JY-231

01 核心结论速览 In vivo CAR-T的临床数据已经初步证明了其在血液肿瘤和自身免疫疾病中的概念可行性和早期疗效信号。在复发/难治性多发性骨髓瘤领域，KLN-1010（Kelonia/Lilly）以18例患者100% ORR和100% MRD阴性的数据成为目前最有说服力的证据；在SLE等自身免疫疾病中，HN2301（MagicRNA/虹信生物）和Arnovie101（九科润嘉）首次验证了mRNA-LNP非病毒路径在人体的安全性和B细胞深度清除能力。 慢病毒路线在持久性方面占优，mRNA-LNP路线在安全性和可控性方面更具优势，两大技术路径并非简单替代关系，更可能是适用于不同疾病场景的互补选择。然而，现有数据仍存在样本量小、随访时间短、缺乏随机对照等关键短板，距离真正撼动现有标准疗法尚需更大规模的临床验证。 02 In Vivo CAR-T临床数据全景 2.1 血液肿瘤领域：BCMA靶点的突破性进展 2.1.1 KLN-1010：目前最完整的临床数据集 Kelonia Therapeutics的KLN-1010是基于iGPS（in vivo Gene Placement System）慢病毒平台的BCMA靶向in vivo CAR-T疗法，现已被Eli Lilly以最高70亿美元收购。在2026年ASCO年会上公布的更新数据显示，18例复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者全部达到客观缓解（ORR 100%），且所有可评估患者在治疗后1个月均达到MRD阴性（10⁻⁵灵敏度）。这一数据来自inMMyCAR Phase 1研究的剂量递增队列，患者的中位既往治疗线数为3线，属于重度预处理人群。 值得注意的是，KLN-1010在无需淋巴清除预处理的条件下实现了上述疗效。安全性方面，18例患者中16例出现CRS，但均为1-2级；仅2例出现ICANS（1例1级，1例3级，后者在3天内缓解）。KLN-1010还展现出令人鼓舞的CAR-T细胞扩增和持久性——外周血和骨髓中CAR-T细胞的扩增水平超过了传统ex vivo CAR-T的典型表现，且最早给药的患者在超过10个月的随访中仍维持MRD阴性。2026年1月，FDA授予KLN-1010快速通道资格（Fast Track Designation），safety review committee已批准门诊给药。 从时间效率来看，KLN-1010的中位知情同意至给药时间仅为13天，相比传统CAR-T需要数周的制造周期，这一优势极为显著。Lilly Oncology负责人Jacob Van Naarden将这一数据形容为"nutty"（令人震惊），认为在最重度预处理的患者中实现100%缓解率和MRD阴性是前所未有的。 2.1.2 ESO-T01：首个发表在Lancet的In Vivo CAR-T数据 EsoBiotec（已被AstraZeneca以最高10亿美元收购）的ESO-T01是首个进入临床试验的BCMA靶向in vivo CAR-T，也是首个在The Lancet发表临床数据的同类产品。ESO-T01基于第三代免疫屏蔽慢病毒载体ENaBL平台，通过纳米抗体靶向T细胞，表面过表达CD47以逃避免噬，同时敲除MHC-I以降低免疫原性。 2025年7月发表于The Lancet的初始数据显示，4例最低剂量组患者在未清淋的情况下，2例达到完全缓解（sCR），2例达到部分缓解（PR），ORR 100%。2026年4月Nature Medicine发表的更新数据（5例患者，中位随访6个月）显示，4/5例达到客观缓解（3例sCR，1例PR），所有可评估缓解者在第60天达到MRD阴性（10⁻⁵）。安全性方面，4例发生CRS（3例3级，1例2级），1例发生1级ICANS，3例出现2级感染，所有事件均可控。 然而，ESO-T01的临床试验已于2025年提前终止，未进一步入组。尽管官方未明确说明终止原因，但结合AZ的收购时间点来看，这一决定很可能与战略整合有关。ESO-T01的临床验证为ENaBL平台提供了关键的概念证明，但其数据集的完整性和随访持续时间不及KLN-1010。 2.1.3 JY231与启函生物：国内慢病毒路线的早期探索 济因生物（Genocury）的JY231是国内首个公布in vivo CAR-T临床数据的产品，采用CD3靶向慢病毒载体递送CD19 CAR。在IIT研究中，1例R/R DLBCL患者（高肿瘤负荷）在治疗1个月后达到CR，无≥2级CRS/ICANS；另1例R/R B-ALL患者（7次化疗后复发）在治疗1个月后达到CR且MRD阴性，顺利出院。尽管仅2例患者，但JY231证明了国内技术路线的可行性。 启函生物（Qihan Bio）在ASH 2025上公布了其BCMA双靶点in vivo CAR-T的IIT数据，4例RRMM患者中前2例完成1个月随访均达CR（含1例髓外病变和1例自体CAR-T失败者），无严重安全事件。启函生物的设计亮点在于双靶点策略（降低抗原逃逸风险）和内置"沉默"CAR递送机制（维持T细胞静息状态防止耗竭）。 上表汇总了慢病毒路线在血液肿瘤领域的核心临床数据。可以清晰看出，KLN-1010以最大的样本量（18例）和最完整的随访数据确立了当前的最佳疗效标杆，而ESO-T01虽然早期数据亮眼，但试验提前终止限制了其数据深度。国内项目仍处于极早期的IIT阶段，样本量有限。 2.2 自身免疫疾病：mRNA-LNP路径的里程碑式验证 2.2.1 HN2301：全球首个mRNA-LNP In Vivo CAR-T临床数据 虹信生物（MagicRNA）的HN2301于2025年9月发表在The New England Journal of Medicine，成为全球首个公布人体临床数据的mRNA-LNP in vivo CAR-T产品。该研究在5例难治性SLE患者中验证了HN2301的安全性和初步疗效，所有患者均无需淋巴清除预处理。 临床药理学数据显示，在中等剂量（4mg）组，CAR-T细胞峰值占比超过60%，B细胞被完全耗竭（<1/μl）并持续7-10天。安全性方面，所有患者仅出现1级CRS，tocilizumab可控，肝酶正常，无神经毒性。临床疗效方面，3个月后SLEDAI评分显著下降（14→4，22→2，9→6），抗核小体抗体、抗dsDNA抗体显著下降，补体恢复正常。 HN2301的技术平台为EnC-LNP，通过CD8靶向抗体将LNP定向递送至CD8+ T细胞。该研究的里程碑意义在于：首次证明了mRNA-LNP非病毒路径在人体可以产生功能性CAR-T细胞并实现临床意义上的疾病改善，且安全性显著优于传统ex vivo CAR-T。德国Erlangen大学医院的Georg Schett教授（CD19 CAR-T治疗SLE的先驱）评价称："这些发现为免疫治疗的新时代铺平了道路"。 2.2.2 Arnovie101：6小时极速起效的SLE治疗 九科润嘉（Circunited BioPharma）的Arnovie101是另一款基于LNP-mRNA（CD5靶向）的in vivo CAR-T产品，于2026年5月公布了2例SLE患者的初步数据。