度估算组织硼含量；PET、核磁、荧光成像等无创影像技术持续迭代，为临床提供全新检测手段。L-¹⁸FBPA PET可有效评估¹⁰B组织富集水平，但如何通过¹⁸FBPA PET数据精准定量¹⁰B浓度仍需持续研究。核磁用于BNCT的相关研究较少，硼-钆（Gd）复合造影剂优势突出：微创、适用范围广、空间分辨率高，相关新型核磁造影剂仍处于临床前研发阶段[155,156]。 联合靶向α-RDC放射治疗与BNCT，有望全面提升肿瘤整体治疗效果。临床可采用同步给药、序贯给药两种联合模式，分别使用两类药物；或在单一分子结构中同时整合放射性同位素与硼片段。联合治疗方案取决于RDC与BNCT硼载体靶向肿瘤靶点是否一致[157]。                                END                                 译文仅供参考，欢迎批评指正。 声明：① 本公众号旨在促进核药相关人士更全面的了解国内外核素诊疗相关信息，不对任何药品和诊疗项目作推荐，如需了解具体疾病诊疗信息，请咨询当地医生。 ②免责声明：因文中相关信息产生的任何直接或间接损失，核药文献公众号不承担任何责任。 ③版权声明：文献版权归英文原版作者所有，翻译仅供学习交流，不做任何商业用途。如涉及侵权，请联系公众号管理员处理。

Peptide-Oligonucleotide Conjugates Industry Report 肽-寡核苷酸偶联物（Peptide-Oligonucleotide Conjugates, POC）是核酸药物递送技术的重要分支，通过将寡核苷酸（siRNA、ASO、PMO等）与肽类分子偶联，实现靶向递送、增强细胞摄取和改善药代动力学特性。本报告系统梳理了全球POC领域的主要公司、技术平台、研发管线和核心团队，为行业研究和投资决策提供参考。 截至2026年6月，全球寡核苷酸领域已形成以欧美为主导、中国和日本快速跟进的竞争格局。技术路线主要包括： GalNAc偶联技术（肝靶向）； 细胞穿透肽（CPP）偶联技术（肌肉等组织靶向）； 抗体-寡核苷酸偶联（AOC）技术（组织特异性靶向）； 其他新型偶联技术。 重点公司包括：PepGen（EDO平台）、Avidity Biosciences（AOC平台，已被诺华收购）、Entrada Therapeutics（EEV平台）、Arrowhead Pharmaceuticals（TRiM平台）、Ionis Pharmaceuticals（ASO龙头）、瑞博生物、圣诺制药、PeptiDream（日本大环肽龙头）等。 01 行业概述 1.1 POC技术定义与分类 肽-寡核苷酸偶联物（Peptide-Oligonucleotide Conjugates, POC）是通过化学连接键将肽类分子与寡核苷酸（包括siRNA、ASO、PMO、saRNA等）结合形成的新型分子。POC技术旨在解决核酸药物面临的核心挑战：递送效率低、组织特异性差、细胞摄取不足和稳定性问题。 根据肽的功能和作用机制，POC技术可分为以下几类： 靶向肽偶联：利用肽的靶向特性将寡核苷酸递送至特定组织或细胞（如GalNAc类似的肝靶向肽） 细胞穿透肽（CPP）偶联：利用CPP的跨膜转运能力增强寡核苷酸的细胞摄取 内体逃逸肽偶联：帮助寡核苷酸从内体中释放到细胞质，发挥药效 多功能肽偶联：同时具备靶向、穿透和逃逸等多种功能 1.2 市场规模与发展趋势 随着核酸药物的快速发展，POC技术作为关键的递送解决方案，市场规模持续增长。根据市场研究报告，全球POC整体市场规模预计将在2030年达到50亿美元以上。 行业发展趋势包括： 从肝靶向向肝外组织（肌肉、CNS、肺、肾脏等）拓展； 从单一功能肽向多功能肽偶联物发展； AI辅助肽设计和优化； 新型连接化学和可控释放技术； CDMO服务专业化和规模化。 02 技术路线分类 2.1 细胞穿透肽（CPP）偶联技术 细胞穿透肽（Cell-Penetrating Peptides, CPP）是一类能够穿透细胞膜的短肽（通常5-30个氨基酸），能够将各种 cargo（包括寡核苷酸）递送到细胞内。CPP-POC技术主要用于解决肝外组织（如肌肉、CNS）的递送问题。 CPP技术的发展经历了三代：第一代（如TAT、Penetratin）存在毒性和免疫原性问题；第二代（如寡聚精氨酸）改善了安全性；第三代（如环肽、可激活CPP）进一步提高了靶向性和安全性。