在给药8mg剂量后，患者实现6小时内的极速B细胞清除，全程仅见一例过性低热，无严重CRS/ICANS，肝酶正常。疗效方面，抗dsDNA抗体显著下降，补体在2-3个月内恢复，SLEDAI评分从22降至2。 Arnovie101的突出特点是起效速度极快（6小时内）和安全性窗口优异（未达毒性边界），这符合mRNA LNP在体内的药代动力学和安全性特征。目前Arnovie101正在扩展至AIHA等更多自免适应症。 2.2.3 GT801：可重复给药的体内CAR-T概念验证 微滔生物（从沙砾生物分拆）的GT801基于T-LNP（CLAMP技术）平台，与天泽云泰合作开发，在ASH 2025上以口头报告形式公布了2例NHL患者的首次临床数据。在无需清淋的条件下，两名患者分别完成3次（0.5mg/次）和4次（1.5mg/次）给药，观察到持久且可重复的CAR-T扩增，外周血单核细胞中未检测到CAR表达（脱靶<1%），骨髓和淋巴结活检显示B细胞有效清除，4周后均达到PR。 GT801的核心价值在于首次在临床中验证了in vivo CAR-T的可重复给药概念。传统ex vivo CAR-T为一次性治疗，而GT801通过mRNA-LNP的瞬时表达特性，实现了多剂量、可控的CAR-T细胞生成，这一模式在需要长期疾病管理的自身免疫疾病中具有重要战略意义。 2.3 实体瘤：仍在寻找突破口 CREATE Medicines（Myeloid Therapeutics）的MT-302（TROP2靶点）和MT-303（GPC3靶点）是目前in vivo CAR在实体瘤领域走得最远的项目。MT-302的创新之处在于其靶向髓系细胞而非T细胞——通过编码TROP2特异性CAR的mRNA-LNP，选择性重编程循环髓系细胞，使其识别和杀伤TROP2阳性实体瘤细胞。 截至2025年底，MT-302已完成40+患者的200+剂量给药，未观察到累积毒性，1例确认PR持续16个月。配对活检证实CAR+免疫细胞浸润肿瘤，伴随免疫重塑和CD8+ T细胞招募。MT-303（GPC3靶点，肝细胞癌）的剂量递增仍在进行中。尽管实体瘤数据仍处于极早期，但MT-302证明了in vivo CAR在实体瘤中的机制可行性，为这一最难攻克的领域带来了一线曙光。 03 In Vivo CAR-T的临床价值评估 3.1 血液肿瘤：疗效信号强烈，但样本量与持久性仍需验证 现有in vivo CAR-T在血液肿瘤中的临床数据呈现出一个令人振奋但需谨慎解读的前景。以KLN-1010和ESO-T01为代表的BCMA靶向产品，在R/R MM患者中实现了与传统ex vivo CAR-T相当甚至更好的早期缓解深度（100% MRD阴性）。这一疗效信号具有重要的概念验证价值——它证明了大分子慢病毒载体可以在人体内高效、选择性地转导T细胞，并产生具有强大抗肿瘤活性的CAR-T细胞。 然而，临床价值的最终评判需要回答三个关键问题：缓解持续多久？能否转化为生存获益？在更大规模、更异质性的人群中是否可重复？目前，KLN-1010的最长随访超过10个月，ESO-T01的中位随访约6个月，这样的随访时长对于评估多发性骨髓瘤的缓解持久性远远不够。传统CAR-T的5年PFS数据才刚成熟（cilta-cel CARTITUDE-1的5年PFS率为33%），in vivo CAR-T需要至少2-3年的随访才能对其持久性做出可靠判断。 此外，现有数据的样本量仍然偏小（最大的KLN-1010也仅18例），且缺乏随机对照设计。KLN-1010的inMMyCAR研究目标入组40例，只有在完成全部入组并获得至少12个月的中位随访后，才能对其临床价值做出更准确的评估。 3.2 自免疾病："免疫重置"理念的临床实践 In vivo CAR-T在自身免疫疾病中的临床价值评估，需要与一个革命性的临床现象对话：CD19 CAR-T可以实现SLE等疾病的药物无缓解（drug-free remission）。 2024年Müller等人在NEJM发表的15例患者病例系列（8例SLE、3例IIM、4例SSc）首次系统性地证明了这一概念：所有SLE患者达到DORIS缓解标准，所有患者可以完全停用免疫抑制剂，且在中位15个月的随访中维持缓解。2026年1月发表的CASTLE basket trial进一步验证了这一发现：24例患者（10 SLE、9 SSc、5 IIM）中22例达到预设疗效终点，无≥3级CRS，无ICANS，所有患者在24周观察期内无需糖皮质激素或免疫抑制剂。 传统SLE治疗的标杆药物belimumab（GSK）在BLISS-52/76试验中的完全缓解率仅为~10%，且需要持续给药维持。相比之下，CD19 CAR-T的"一次治疗、长期缓解"模式代表了治疗范式的根本转变。 In vivo CAR-T在自免领域的独特价值在于：（1）无需清淋：传统CAR-T需要fludarabine/cyclophosphamide预处理，带来感染和骨髓抑制风险；而HN2301、Arnovie101等in vivo产品均无需清淋即可实现B细胞清除。（2）门诊给药可行性：mRNA-LNP产品可通过静脉输注在门诊完成，治疗过程从数周缩短至数小时。（3）可调控性：mRNA-LNP的瞬时表达特性允许根据疾病活动度调整给药频率，实现"按需治疗"。 然而，自免领域的临床价值同样面临长期随访的挑战。B细胞重建后疾病是否复发？mRNA-LNP路径的B细胞清除深度和持续时间是否足够实现持久的免疫重置？这些问题需要更长时间的数据来回答。 04 慢病毒 vs mRNA-LNP 4.1 两大技术路线的机制差异与临床映射 In vivo CAR-T的递送系统可分为两大阵营：病毒载体（以慢病毒为主）和非病毒载体（以mRNA-LNP为主）。两者的根本差异在于CAR基因在靶细胞中的命运——慢病毒通过基因组整合实现持久甚至终身的CAR表达，而mRNA-LNP通过胞质翻译实现数天至数周的瞬时CAR表达。 4.2 临床数据映射：疗效与安全的权衡 从现有临床数据来看，两大技术路线的表现基本符合其机制特征。慢病毒路线的代表KLN-1010展现了强劲的CAR-T扩增和持久性——"外周血和骨髓中CAR-T细胞的扩增和持久性超过了传统ex vivo CAR-T的典型表现"，这直接转化为深度的临床缓解（100% MRD阴性）和超过10个月的持续应答。 mRNA-LNP路线的代表HN2301和GT801则展现了优异的安全性——HN2301的5例患者全部仅出现1级CRS，无ICANS，肝酶正常；GT801的多次给药未观察到脱靶表达（髓系细胞、肝细胞CAR表达<1%），细胞因子释放极低。然而，mRNA-LNP的瞬时表达也带来了持久性的不确定性：HN2301的B细胞清除仅持续7-10天，这样的持续时间是否足以在自免疾病中实现持久的免疫重置，仍需更长期的数据验证。 值得注意的是，CREATE Medicines正在探索一条中间道路——其retrotransposon-based技术试图通过RNA实现永久的CAR整合，同时保留LNP的递送便利性。如果这一技术路线得以验证，可能为in vivo CAR-T开辟第三条道路。 4.3 Big Pharma的"双轨押注"策略 大型制药企业的布局策略进一步印证了"双轨并行"的判断。Eli Lilly在两个月内连续收购Orna Therapeutics（mRNA-LNP，$2.4B）和Kelonia Therapeutics（慢病毒，$7B），明确将肿瘤适应症交给Kelonia的慢病毒平台，自免适应症交给Orna的LNP平台。AbbVie同样采取了类似策略——2024年1月与Umoja（慢病毒）签订最高14亿美元的合作协议，2025年6月又斥资21亿美元收购Capstan Therapeutics（mRNA-LNP）。这种"双轨押注"表明，行业共识认为单一技术路线无法覆盖所有适应症，平台多元化是降低风险的理性选择。 05 In Vivo CAR-T的短板：数据诚实地揭示了哪些风险 5.1 样本量与随访时间产生的不确定性 现有in vivo CAR-T临床数据最突出的短板是样本量过小和随访时间过短。即使是数据最完整的KLN-1010，其18例患者和最长10个月的随访，与传统CAR-T获批所依据的数百例患者和数年随访相比，仍有巨大差距。cilta-cel的CARTITUDE-1研究入组了97例患者，中位随访超过60个月；teclistamab的MajesTEC-1研究入组了165例患者。 样本量过小带来的问题是：难以准确评估罕见但严重的不良事件发生率。例如，传统BCMA CAR-T的延迟性神经毒性（DNT，表现为帕金森综合征样症状）发生率约为5-10%，但在in vivo CAR-T的现有数据中尚未被充分观察——这究竟是因为in vivo CAR-T真的没有这一风险，还是因为样本量不足以发现，目前无法判断。 5.2 慢病毒路线的基因组整合风险 慢病毒载体的基因组整合是in vivo CAR-T领域最受关注的潜在安全隐患。虽然第三代自灭活（SIN）慢病毒的设计已大幅降低了插入突变的风险，且ex vivo CAR-T的多年临床经验未观察到明显的致瘤事件，但in vivo给药的系统性暴露与ex vivo的受控转导存在本质差异。 在in vivo场景中，慢病毒载体在循环中分布，理论上可能转导非靶细胞（如造血干细胞），且整合位点的分析在in vivo条件下远比ex vivo困难。ESO-T01的数据显示，非T细胞中的CAR表达率<1%，这是一个令人安心的信号，但长期随访中是否会出现迟发性克隆扩增，仍需监测。 5.3 mRNA-LNP路线的持久性挑战 mRNA-LNP路径的短板则体现在表达的瞬时性。HN2301的B细胞清除仅维持7-10天，GT801的多次给药虽然可实现"可重复的CAR-T扩增"，但每次给药后CAR-T细胞的高峰期过后，抗B细胞活性即开始衰减。对于肿瘤治疗而言，这种"脉冲式"的CAR表达可能不足以防止疾病复发；对于自免疾病，如果B细胞重建后自身反应性B细胞克隆重新出现，疾病可能复发。 CREATE Medicines提出的解决方案是通过linear mRNA优化实现8+天的表达窗口，以及探索circular RNA和retrotransposon技术来延长表达时间。但这些技术尚未在人体中得到验证。 5.4 脱靶转导与组织分布的不确定性 尽管现有数据显示脱靶表达率较低（如GT801的脱靶<1%），但in vivo给药后的全身性分布意味着载体可能到达预期之外的组织。慢病毒载体的肝脏和脾脏摄取、mRNA-LNP的肝脏首过效应，都是需要关注的问题。HN2301的临床试验中未观察到肝酶升高，这是一个积极信号，但更大规模的数据才能确认这一安全性特征。 5.5 尚未与传统疗法的头对头比较 目前所有in vivo CAR-T的临床数据均为单臂、开放标签设计，缺乏与标准治疗（SOC）头对头比较。KLN-1010的100% MRD阴性率令人印象深刻，但在未设对照的情况下，无法排除选择偏倚的影响。未来需要随机对照试验（RCT）来真正证明in vivo CAR-T相对于现有疗法的临床优势。 06 In Vivo CAR-T能否撼动现有疗法格局 6.1 多发性骨髓瘤：向BCMA CAR-T和双抗发起挑战 多发性骨髓瘤的治疗格局在近年来已被BCMA靶向疗法深刻改变。已获批的产品包括：cilta-cel（Carvykti，传奇生物/强生）、ide-cel（Abecma，BMS）两款BCMA CAR-T，以及teclistamab（Tecvayli，强生）、elranatamab（Elrexfio，辉瑞）、linvoseltamab（Lynozyfic，Regeneron）三款BCMA×CD3双抗。 In vivo CAR-T对现有格局的潜在冲击体现在三个维度： [1] 可及性优势：传统CAR-T的制造周期导致10-15%的患者在等待期间疾病进展或死亡，in vivo CAR-T的"即用型"特性消除了这一问题。KLN-1010的中位知情同意至给药时间仅13天，这在临床实践中具有重大价值。 [2] 安全性优势：KLN-1010和ESO-T01均无需清淋，CRS以1-2级为主，这与传统CAR-T常见的3-4级CRS形成对比。如果这一安全性优势在更大规模的数据中得以维持，in vivo CAR-T有望将CAR-T的治疗窗口前移至更早期的治疗线。 [3] 成本优势：EsoBiotec曾宣称其方法可能将治疗成本降低一个数量级。虽然这一说法需要商业化后的实际验证，但in vivo CAR-T消除了个体化制造环节，其成本结构理论上显著优于ex vivo CAR-T。 然而，在疗效持久性被充分验证之前，in vivo CAR-T难以真正"撼动"cilta-cel等已建立5年PFS数据的成熟产品。双抗产品虽然需要持续给药，但其门诊便利性和已积累的大量真实世界数据构成了强有力的竞争壁垒。 6.2 自身免疫疾病：有望重新定义治疗范式 在SLE等自免疾病中，in vivo CAR-T面临的竞争格局与肿瘤截然不同。现有标准治疗（SOC）包括：糖皮质激素（一线治疗，但长期使用导致严重副作用）、羟氯喹（基础用药，但无法诱导深度缓解）、Belimumab（GSK，首个获批的SLE生物制剂，完全缓解率~10%，需持续给药）、Anifrolumab（AZ，I型干扰素受体抗体）、Rituximab（虽超适应症使用广泛，但诱导持续缓解的能力有限）。 CD19 CAR-T（无论ex vivo还是in vivo）在这些传统疗法面前展现出的深度B细胞清除和药物无缓解能力，代表了治疗范式的潜在跨越。Müller等人的病例系列中，所有患者在B细胞重建后仍维持缓解（中位B细胞恢复时间约100天），这提示CAR-T可能实现了真正的"免疫重置"——不仅清除B细胞，还重塑了自身免疫记忆。 In vivo CAR-T在自免领域的独特竞争优势在于：（1）治疗可及性：ex vivo CAR-T的制造复杂性和成本使其难以在风湿免疫科大规模推广；in vivo CAR-T的门诊静脉给药模式更契合自免疾病的临床场景。（2）安全性匹配：自免患者通常比肿瘤患者更年轻、合并症更少，对治疗的长期安全性要求更高；mRNA-LNP的瞬时表达特性提供了天然的安全缓冲。（3）可重复给药：自免疾病常需长期管理，mRNA-LNP的可重复给药能力允许根据疾病活动度进行动态调整。 然而，关键的不确定性在于：mRNA-LNP路径的B细胞清除深度和持续时间（HN2301为7-10天）是否足以实现持久的免疫重置？