代表公司包括PepGen（EDO平台）、Entrada Therapeutics（EEV平台）、Sarepta（PPMO平台）等。 2.2 抗体-寡核苷酸偶联（AOC）技术 抗体-寡核苷酸偶联物（Antibody-Oligonucleotide Conjugates, AOC）将单克隆抗体的靶向特异性与寡核苷酸的基因调控能力结合，实现组织和细胞类型特异性的基因沉默或编辑。AOC技术代表了POC领域的前沿方向。 AOC技术的关键挑战包括：连接子的稳定性、抗体的内吞效率、寡核苷酸的内体逃逸、分子量和免疫原性。代表公司包括Avidity Biosciences（已被诺华以58亿美元收购）、Dyne Therapeutics等。 2.3 其他偶联技术 除上述主要技术路线外，还有多种新型偶联技术在开发中： 大环肽偶联：利用大环肽的高亲和力和稳定性，代表公司如PeptiDream（PDPS平台） 环肽偶联：环肽具有更好的稳定性和靶向性，代表公司如Fujifilm 多功能肽偶联：同时包含靶向、穿透和逃逸功能的肽 刺激响应型肽偶联：在特定微环境（如肿瘤pH、酶）下激活 肽-脂质纳米颗粒（LNP）复合递送：肽与LNP结合的混合系统 03 全球主要POC公司详细介绍 3.1 欧美上市公司 3.1.1 PepGen Inc.（NASDAQ: PEPG） 【公司简介】 PepGen是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发下一代寡核苷酸疗法，用于治疗严重的神经肌肉和神经系统疾病。公司总部位于美国马萨诸塞州波士顿，成立于2018年（从牛津大学分拆），2021年在纳斯达克上市。 【技术平台】 增强递送寡核苷酸（Enhanced Delivery Oligonucleotide, EDO）平台：PepGen的核心技术平台，基于细胞穿透肽（CPP）与寡核苷酸的偶联。EDO平台使用专有的CPP序列，能够显著增强寡核苷酸在肌肉等组织中的递送和细胞摄取。 EDO技术的优势包括： 高效的肌肉组织递送（骨骼肌和心肌）； 改善的细胞摄取和内体逃逸； 更低的给药剂量和频率； 良好的安全性特征。 【研发管线】 PGN-EDODM1：用于治疗1型强直性肌营养不良（DM1），处于II期临床（FREEDOM2研究），2026年3月公布5mg/kg队列积极数据，显示29.1%的剪接校正率 PGN-EDO51：用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）外显子51跳跃，处于I/II期临床（CONNECT1研究），2025年Q3将公布10mg/kg队列数据 多个临床前项目：针对其他神经肌肉和神经系统疾病 【核心团队】 James McArthur博士：总裁兼CEO，25年以上行业经验，联合创立了5家生物技术公司，3家被收购 Caroline Godfrey博士：联合创始人、高级副总裁（发现研究），曾担任CEO，领导完成种子轮（450万英镑）和A轮（4500万美元）融资 Michelle Mellion医学博士：高级副总裁兼临床开发负责人 Niels Svenstrup博士：高级副总裁（CMC） 3.1.2 Avidity Biosciences Inc.（已被诺华收购） 【公司简介】 Avidity Biosciences是抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）技术的全球领导者。公司成立于2012年，总部位于美国加利福尼亚州圣地亚哥。2025年10月，诺华（Novartis）宣布以约58亿美元收购Avidity，以加强其神经科学管线和RNA治疗战略。 【技术平台】 抗体-寡核苷酸偶联物（Antibody-Oligonucleotide Conjugates, AOC）平台：Avidity的核心技术，将单克隆抗体（mAb）的靶向特异性与寡核苷酸（siRNA、ASO等）的基因调控能力结合。 AOC平台的关键组成部分： 靶向TfR1（转铁蛋白受体1）的单克隆抗体，实现肌肉组织靶向； 稳定的连接子，确保循环中的稳定性和细胞内的有效释放； 优化的寡核苷酸载荷（siRNA或PMO）。该平台已证明能够高效递送寡核苷酸到骨骼肌和心肌。 