如果B细胞重建后疾病复发，患者是否需要反复给药？反复给药的长期安全性如何？这些问题将决定in vivo CAR-T在自免领域的最终临床定位。 6.3 实体瘤：距离突破仍遥远 MT-302/303的40+患者数据是目前in vivo CAR-T在实体瘤领域最扎实的证据，但1例PR持续16个月的疗效信号，与实体瘤免疫治疗的现有标准（如PD-1抑制剂在MSI-H肿瘤中的ORR可达40-50%）相比，仍有显著差距。实体瘤的复杂性（肿瘤微环境抑制、抗原异质性、物理屏障）对任何CAR-T平台都是巨大挑战，in vivo CAR-T在这方面并未显示出超越ex vivo CAR-T的明显优势。 07 市场期待与当前数据的差距 7.1 市场在期待什么 资本市场和临床社区对in vivo CAR-T的期待可以用三个关键词概括：可及性（Access）、可负担性（Affordability）、可控性（Controlability）。 从交易估值可以清晰读出市场的期待：2025-2026年间，6笔重大in vivo CAR-T交易的总金额超过140亿美元，其中Lilly对Kelonia的70亿美元收购创下该领域纪录。这些交易的核心逻辑是——如果in vivo CAR-T能够兑现其理论优势，它不仅将替代现有CAR-T市场，还会将细胞治疗的可及人群从当前的数万人扩展至数十万人，从而创造一个数量级更大的市场。 临床社区的核心期待则更为务实：一个不需要清淋、不需要住院、可以在门诊完成、疗效至少不劣于现有CAR-T、安全性更优的细胞治疗产品。KLN-1010的数据在这一框架下展现出强烈的前景——门诊可行、无需清淋、100% MRD阴性，但仍需要更长的随访来确认缓解持久性。 7.2 当前数据达到了哪些预期 7.3 尚未达成的关键预期 当前数据最显著的缺口在于规模化和持久性验证。市场期待看到的是：在至少50-100例患者中，in vivo CAR-T能够稳定重现当前的疗效和安全性信号，并且中位缓解持续时间达到12个月以上。此外，与标准治疗的头对头比较是获得监管批准和临床采纳的必经之路——无论单臂数据多么亮眼，RCT仍是金标准。 另一个未被满足的预期是实体瘤的突破。MT-302的1例PR虽然是积极信号，但实体瘤in vivo CAR-T仍需要更有说服力的疗效数据来支撑其在该领域的投资逻辑。 08 2026-2028年关键里程碑展望 免责声明：本报告基于截至2026年6月10日的公开信息编制，仅供学术和行业分析参考，不构成任何投资或临床决策建议。In vivo CAR-T仍处于早期临床开发阶段，相关产品的安全性和有效性尚需更大规模临床试验验证。   [ Narrow Gate Medicine]  扫描参加个人微信 (欢迎加好友讨论交流) 相关阅读 In Vivo CAR-T 领域 Deals 全景简报 Capstan L829可电离脂质技术分析报告 818条例的窄门不为in vivo CAR-T而开

前言 Preface 文 l 维渡纵横    In vivo CAR-T 将彻底重构全球细胞治疗产业格局，打破高端肿瘤治疗的价格壁垒与可及性限制，让更多患者享受到前沿医学技术带来的生命希望，成为生物医药产业下一个十年最具影响力的技术革命。 第 127 期 传统体外 CAR-T（ex vivo CAR-T）凭借颠覆性疗效开启细胞免疫治疗新时代，但高度个体化制备、超长治疗周期、百万元级治疗成本、严苛预处理要求及高频免疫毒性五大核心瓶颈，彻底限制了行业规模化普及与临床普惠。In vivo CAR-T（体内原位 CAR-T）作为下一代细胞治疗核心技术，打破 “患者细胞体外改造” 的传统范式，通过病毒载体、脂质纳米颗粒等标准化递送系统，直接在患者体内完成 T 细胞基因工程改造，实现细胞治疗从 “个体化医疗服务” 向 “标准化药品” 的历史性转型。 当前全球 In vivo CAR-T 行业已正式告别单一实验室概念验证阶段，迈入临床集中突破、资本疯狂入局、产业化体系加速搭建、技术路线分化落地的黄金转折期。2025-2026 年成为行业里程碑式周期，跨国药企百亿级并购密集落地，中国企业凭借完整产业链与快速临床转化能力领跑全球，CMC 体系成为产业化核心分水岭，技术路线按疾病场景精准分化，血液肿瘤、自身免疫疾病双线临床落地，实体瘤布局稳步推进。 本报告依托官方蓝皮书权威数据、全球临床管线进展、头部企业产业实践、一级市场投融资及二级市场估值表现，从技术本质、产业化进程、临床价值、技术迭代、CMC 壁垒、资本格局、企业路径、行业展望八大维度，全方位拆解 In vivo CAR-T 行业发展全貌，预判行业短期、中期、长期发展趋势，为产业从业者、投资人、科研机构及行业研究者提供深度参考。 第一章 行业发展趋势 In vivo CAR-T 作为细胞免疫治疗的下一代核心技术，彻底打破了传统体外 CAR-T 的产业发展瓶颈，推动行业从个体化医疗服务向标准化药品转型。本章将从技术本质、核心路线、市场格局及发展趋势四大维度，全面解析 In vivo CAR-T 行业的底层逻辑与整体发展大势。 1.1 产业范式底层重构 In vivo CAR-T 与传统 ex vivo CAR-T 的核心差异，并非简单的技术改良，而是产业底层逻辑的颠覆性重构。传统 CAR-T 以「患者自体细胞」为核心生产原料，全程个体化定制，本质是医疗服务；In vivo CAR-T 以「标准化载体 / 制剂」为核心产品，无需患者细胞离体操作，本质是标准化生物医药产品，这一核心差异决定了其规模化、普惠化的先天优势。 从技术原理来看，In vivo CAR-T 通过工程化递送系统（慢病毒载体、靶向 mRNA-LNP 为主），将 CAR 编码基因（DNA/mRNA）直接静脉输注至患者体内，精准靶向体内原生 T 细胞，完成原位基因修饰、CAR 蛋白表达、T 细胞活化扩增，最终形成具备肿瘤杀伤或免疫调控功能的 CAR-T 细胞，全程无需细胞采集、体外培养、扩增回输等复杂流程，给药周期可压缩至 10-17 天，实现 “打针即治疗” 的极简临床模式。 从开发流程来看，传统 CAR-T 研发重心在「患者细胞体外工艺优化」，高度依赖个体化操作；In vivo CAR-T 研发重心全面前移，聚焦「靶点设计、CAR 构型优化、递送系统工程化、CMC 标准化开发」，形成 “治疗构型设计→递送平台选型→标准化载体制备→临床给药验证→数据迭代优化” 的闭环开发体系，完全适配药品化、规模化生产逻辑。 1.2 核心技术路线解析 当前全球 In vivo CAR-T 行业已形成 ** 慢病毒载体（病毒递送）与靶向 mRNA-LNP（非病毒递送）** 两大成熟并行技术路线，无绝对优劣，底层机制、表达特性、安全边界、产业化潜力差异显著，对应不同临床场景，构成行业技术迭代的核心基础。 1.2.1 慢病毒载体技术路线（LVV） 慢病毒载体粒径 80-120nm，最大载荷 10kb，核心机制为逆转录后将 CAR 编码 DNA 永久整合至宿主 T 细胞染色体，实现 CAR 基因随 T 细胞克隆扩增代际传递，构建终身免疫监视体系。技术核心优势为转导效率高、CAR 表达长效稳定、体内抗肿瘤持续性强，完美适配需要长期免疫防护的血液肿瘤治疗场景。 