【研发管线】 Del-zota（AOC 1044）：用于治疗DMD外显子44跳跃，2025年7月获FDA突破性疗法认定，计划2025年底提交BLA（首个AOC类药物的上市申请） Del-desiran（AOC 1001）：用于治疗1型强直性肌营养不良（DM1），靶向DMPK mRNA，处于III期临床 Del-brax（AOC 1020）：用于治疗面肩肱型肌营养不良（FSHD），靶向DUX4 mRNA，处于I/II期临床（FORTITUDE研究） 其他管线：扩展到心脏病学和免疫学领域，共8个主要项目 【核心团队】 Sarah Boyce：总裁兼CEO，在罕见病和RNA治疗领域有10年以上经验，曾在Alexion工作15年 Mark E. Davis博士：科学创始人，加州理工学院教授，美国国家科学院院士 Arthur A. Levin博士：首席科学官（CSO），在寡核苷酸领域有30年以上经验 Troy E. Wilson博士：联合创始人、独立董事长 Steven Hughes医学博士：首席医疗官 3.1.3 Entrada Therapeutics Inc.（NASDAQ: TRDA） 【公司简介】 Entrada Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发内体逃逸载体（Endosomal Escape Vehicle, EEV）技术，用于递送寡核苷酸、抗体和酶等治疗剂。公司成立于2016年，总部位于美国马萨诸塞州波士顿，2021年在纳斯达克上市。 【技术平台】 内体逃逸载体（Endosomal Escape Vehicle, EEV™）平台：Entrada的核心技术，基于专有的环细胞穿透肽（cyclic CPP）。EEV平台解决了传统CPP的关键限制：细胞摄取效率低、内体逃逸差、蛋白水解稳定性差和毒性。 EEV技术的关键特性： 高细胞内摄取率（~90%）； 高效内体逃逸（~50%，对比标准~2%）； 延长的作用持续时间（细胞内储库）； 良好的安全性特征。EEV可递送多种 cargo，包括PMO、siRNA、抗体和酶。 【研发管线】 ENTR-601-44：用于治疗DMD外显子44跳跃，EEV-PMO偶联物，2026年5月FDA解除临床搁置，重启临床开发 ENTR-601-45：用于治疗DMD外显子45跳跃，处于临床前/IND准备阶段 ENTR-601-53：用于治疗DMD外显子53跳跃，处于临床前阶段 其他管线：针对其他神经肌肉疾病、眼部疾病和酶替代疗法 【核心团队】 Dipal Doshi：联合创始人、CEO兼董事，在生物技术创业和运营方面有丰富经验 Dehua Pei博士：联合创始人，俄亥俄州立大学教授，EEV技术的发明者 Natarajan Sethuraman：首席科学官（CSO） Nathan Dowden：首席运营官（COO） Nerissa Kreher医学博士：首席医疗官（CMO） 3.1.4 Arrowhead Pharmaceuticals Inc.（NASDAQ: ARWR） 【公司简介】 Arrowhead Pharmaceuticals是RNAi治疗领域的领先公司，专注于开发靶向基因沉默疗法。公司成立于1989年（前身为Arrowhead Research），总部位于美国加利福尼亚州帕萨迪纳。Arrowhead的TRiM™平台是行业领先的RNAi递送平台之一。 【技术平台】 靶向RNAi分子（Targeted RNAi Molecule, TRiM™）平台：Arrowhead的核心技术，利用配体介导的递送实现组织特异性基因沉默。TRiM平台经过10年以上的优化，能够靶向多种细胞类型。 TRiM平台的靶向能力：目前已实现7种细胞类型的靶向递送，包括肝脏（GalNAc）、肺、骨骼肌、中枢神经系统（CNS）、脂肪组织、眼部和心肌细胞。其中5种细胞类型已有临床项目在进行。平台特点包括：结构简单、高效力、良好的安全性和药代动力学特征。 【研发管线】 Plozasiran（ARO-APOC3）：用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）和严重高甘油三酯血症（SHTG），处于III期临床 Olpasiran（ARO-LPA）：用于治疗高脂蛋白(a)血症，与Amgen合作，处于III期临床 ARO-MMP7：用于治疗特发性肺纤维化（IPF），与Sarepta合作，处于I期临床 ARO-MAPT：用于治疗阿尔茨海默病等tau蛋白病，首个利用CNS递送系统的RNAi疗法，已申请I/IIa期临床 其他管线：超过20个临床项目，覆盖肝脏、CNS、肌肉、肺等多个组织 【核心团队】 Christopher Anzalone博士：总裁兼CEO，联合创始人，在RNAi和药物递送领域有20年以上经验 Robert Langer博士：科学创始人，麻省理工学院教授，美国国家科学院、工程院、医学院三院院士 David Lewis博士：首席科学官（CSO） Javier San Martin博士：首席医疗官（CMO） 3.1.5 Ionis Pharmaceuticals Inc.（NASDAQ: IONS） 【公司简介】 Ionis Pharmaceuticals是反义寡核苷酸（ASO）治疗领域的全球领导者，成立于1989年（前身为Isis Pharmaceuticals），总部位于美国加利福尼亚州卡尔斯巴德。Ionis拥有7个已上市药物，是核酸药物领域商业化最成功的公司之一。 【技术平台】 反义寡核苷酸（ASO）平台：Ionis的核心技术，包括多种化学修饰（如2'-MOE、cEt等）和递送技术。Ionis在GalNAc偶联ASO领域也有重要布局，开发了多款肝靶向ASO药物。 Ionis的技术优势： 丰富的ASO化学修饰经验； 多个已验证的临床靶点； 强大的合作伙伴网络（与GSK、Biogen、AstraZeneca等合作）； 成熟的商业化能力。 【研发管线】 已上市药物（7个）： TRYNGOLZA（Olezarsen）：用于治疗FCS，2024年获批，Ionis首个自主商业化产品 DAWNZERA（Donidalorsen）：用于治疗遗传性血管性水肿（HAE），2025年获批 WAINUA（Eplontersen）：用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR），与AstraZeneca合作 SPINRAZA（Nusinersen）：用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA），与Biogen合作 QALSODY（Tofersen）：用于治疗SOD1突变型ALS，与Biogen合作 TEGSEDI（Inotersen）：用于治疗ATTR，与Akcea合作 WAYLIVRA（Volanesorsen）：用于治疗FCS，与Akcea合作 后期管线： Zilganersen：用于治疗亚历山大病，2026年计划提交NDA Bepirovirsen：用于治疗乙肝，与GSK合作，处于III期临床 ION582：用于治疗Angelman综合征，处于III期临床 【核心团队】 Stanley Crooke博士：创始人、执行主席，ASO领域的先驱，2024年获拉斯克临床医学研究奖 Brett Monia博士：CEO，2021年接任，在ASO领域有25年以上经验 Frank Bennett博士：首席科学官（CSO），联合创始人 3.1.6 Silence Therapeutics plc（NASDAQ: SLN） 【公司简介】 Silence Therapeutics是一家临床阶段的RNAi治疗公司，专注于开发针对肝脏疾病的siRNA疗法。公司成立于1994年，总部位于英国伦敦，在纳斯达克和伦敦两地上市。 【技术平台】 mRNAi GOLD™（GalNAc Oligonucleotide Discovery）平台：Silence的核心技术，基于GalNAc偶联的siRNA。该平台能够设计高特异性、高效力的siRNA分子，实现精准的基因沉默。 mRNAi GOLD平台的优势： 高靶向特异性，减少脱靶效应； 优化的siRNA化学修饰，增强稳定性和效力； GalNAc介导的高效肝靶向； 皮下给药，患者依从性好。 【研发管线】 Zerlasiiran（SLN360）：用于治疗高脂蛋白(a)血症，处于II期临床，III期准备工作2025年基本完成，寻求合作伙伴 Divesiran：用于治疗真性红细胞增多症（PV），处于II期临床（SANRECO研究） SLN365：靶向GPR146，处于临床前阶段，预计2026年Q2公布临床前数据 SLN098：靶向INHBE，处于临床前阶段，预计2026年Q2公布临床前数据 合作管线：与AstraZeneca等公司的合作项目 【核心团队】 David Horn Solomon：CEO，在生物技术和制药领域有20年以上经验 Klaus Giese博士：首席科学官（CSO） Craig Marriott医学博士：首席医疗官（CMO） 数据来源：公司官网、2024年年报、临床公告 3.2 欧美初创/非上市公司 3.2.1 Sarepta Therapeutics Inc.