技术短板同样突出：一是存在基因组整合风险，可能引发插入突变、宿主基因紊乱，存在潜在致瘤风险；二是载体免疫原性较高，易被机体免疫系统清除，影响 CAR-T 细胞存续时间；三是 CMC 工艺极度复杂，载体批次一致性、规模化放大生产难度大，质量管控链条冗长。当前行业通过包膜蛋白假型化改造、T 细胞特异性靶向修饰、稳定生产细胞系（SPCL）工艺优化，持续破解技术痛点。 1.2.2 mRNA-LNP 技术路线（tLNP） 靶向脂质纳米颗粒粒径 60-100nm，最大载荷超 10k nt，核心机制为包裹 CAR 编码 mRNA 进入 T 细胞细胞质，直接完成蛋白翻译，无需进入细胞核、无基因组整合，CAR 表达随 mRNA 自然降解逐步消退，具备瞬时、可逆、可调控的核心特征。通过表面抗体偶联、SORT 分子修饰可实现 T 细胞精准靶向，规避传统 LNP 肝脏富集缺陷。 技术核心优势：从机制上彻底消除插入突变风险，安全性显著优于病毒路线；支持多次重复给药，可动态调控 CAR 表达强度与治疗周期，精准平衡疗效与毒性；依托无细胞 mRNA 生产体系，可复用成熟 mRNA 疫苗产业链，工艺标准化程度高、规模化降本潜力巨大，完美适配自身免疫疾病等短期免疫调控场景。短板为 mRNA 易降解、蛋白表达持续性弱，长期抗肿瘤效果不足，靶向递送效率仍需持续优化。同时环状 RNA 技术的迭代，正在逐步弥补其表达时效短板。  [ 慢病毒载体 ]  LVV - 维渡资本，行业研究  [ 纳米脂质颗粒 ]  tLNP - 维渡资本，行业研究 1.3 全球及中国市场格局 传统 CAR-T 市场的高速扩容与瓶颈凸显，为 In vivo CAR-T 的产业落地提供了充足的市场空间与替代机遇，全球及中国市场的差异化发展格局，进一步确立了中国在下一代细胞治疗中的创新地位。 全球市场：持续高速增长，增量空间广阔。2020-2024 年全球 CAR-T 市场规模从 10.8 亿美元快速增长至 46.7 亿美元，年均复合增长率超 40%，头部商业化产品表现稳健，吉利德 Yescarta® 2024 年全球销售额达 15.7 亿美元，连续多年位居全球 CAR-T 产品销售额榜首。随着适应症从末线血液肿瘤向早线治疗、实体瘤、非肿瘤领域延伸，叠加 In vivo 新技术的产业化落地，预计 2035 年全球 CAR-T 市场规模将突破 351.6 亿美元，长期增长空间充足。 中国市场：增速领跑全球，从消费市场转型创新策源地。2021 年国内首款 CAR-T 产品获批后，行业进入商业化爆发期，市场规模从 2021 年的 0.2 亿美元增长至 2024 年的 1.3 亿美元，增速远超全球平均水平。预计 2035 年中国 CAR-T 市场规模将达到 70.5 亿美元，占全球市场比重提升至 20.1%，成为全球核心增量市场。 同时国内支付体系持续完善，多地惠民保、商业保险将 CAR-T 治疗纳入保障范围，截至 2025 年已有 5 款 CAR-T 产品纳入商险目录，大幅提升高值疗法可及性。更关键的是，中国已从单纯的 CAR-T 消费市场，升级为全球 In vivo CAR-T 核心创新策源地，在早期临床转化、技术路线迭代、产业链配套方面具备全球领先优势，2024-2025 年多项本土临床成果实现全球首创，确立了行业先发优势。 1.4 行业核心发展趋势 综合技术迭代、临床落地、资本布局、产业配套四大维度，当前 In vivo CAR-T 行业呈现五大不可逆发展趋势，贯穿短期临床验证、中期产业化、长期平台化发展全周期。 第一，技术路线分化定型，场景精准匹配成为主流。病毒载体与 LNP 非病毒路线不会相互替代，将长期并行发展，慢病毒主打长效抗肿瘤、深耕血液肿瘤，mRNA-LNP 主打安全可控、抢占自身免疫疾病市场，形成差异化竞争格局。 第二，临床重心双向迁移。短期从单一血液肿瘤向血液肿瘤 + 自身免疫疾病双线落地，中长期逐步攻克实体瘤难题，适应症边界持续拓宽，市场空间从百亿级向千亿级扩容。 第三，产业逻辑彻底药品化。彻底摆脱个体化医疗服务模式，实现标准化量产、现货给药、规模化普及，治疗成本大幅下降，推动细胞治疗从高端小众疗法走向普惠化治疗手段。 第四，中国主导全球临床创新。依托完善产业链、丰富临床资源、宽松合规的 IIT 研究体系，中国持续领跑全球 In vivo CAR-T 临床研究，成为全球技术验证与落地核心阵地。 第五，资本与产业深度绑定。跨国药企持续并购卡位，国内一级市场融资火热，产业资源快速向头部平台型企业集中，行业加速洗牌，技术落后、无临床进展的企业逐步出清。 第二章  产业化进程 2.1 行业十年发展里程碑 In vivo CAR-T 行业历经十年技术沉淀，从纯理论研究、实验室概念验证，逐步走向临床突破、资本入局、产业化布局，关键里程碑事件清晰勾勒出行业产业化演进路径，2024-2026 年成为行业质变的核心窗口期。 2017 年为技术元年，美国 Fred Hutchinson 团队证实纳米载体体内生成 CAR-T 的可行性，奠定行业技术基础；2018 年全球首个 In vivo CAR-T 临床前研究落地，首家专注体内 CAR-T 的企业 Tidal Therapeutics 成立，行业商业化探索启动；2021 年中国首款 ex vivo CAR-T 获批，国内细胞治疗产业配套体系逐步完善，为 In vivo 技术落地提供产业土壤；2022 年宾夕法尼亚大学团队验证 CD5 靶向 LNP 体内 CAR-T 治疗纤维化潜力，非病毒路线技术体系逐步成熟。 2023 年行业迎来初步突破，Sana Biotechnology 公布非人灵长类动物实验数据，验证慢病毒载体精准转导 CD8+T 细胞的可行性，病毒路线安全性与有效性得到初步验证；2024 年是行业临床元年，中国普瑞金完成全球首个慢病毒载体 In vivo CAR-T 人体临床概念验证，Capstan 披露非人灵长类动物多次给药实现 B 细胞深度清除数据，行业正式从临床前走向人体临床。 2025 年行业全面升温，多项全球标志性临床数据落地，虹信生物 mRNA-LNP 路线产品实现难治性红斑狼疮临床突破，成果刊发于《NEJM》；Kelonia 公布 100% MRD 阴性缓解且无重度毒性的优异临床数据；Cytiva 获得美国 ARPA-H 项目资助，布局实体瘤 In vivo CAR-T 平台，聚焦胃癌、胰腺癌等难治性癌种；全球跨国药企并购潮全面爆发，行业产业化布局提速。 2026 年行业迈入产业化前夜，Kelonia KLN-1010 成为全球首个 FDA IND 获批的 In vivo CAR-T 产品，正式开启注册性临床；全球在研管线突破 43 款，较三年前暴涨 20 倍，行业正式告别概念阶段，进入临床转化与产业化落地并行的全新周期。 2.2 产业化核心逻辑跃迁 早期 In vivo CAR-T 行业核心竞争焦点为「技术可行性」，只要能实现体内原位生成 CAR-T 细胞即可获得行业认可；当前行业产业化阶段，核心逻辑已全面升级为疗效稳定、安全可控、成本可控、批次一致、可规模化生产、可监管、可商业化七大核心标准，完成从实验室技术到工业级产品的本质跃迁。 