（NASDAQ: SRPT） 【公司简介】 Sarepta Therapeutics是罕见病基因治疗领域的领先公司，专注于DMD等神经肌肉疾病。公司成立于1980年，总部位于美国马萨诸塞州剑桥。Sarepta在PPMO（肽-PMO）技术领域有重要布局。 【技术平台】 PPMO（Peptide Phosphorodiamidate Morpholino Oligomer）平台：Sarepta的下一代化学平台，将细胞穿透肽（CPP）与PMO（磷酰二胺吗啉代寡核苷酸）共价连接。PPMO技术旨在增强PMO的组织穿透和细胞摄取，提高外显子跳跃效率和抗肌萎缩蛋白产量。 PPMO技术的临床验证：SRP-5051（PPMO外显子51跳跃）在II期临床（MOMENTUM研究）中显示，30mg/kg每四周给药可实现5.17%的平均抗肌萎缩蛋白表达。但由于安全性信号，Sarepta于2024年11月决定终止SRP-5051项目，认为问题与特定CPP相关，不影响其他PMO项目。 【研发管线】 已上市PMO药物： Exondys 51（Eteplirsen）：DMD外显子51跳跃，2016年获批 Vyondys 53（Golodirsen）：DMD外显子53跳跃，2019年获批 Amondys 45（Casimersen）：DMD外显子45跳跃，2021年获批 PPMO管线（已终止）： SRP-5051：DMD外显子51跳跃，2024年11月终止 【核心团队】 Douglas Ingram：总裁兼CEO Louise Rodino-Klapac博士：执行副总裁兼首席科学官 3.3 中国公司 3.3.1 苏州瑞博生物技术股份有限公司（HK: 6938） 【公司简介】 瑞博生物是中国小核酸药物领域的龙头企业，成立于2007年，总部位于江苏苏州。2026年1月在港交所上市，成为中国"小核酸第一股"，募资21亿港元。公司专注于siRNA新药研发，是全球为数不多拥有自主知识产权且经过临床验证的GalNAc递送技术的企业之一。 【技术平台】 RiboGalSTAR™平台：瑞博生物的核心技术，自主研发的GalNAc小核酸药物递送技术平台。该平台具有国际竞争水平的高度特异肝靶向和高效、长效特征，是首个也是唯一一个中国开发并已向全球跨国公司对外许可的RNAi技术平台。 RiboPepSTAR™平台：瑞博生物的肝外递送平台，基于多肽和其他多种递送方式，通过精准筛选与高效化学偶联技术，已在肾脏、脂肪、心脏、CNS四大核心领域完成系统性技术验证。 技术验证数据：肾脏递送平台实现近端肾小管靶基因抑制率达到80%，肾肝比超过数百倍；脂肪递送平台在多种模型中显示有效基因沉默。 【研发管线】 瑞博生物拥有7款自研药物处于临床试验阶段，其中4款处于II期临床，20多项临床前资产： RBD4059：靶向FXI（凝血因子XI）的siRNA，用于治疗血栓性疾病，处于II期临床，潜在FIC大单品 RBD1007：靶向APOC3的siRNA，用于治疗高甘油三酯血症，处于II期临床 RBD2018：靶向LPA的siRNA，用于治疗高脂蛋白(a)血症，处于II期临床 RBD3088：靶向HBV的siRNA，用于治疗乙肝，处于II期临床 与Madrigal合作：2026年2月达成高达44亿美元的合作，基于RiboGalSTAR™平台联合开发6款针对MASH的siRNA疗法 与Boehringer Ingelheim合作：探索MASH领域的多个新靶点 【核心团队】 梁子才博士：创始人、董事长兼CEO，北京大学教授，中国小核酸领域的领军人物 核心团队：具有丰富的小核酸药物研发和产业化经验 3.3.2 浙江海昶生物医药股份有限公司 【公司简介】 海昶生物是一家专注于核酸创新药和高端复杂注射剂研发的生物技术公司，成立于2013年，总部位于浙江杭州。公司以自主知识产权的靶向递送技术平台为核心，突破了核酸递送系统的国际专利壁垒。2025年8月完成近5亿元C轮融资。 【技术平台】 QTsome™和QTgate™平台：海昶生物的核心技术，创新的核酸药物递送平台。QTsome™是基于脂质纳米颗粒（LNP）的递送技术，QTgate™是靶向递送技术。这些平台攻克了体内给药领域的历史性挑战：靶向性、安全性、效率和稳定性。 【研发管线】 HC0301：原发性肝癌小核酸创新药，已进入中港国际多中心II期临床，是全球小核酸肿瘤精准治疗领域进展最快的管线之一 HC016：全球首款基于QTsome™递送技术的下一代TLR9免疫激动剂，脂质复合物注射液，中美IND已获批，进入I期临床，具有BIC潜质 mRNA新冠疫苗加强针：获FDA批准临床，是国内首个获得美国临床批件的mRNA疫苗产品 其他管线：覆盖抗肿瘤、代谢性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病等多个领域，共6个核酸相关药物在研 【核心团队】 赵孝斌博士：董事长，在药物递送和生物技术领域有丰富经验 核心团队：具有丰富的核酸药物研发和产业化经验 3.3.3 湖南中晟全肽生物科技股份有限公司（PepLib） 【公司简介】 中晟全肽是一家创新型生物技术公司，专注于发现和开发新型肽类治疗药物。公司成立于2017年9月，总部位于湖南株洲，在长沙和美国新泽西设有运营机构。员工超过200人，其中80%以上为研发人员。 【技术平台】 肽库筛选平台：中晟全肽的核心技术，基于大规模肽库的高通量筛选。公司在多肽偶联（递送）小核酸技术领域有前沿探索，积极推动将siRNA和PMO递送到肌肉组织等肝外组织。 【研发管线】 公司在肽类药物和肽-寡核苷酸偶联领域布局多个项目，重点关注神经肌肉疾病和其他罕见病。 【核心团队】 核心团队：具有丰富的肽化学和药物研发经验 3.4 日本公司 3.4.1 PeptiDream Inc.（TSE: 4587） 【公司简介】 PeptiDream是日本大环肽药物发现领域的全球领导者，成立于2006年，总部位于日本东京，2013年在东京证券交易所上市。公司利用其专有的PDPS平台，与全球多家大型制药公司建立了合作关系。2024财年（截至2024年12月）收入达467亿日元（同比增长62.6%），营业利润211亿日元。 【技术平台】 PDPS™（Peptide Discovery Platform System）平台：PeptiDream的核心技术，基于mRNA展示的遗传扩展文库筛选技术。PDPS能够从数万亿个大环肽中筛选出高亲和力、高特异性的肽配体。 PDPS平台的应用包括： 肽-药物偶联物（PDC），包括放射性同位素偶联（RI-PDC）、细胞毒素偶联、寡核苷酸偶联等； 多功能肽偶联物（MPC），将靶向不同蛋白的肽连接在一起； 治疗性肽和诊断试剂。 在POC领域，PeptiDream与Alnylam等公司合作开发寡核苷酸-PDC，用于将核酸药物递送到靶向组织（包括脑和肌肉）。 【研发管线】 PeptiDream拥有超过120个发现和开发项目，覆盖多种肽模式和治疗领域： 放射性药物：64Cu-ATSM（恶性脑肿瘤，III期）、177Lu/64Cu-PSMA I&T（前列腺癌，与Curium合作）等 PD-29875：靶向Claudin 18.2的肽放射性药物，用于胃癌的诊断和治疗，处于IND支持研究阶段 寡核苷酸-PDC：与Alnylam合作，开发靶向组织的核酸药物递送 其他合作：与Novartis、BMS、RayzeBio、Bayer、Takeda、Janssen、Shionogi、Genentech等多家公司合作 【核心团队】 桐田博文博士：创始人、总裁兼CEO，东京大学教授 核心团队：具有丰富的肽化学和药物发现经验 3.4.2 Fujifilm Corporation 【公司简介】 Fujifilm（富士胶片）是一家多元化的全球公司，在医疗健康、影像、材料等领域拥有广泛业务。公司利用其在化学和材料科学方面的专业知识，积极布局生物医药领域，包括肽-寡核苷酸偶联技术。 【技术平台】 环肽-寡核苷酸偶联技术：Fujifilm开发了新型环肽用于POC。2025年5月，公司在TIDES USA 2025会议上宣布，成功验证了其肽-寡核苷酸偶联物的癌细胞靶向潜力。 该技术将寡核苷酸与Fujifilm专有的环肽结合，利用环肽的靶向特性实现癌细胞的特异性递送。 【研发管线】 Fujifilm在POC领域的项目处于早期研究阶段，重点关注癌症靶向治疗。 