从临床落地逻辑来看，行业彻底告别 “仅验证细胞生成” 的初级目标，转向真实临床获益验证，要求 In vivo CAR-T 疗效对标甚至优于传统 ex vivo CAR-T，同时显著降低毒性、缩短周期、提升可及性。临床评价体系日趋完善，以 ORR、CR、MRD 阴性缓解率为核心疗效指标，以 CRS/ICANS 发生率、脱靶毒性、长期安全性为核心安全指标，形成标准化临床评价体系。 从产业落地逻辑来看，核心突破点在于标准化生产体系搭建。传统 CAR-T 依赖人工个体化操作，无法规模化；In vivo CAR-T 依托标准化载体与制剂生产，建立完整的 CMC 质量体系、规模化生产线、稳定供应链，实现批量生产、长期储存、随时给药，完全符合药品商业化逻辑。同时行业降本逻辑清晰，通过工艺优化可将制造成本降至传统 CAR-T 的 1/10，彻底破解高价治疗痛点，具备全民普及的商业化潜力。 第三章  临床应用和在研管线 3.1 临床应用场景 基于两大技术路线的差异化特性，结合临床未满足需求，当前 In vivo CAR-T 行业形成 ** 血液肿瘤（短期核心落地场景）、自身免疫疾病（中期增量场景）、实体瘤（长期战略场景）** 三大梯度化应用场景，落地节奏清晰、分工明确，无场景内卷，产业发展逻辑高度清晰。 3.1.1 血液系统恶性肿瘤 血液肿瘤是当前 In vivo CAR-T 最成熟、最优先落地的临床场景，具备靶点清晰、评价体系完善、临床需求迫切、技术验证难度低等多重优势，是行业短期商业化落地的核心抓手。主要覆盖多发性骨髓瘤、B 细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等主流适应症，核心靶点集中于 CD19、BCMA 两大成熟靶点，双靶点 CD19×BCMA 布局快速跟进，用于解决抗原逃逸耐药问题。 临床价值层面，In vivo CAR-T 完美解决传统 CAR-T 在血液肿瘤治疗中的核心痛点：无需清淋预处理，大幅降低晚期体弱患者的治疗风险；超短制备周期，彻底解决患者等待死亡难题；长效稳定的 CAR-T 表达，可实现长期肿瘤监视，降低复发率；低成本潜力，让百万级高价疗法实现普惠，覆盖更多患者群体。从技术匹配度来看，慢病毒载体长效表达特性与血液肿瘤长期抗肿瘤需求高度契合，成为该场景的绝对主流技术路线。 3.1.2 自身免疫性疾病 自身免疫疾病是当前行业增速最快、创新潜力最大的增量赛道，也是 In vivo CAR-T 相较于传统 CAR-T 的独家优势场景。传统 ex vivo CAR-T 因永久基因改造、不可逆免疫调控、预处理毒性强等问题，无法适配自免病长期温和治疗需求；而 In vivo mRNA-LNP 路线瞬时、可控、可重复给药、无基因整合的特性，完美匹配自免病治疗逻辑，成为行业新的增长极。 当前核心布局适应症为系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎等 B 细胞介导的自身免疫疾病，核心原理为通过体内原位生成 CAR-T 细胞，精准清除致病性 B 细胞，实现免疫系统重置。临床数据显示，虹信生物 HN2301 等核心管线在难治性红斑狼疮患者中展现出快速起效、安全性优异的特征，无 3 级以上 CRS、ICANS 重度毒性，临床价值显著。从行业演进来看，2023 年全球 In vivo 临床研究 100% 聚焦血液肿瘤，2026 年自免病临床占比已升至 37%，赛道重心快速迁移，未来将成为行业核心增量市场。 3.1.3 实体肿瘤 实体瘤占据全球癌症发病总量的 90.6%，市场空间远超血液肿瘤，是细胞治疗的终极攻坚方向，但也是当前行业最大技术难点。传统 CAR-T 受肿瘤微环境抑制、基质屏障、抗原异质性、脱靶毒性等问题制约，始终无法实现实体瘤有效突破，In vivo CAR-T 同样面临上述技术瓶颈。 当前行业仅处于早期临床前布局阶段，以 Cytiva 主导的 ARPA-H 项目为代表，重点布局胃癌、胰腺癌等难治性实体瘤，通过递送系统优化、多靶点设计、联合治疗策略，逐步突破实体瘤治疗壁垒。短期内实体瘤无商业化落地可能，属于企业长期技术储备与战略布局方向，未来随着靶向递送、肿瘤微环境调控、基因编辑等技术迭代，有望逐步实现临床突破。 3.2 差异化临床价值对比 In vivo CAR-T 并非传统疗法的简单替代，而是在现有治疗体系中形成独特的差异化价值，精准填补临床空白，分别对标传统 ex vivo CAR-T 与 T 细胞衔接器（TCE）两大主流疗法，构建不可替代的临床地位。 对标 ex vivo CAR-T：疗效持平，安全性与可及性全面升级。在核心抗肿瘤疗效上，In vivo CAR-T 可实现与传统 CAR-T 一致的肿瘤缓解率、MRD 阴性率与长期生存率；在安全性上，无需淋巴清除预处理，大幅降低免疫抑制、感染、出血风险，CD8 + 靶向设计可显著减少重度 CRS 发生，安全边界更宽；在可及性上，治疗周期缩短 70% 以上，成本降至 1/10，彻底解决传统疗法普及难题。 对标 TCE 药物：疗效更持久，治疗负担大幅降低。T 细胞衔接器是当前自免病与血液肿瘤的主流靶向药物，但需要患者长期反复给药，治疗周期长、患者依从性低、长期治疗成本高昂。In vivo CAR-T 通过单次或少数几次给药，即可实现长期免疫调控与肿瘤抑制，无需持续用药，大幅降低患者治疗负担与长期医疗成本，具备显著的临床优势。 3.3 在研产品梳理 截至 2026 年 4 月，全球进入临床及 IND 阶段的 In vivo CAR-T 在研管线共计 43 款，较 2023 年实现 20 倍爆发式增长，其中中国企业管线占比超 90%，牢牢占据全球创新主导地位。整体管线呈现「血液肿瘤为主、自免病快速增长、实体瘤前瞻布局、双技术路线并行」的格局，核心靶点集中于 CD19、BCMA，双靶点管线持续增加。 3.3.1 海外在研产品 Kelonia Therapeutics：KLN-1010 技术路线：慢病毒载体；适应症：多发性骨髓瘤；核心进展：2026 年全球首个获 FDA IND 批准的 In vivo CAR-T 产品，进入注册性临床；临床数据优异，实现 100% 患者 MRD 阴性缓解，无 3 级及以上 CRS、ICANS 重度毒性，安全性与疗效双优，是全球慢病毒路线标杆产品，也是礼来 70 亿美金重金收购的核心资产。 Capstan Therapeutics：CPTX2309 技术路线：CD8 + 靶向 tLNP-mRNA；适应症：B 细胞介导自身免疫疾病；核心进展：2025 年推进至 I 期临床，依托自主 CellSeeker™靶向递送平台，可精准靶向 CD8+T 细胞，降低炎症放大风险，非人灵长类动物模型中实现多次给药深度清除 B 细胞，是全球自免病领域 LNP 路线标杆管线。 Orna Therapeutics：ORNA 系列管线 技术路线：环状 RNA+LNP 递送；适应症：血液肿瘤、自免病；核心进展：依托 FoRCE 高通量筛选平台优化环状 RNA 表达效率，可通过重复给药实现持续 B 细胞清除，在非人灵长类模型中验证优异有效性，环状 RNA 技术有效弥补传统 mRNA 表达时效短板，代表非病毒路线前沿迭代方向。 