【核心团队】 核心研发团队：基于Fujifilm的化学和材料科学专长 3.5 CDMO/CRO服务商 除了开发自有管线的生物技术公司外，还有多家CDMO/CRO公司提供POC的合成、开发和生产服务： BOC Sciences：提供全面的POC开发服务，包括合成、表征、细胞和动物实验 Bio-Synthesis Inc.：提供整合的肽-寡核苷酸偶联服务，从发现到GMP生产 CPC Scientific：提供肽、寡核苷酸和POC的整合开发和生产服务，有近25年的肽制造经验 Thermo Fisher Scientific：提供寡核苷酸合成、肽设计和整合解决方案 Merck KGaA：提供POC相关的试剂和服务 Lonza Group：提供寡核苷酸和肽的CDMO服务 GenScript Biotech：提供定制肽-寡核苷酸偶联服务 药明康德（WuXi AppTec）：提供寡核苷酸和肽的CRDMO服务 04 研发管线汇总表 全球主要POC公司研发管线汇总 公司 技术平台 产品/管线 适应症 临床阶段 备注 PepGen EDO (CPP-PMO) PGN-EDODM1 DM1 II期 2026年3月公布积极数据 PepGen EDO (CPP-PMO) PGN-EDO51 DMD (Exon 51) I/II期 2025年Q3数据读出 Avidity AOC Del-zota (AOC 1044) DMD (Exon 44) BLA准备 2025年底提交，获突破性疗法 Avidity AOC Del-desiran (AOC 1001) DM1 III期 靶向DMPK Avidity AOC Del-brax (AOC 1020) FSHD I/II期 靶向DUX4 Entrada EEV (环CPP-PMO) ENTR-601-44 DMD (Exon 44) I期重启 2026年5月FDA解除搁置 Arrowhead TRiM (GalNAc-siRNA) Plozasiran FCS/SHTG III期 靶向APOC3 Arrowhead TRiM (GalNAc-siRNA) Olpasiran 高Lp(a) III期 与Amgen合作 Arrowhead TRiM ARO-MAPT 阿尔茨海默病 I/IIa期申请 首个CNS递送RNAi Ionis ASO/GalNAc-ASO TRYNGOLZA (Olezarsen) FCS 已上市 2024年获批 Ionis ASO/GalNAc-ASO DAWNZERA (Donidalorsen) HAE 已上市 2025年获批 Ionis ASO Zilganersen 亚历山大病 NDA准备 2026年提交 Silence mRNAi GOLD (GalNAc-siRNA) Zerlasiiran 高Lp(a) II期 III期准备中 Silence mRNAi GOLD (GalNAc-siRNA) Divesiran 真性红细胞增多症 II期 Sarepta PPMO (CPP-PMO) SRP-5051 DMD (Exon 51) 已终止 2024年11月终止 瑞博生物 RiboGalSTAR (GalNAc-siRNA) RBD4059 血栓性疾病 II期 靶向FXI 瑞博生物 RiboGalSTAR (GalNAc-siRNA) RBD1007 高甘油三酯血症 II期 靶向APOC3 瑞博生物 RiboGalSTAR (GalNAc-siRNA) RBD2018 高Lp(a) II期 瑞博生物 RiboGalSTAR (GalNAc-siRNA) RBD3088 乙肝 II期 圣诺制药 GalNAc-siRNA STP122G 血栓性疾病 I期完成 靶向FXI 圣诺制药 siRNA STP705 非黑色素瘤皮肤癌/肝癌 II期 核心肿瘤管线 海昶生物 QTsome/QTgate HC0301 原发性肝癌 II期 全球小核酸肿瘤最快管线 海昶生物 QTsome HC016 肿瘤免疫 I期 TLR9激动剂 PeptiDream PDPS (大环肽) 多个合作项目 多种适应症 发现/临床前 与Alnylam等合作 Fujifilm 环肽-POC 早期研究 癌症 临床前 2025年验证靶向潜力 05 行业趋势与展望 5.1 技术发展趋势 POC技术正处于快速发展阶段，未来几年的主要技术趋势包括： 肝外递送突破：从肝脏向肌肉、CNS、肺、肾脏等组织拓展。PepGen、Avidity、Entrada等公司在肌肉递送方面已取得临床验证；Arrowhead的CNS递送系统已进入临床申请阶段。 多功能肽偶联物：从单一功能（如仅穿透）向多功能（靶向+穿透+逃逸）发展。新一代CPP设计同时考虑细胞特异性、内体逃逸和降低毒性。 AI辅助肽设计：利用机器学习和AI技术预测肽的性质、优化序列、设计具有靶向细胞类型特异性的新型CPP。Kim等（2026）的综述指出，计算和AI设计是新兴前沿。 新型连接化学：开发更稳定、可控制释放的连接子，包括刺激响应型连接子（如pH敏感、酶切）。 新型肽类型：环肽、大环肽、可激活CPP等新型肽类型的开发和应用。PeptiDream的大环肽技术、Fujifilm的环肽技术代表了这一方向。 5.2 市场与竞争格局 全球POC领域的竞争格局呈现以下特点： 欧美主导创新：美国和欧洲公司在POC技术创新方面处于领先地位，拥有最丰富的临床管线和最成熟的技术平台。PepGen、Avidity、Entrada等公司代表了CPP和AOC技术的前沿。 中国快速追赶：以瑞博生物为代表的中国公司在GalNAc-siRNA领域已达到国际先进水平，并开始向肝外递送拓展。瑞博生物的RiboGalSTAR™平台已获得跨国公司的认可和合作。 日本特色发展：日本公司在大环肽和环肽领域有独特优势。PeptiDream的PDPS平台是全球领先的大环肽发现平台，与多家跨国公司建立了合作。 大型药企积极布局：诺华以58亿美元收购Avidity，标志着大型药企对AOC技术的高度认可。其他大型药企（如Novartis、Amgen、AstraZeneca、GSK、Boehringer Ingelheim等）通过合作或收购积极布局POC领域。 CDMO专业化：随着POC技术的成熟，CDMO服务也在向专业化和规模化发展。BOC Sciences、Bio-Synthesis、CPC Scientific等公司提供从发现到GMP生产的整合服务。 5.3 挑战与机遇 POC技术面临的主要挑战包括： 安全性问题：CPP的潜在毒性和免疫原性，Sarepta的SRP-5051因安全性信号终止项目是重要警示 递送效率：肝外组织的递送效率仍需提高，特别是CNS和肿瘤 制造复杂性：POC的合成和纯化比单一分子更复杂，规模化生产面临挑战 监管路径：作为跨模态产品，POC需要同时具备肽和寡核苷酸的CMC专业知识 成本：POC的制造成本相对较高，可能影响可及性 尽管存在挑战，POC技术的机遇同样巨大： 未满足的医疗需求：许多罕见病和常见病缺乏有效治疗手段，POC技术有望提供新的治疗选择 技术平台化：成功的POC平台可以快速扩展到多个靶点和适应症，具有平台价值 联合治疗：POC可以与其他治疗 modality 联合使用，实现协同治疗效果 诊断应用：POC技术在诊断和成像领域也有潜在应用 主要学术参考文献 [1] Peptide–Oligonucleotide Conjugation: Chemistry and Therapeutic Applications. Current Issues in Molecular Biology, 2024, 46: 655-684. [2] Chemistry of Peptide-Oligonucleotide Conjugates: A Review. Molecules, 2021, 26(18): 5620. [3] The endosomal escape vehicle platform enhances delivery of oligonucleotides in preclinical models of neuromuscular disorders. Molecular Therapy, 2023. [4] Preclinical and Clinical Advances of GalNAc-Decorated Nucleic Acid Therapeutics. Molecular Therapy, 2017. [5] CPP-Cargo Conjugates: Peptide Delivery of siRNA, Drugs, Genes. Rethink Peptides, 2026. 免责声明：本报告仅供参考，不构成投资建议。报告中的信息基于公开渠道获取，力求准确可靠，但不对信息的准确性和完整性作出保证。临床数据和公司信息可能随时间变化，请以最新公告为准。