Interius BioTherapeutics：INT2104 技术路线：改造慢病毒载体；适应症：B 细胞恶性肿瘤；核心进展：靶向 CD7T 细胞，可同时转导 T 细胞与 NK 细胞，形成多样化抗肿瘤效应细胞群，临床前研究显示安全性优异，无明显重度不良反应，依托吉利德商业化体系，具备快速落地潜力。 3.3.2 国内在研产品 国内企业凭借先发优势，在临床转化层面全面领跑全球，多款核心管线实现全球首创，覆盖慢病毒、LNP 两大技术路线，同时布局血液肿瘤与自免病两大核心场景。 普瑞金生物：ESO-T01 技术路线：慢病毒载体；适应症：多发性骨髓瘤；核心地位：全球首个完成慢病毒载体 In vivo CAR-T 人体临床概念验证的管线，2024 年公布初步临床数据，验证了病毒路线人体安全性与有效性，填补全球技术空白，与海外 EsoBiotec 深度合作推进全球化布局。 虹信生物：HN2301 技术路线：mRNA-LNP 靶向递送；适应症：难治性系统性红斑狼疮；核心地位：全球首批 mRNA-LNP In vivo CAR-T 人体临床验证管线，2025 年公布标志性临床数据并刊发《NEJM》，给药后 6 小时即可检测到 CAR-T 细胞生成，起效快速、安全性极高，无重度免疫毒性，确立国内非病毒路线全球领先地位。 石药集团：SYS6055 技术路线：In vivo CAR-T；适应症：复发 / 难治侵袭性 B 细胞淋巴瘤；核心进展：2026 年 1 月获批 FDA IND，顺利推进海外临床，依托石药集团强大的商业化与产业化能力，具备快速全球化落地潜力。 嘉晨西海：JCXH-213、济因生物：JY231 技术路线：mRNA-LNP 路线；适应症：血液肿瘤、自免病；核心进展：均已进入临床阶段，依托自主 mRNA 合成与 LNP 递送平台，持续优化产品稳定性与递送效率，是国内非病毒路线核心梯队企业。 微滔生物：GT801 技术路线：T-LNP+mRNA；适应症：B 细胞淋巴瘤；核心进展：2026 年快速推进临床，依托沙砾生物技术孵化，聚焦标准化、安全化体内 CAR-T 开发，适配普惠化治疗需求。 第四章  技术路线迭代 4.1 双路线差异化场景 行业发展初期，市场曾预判两大技术路线将出现单一技术垄断格局，但经过两年临床验证与产业迭代，行业已形成明确共识：慢病毒载体与 mRNA-LNP 路线无优劣之分、无替代关系，长期并行发展，场景精准匹配是核心竞争逻辑。两大路线基于底层机制差异，在适应症、治疗需求、安全标准、产业化路径上形成完全互补的格局。 慢病毒载体路线核心适配场景：需要长期免疫监视、疗效优先、安全容忍度较高的血液肿瘤。其永久整合、长效表达的核心特征，完美适配多发性骨髓瘤、复发难治淋巴瘤等需要长期抗肿瘤防护的恶性肿瘤，可有效降低肿瘤复发率，实现长期生存获益。虽然存在潜在插入突变风险，但肿瘤患者病情危重，风险收益比优异，临床接受度高。同时依托成熟的病毒载体工艺，转导效率、细胞扩增能力、疗效稳定性具备先发优势，是血液肿瘤场景的绝对首选技术。 mRNA-LNP 路线核心适配场景：需要安全可控、短期免疫调控、可动态调整疗效的自身免疫疾病。其无基因组整合、瞬时表达、可重复给药、免疫原性温和的特征，完美匹配自免病长期、温和、可控的治疗需求，彻底规避永久基因改造带来的远期风险。同时可通过调整给药剂量与频次，精准平衡疗效与毒性，解决自免病过度免疫抑制或免疫激活难题，是自免病赛道的独家核心技术。 4.2 技术路线参数对比 从载体参数、表达机制、安全特征、临床调控、产业化潜力五大维度，可清晰拆解两大路线的差异化优势，为场景匹配与技术迭代提供底层依据。 4.3 行业技术迭代 In vivo CAR-T 行业技术竞争已完成两轮迭代，当前正迈入第三轮高阶竞争，竞争维度从基础递送能力，升级为体内工程化能力，最终走向可编程免疫平台能力，技术壁垒持续拔高。 第一阶段：基础递送能力 行业初期核心竞争焦点为「能否实现 T 细胞有效递送与 CAR 表达」，核心目标是完成体内 CAR-T 细胞生成，实现技术从 0 到 1 的突破。这一阶段企业只要掌握基础载体构建、LNP 配方制备技术，即可实现产品落地，技术壁垒较低，行业参与者快速增加。 第二阶段：体内工程化能力 当前行业进入核心竞争周期，单纯的递送能力已无法支撑产品差异化，竞争焦点升级为精准靶向能力、可控扩增能力、抗耗竭能力、疗效可预测性四大核心体内工程化能力。病毒路线通过包膜蛋白假型化、T 细胞特异性配体修饰，解决脱靶转导问题；LNP 路线通过定点抗体偶联、去肝靶向优化、环状 RNA 改造，提升靶向特异性与表达持续性；行业整体告别粗放式技术开发，进入精细化工程化迭代阶段。 第三阶段：可编程免疫平台 未来行业将彻底摆脱单一药物研发逻辑，升级为通用可编程体内免疫工程平台。通过 AI 辅助 CAR 结构设计、多靶点载荷集成、基因编辑定点整合、智能开关调控、多技术联合递送，实现按需定制免疫调控效果，可灵活适配肿瘤、自免病、罕见病、纤维化等多类疾病，从单一管线研发企业转型为平台型技术公司，构建长期技术壁垒。 4.4 前沿技术与治疗趋势 4.4.1 AI 技术全面赋能 人工智能成为 In vivo CAR-T 技术迭代的核心底层工具，全面覆盖序列设计、配方优化、靶点筛选、疗效预测、风险评估全流程，大幅缩短研发周期、降低试错成本。国内尧唐生物与晶泰科技达成深度合作，构建 “AI 序列设计 - 湿实验制备验证 - 数据反馈迭代” 的闭环研发体系；海外企业依托 AI 高通量筛选 LNP 最优配方、CAR 结构最优构型，大幅提升产品成药性与稳定性，AI 赋能已成为头部企业标配能力。 4.4.2 环状 RNA 技术 传统线性 mRNA 易降解、表达时效短的短板，制约 LNP 路线在长效治疗场景的应用。环状 RNA 通过共价闭环结构，有效抵抗核酸酶降解，大幅提升表达稳定性与持续时间，完美弥补线性 mRNA 缺陷。Orna Therapeutics 等头部企业依托环状 RNA + 靶向 LNP 双技术平台，实现长效、安全、可控的体内 CAR 表达，推动非病毒路线向长效抗肿瘤场景延伸，打破技术场景局限。 4.4.3 联合治疗路径 单一 In vivo CAR-T 技术难以突破实体瘤免疫抑制微环境、抗原异质性、基质屏障等核心难题，联合治疗成为未来实体瘤攻坚的核心策略。行业主流探索方向包括 In vivo CAR-T 联合免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、低剂量化疗、放疗等，通过多机制协同，解除肿瘤免疫抑制、提升 CAR-T 肿瘤浸润能力、减少耐药发生，逐步实现实体瘤临床突破。 第五章  CMC体系壁垒 随着行业告别概念验证阶段，技术研发难点已从前端分子设计、递送创新，全面迁移至后端CMC（药学、生产、质量控制）体系建设。当前行业核心共识：临床进展决定企业短期热度，CMC 体系成熟度决定企业长期生死。CMC 工艺稳定性、批次一致性、规模化放大能力、质量管控体系，是区分头部企业与尾部企业的核心分水岭，也是 In vivo CAR-T 从临床技术走向商业化产品的唯一核心壁垒。 5.1 CMC 核心瓶颈 病毒载体与 LNP 非病毒路线的 CMC 痛点差异显著，分别面临不同的产业化难题，也是当前行业规模化落地的核心阻碍。 5.1.1 慢病毒核心痛点 第一，转导效率与靶向特异性难以平衡。体内复杂生理环境下，病毒载体易出现非特异性吸附与脱靶转导，单纯提升转导效率会加剧脱靶风险，精准平衡二者是工艺核心难点； 第二，基因毒性风险不可控。随机基因组整合导致插入突变风险，批次间整合位点差异较大，远期致瘤、基因紊乱风险难以标准化管控； 第三，载体免疫原性批次差异大。病毒载体包膜蛋白、包装组分的细微工艺波动，会导致免疫原性差异，影响 CAR-T 细胞体内存续与疗效稳定性； 第四，规模化放大难度极高。传统瞬时转染工艺批次波动大、产能受限、成本高昂，无法适配商业化大规模生产需求，复杂载体的质量一致性管控难度远超常规生物药。 5.1.2 tLNP核心痛点 第一，抗体偶联不均一，批次差异显著。当前主流表面偶联、后插入工艺，易导致 LNP 表面抗体随机分布、修饰密度不均、空间朝向无序，直接造成递送效率、靶向性、体内疗效的批次差异，是 tLNP 产品最核心的产业化痛点； 第二，杂质管控难度大。mRNA 合成残留杂质、脂质降解产物、游离抗体、未包封核酸等杂质，难以彻底去除，微量杂质即可引发体内毒性与疗效波动； 第三，理化性质稳定性差。LNP 粒径、包封率、电位等关键指标对工艺参数高度敏感，生产、储存、运输过程中易发生降解、聚集，产品稳定性不足； 第四，无统一质量评价标准。相较于成熟的 mRNA 疫苗，靶向 LNP 制剂的功能性评价体系尚未统一，监管申报与质量管控缺乏标准化依据。 5.2 行业质量评价体系 早期行业仅通过粒径、包封率、纯度、收率等基础理化指标评价产品质量，标准粗放、无法匹配临床需求。当前产业化阶段，行业质量评价体系完成全面升级，构建 “理化质量属性 - 体内生物学表现 - 临床疗效安全性” 三位一体的闭环功能性评价体系，彻底接轨全球监管标准。 针对慢病毒载体，新增功能性杂质评价，重点检测空壳颗粒、缺陷载体、未整合病毒核酸等无效 / 风险组分，不再单纯依赖载体滴度指标，重点评估有效转导能力、基因整合特异性、免疫原性强度；针对 LNP 制剂，重点管控抗体偶联效率、游离杂质残留、体内生物分布特异性、T 细胞转染效率等功能性指标，确保体外质量指标可精准预测体内临床表现。 以蓬勃生物、和元生物、兆维科技为代表的头部 CDMO 企业，已率先搭建适配 In vivo CAR-T 的多维质控平台，实现从原料、中间体、成品的全链条质量管控，保障产品批间一致性，为行业产业化落地提供核心支撑。 5.3 工艺与规模化突破 为破解两大路线的 CMC 瓶颈，行业已形成成熟的工艺优化与降本增效路径，推动产品从实验室小试走向工业级规模化生产。 5.3.1 慢病毒工艺升级 传统瞬时转染工艺依赖多次质粒转染，批次波动大、产能低、成本高、重复性差，无法商业化应用。当前行业主流解决方案为稳定生产细胞系（SPCL）技术，通过单克隆细胞系构建、细胞库建立，将核心生产参数固定，大幅降低批次差异、提升生产稳定性与放大潜力。同时悬浮高密度培养、连续流生产工艺的应用，进一步提升产能、压缩生产成本，Cytiva EuLV™系统、和元生物悬浮生产平台已实现产业化落地，成为病毒路线商业化的核心工艺支撑。 5.3.2 LNP 工艺升级 针对抗体偶联不均一痛点，行业逐步淘汰随机偶联工艺，推广定点特异性偶联技术，实现抗体定向修饰、均匀分布，大幅提升产品均一性与批次一致性。同时依托 AI 高通量筛选最优脂质配方、配比比例，优化 LNP 靶向性、稳定性与递送效率。值得注意的是，行业中开始出现新型非阳离子二组分递送系统，如"灵朔生物"的NC-TNP递送系统，简单的工艺将更利于制剂控制和成药。生产端复用 mRNA 疫苗无细胞规模化生产体系，实现 mRNA 高效合成、纯化、制剂一体化生产，大幅降低生产成本，适配普惠化治疗需求。 5.4 CMC 体系产业与监管 从产业化维度来看，CMC 体系成熟度直接决定产品商业化成本、产能上限、市场供给能力，是行业规模化普及的基础；从监管维度来看，CMC 资料是全球 IND/BLA 申报的核心审核重点，工艺不稳定、质控不完善的项目将直接被监管驳回，无法推进临床与上市。同时产品工艺变更、生产场地转移均需完成完整可比性研究，CMC 体系的标准化、合规化是企业全球化布局、BD 授权合作的核心前提。 当前行业格局清晰：管线临床进展可快速追赶，但 CMC 体系、质控平台、规模化生产能力需要 3-5 年长期积累，具备极高的时间与技术壁垒，头部 CDMO 与自建产能企业将持续占据产业核心优势，尾部无 CMC 能力的研发企业将逐步被市场出清。 第六章  并购、交易、投融资 2025-2026 年是 In vivo CAR-T 行业资本爆发元年，跨国药企百亿级并购密集落地，全球授权合作交易持续增长，国内一级市场融资火热，资本加速赋能产业迭代，推动行业从技术创新阶段快速迈入产业化落地阶段。资本的持续加码，印证了 In vivo CAR-T 作为下一代细胞治疗终极形态的产业价值，也加速了行业资源集中与格局洗牌。 6.1 全球百亿级并购浪潮 2025 年 3 月至 2026 年 4 月，全球头部跨国药企（MNC）密集发起 In vivo CAR-T 赛道并购，累计交易金额超 140 亿美元，覆盖慢病毒、LNP 两大核心技术路线，形成全方位、无死角的战略卡位格局。本轮并购潮并非单一管线投资，而是 MNC 对下一代细胞治疗平台的战略性抢位，核心动因是破解传统 CAR-T 产业化瓶颈、应对重磅产品专利悬崖、布局未来十年核心增长曲线。 从交易金额看，慢病毒路线累计并购金额 83.5 亿美元，LNP 非病毒路线累计 60 亿美元，两大路线资本认可度持平，进一步验证技术长期并行发展的行业共识。 6.1.1 并购交易盘点（2025-2026） 礼来（Eli Lilly）：2026 年 2 月 24 亿美元收购 Orna Therapeutics（环状 RNA+LNP 平台），2026 年 4 月 70 亿美元收购 Kelonia Therapeutics（慢病毒平台），两笔交易合计 94 亿美元，同时卡位病毒与非病毒两大路线，成为赛道最大赢家； 艾伯维（AbbVie）：2025 年 6 月 21 亿美元收购 Capstan Therapeutics（CD8 + 靶向 tLNP 平台），同时合作布局慢病毒路线，采用 “收购 + 合作” 双轨策略双线布局； BMS：2025 年 10 月 15 亿美元收购 Orbital Therapeutics（LNP 递送平台），补强非病毒技术管线； 吉利德（Gilead）：2025 年 8 月 3.5 亿美元收购 Interius BioTherapeutics（改造慢病毒平台），深耕病毒路线创新； 阿斯利康（AstraZeneca）：2025 年 3 月 10 亿美元收购 EsoBiotec（慢病毒平台），聚焦极简给药模式的产业化落地。 6.1.2 并购潮核心底层逻辑 第一，破解传统 CAR-T 产业天花板。MNC 普遍认可 In vivo CAR-T 可彻底解决传统疗法制备复杂、周期长、成本高、可及性低的核心瓶颈，实现从 “定制化医疗服务” 到 “标准化药品” 的转型，具备千亿级商业化潜力； 第二，应对专利悬崖压力。艾伯维、BMS、礼来等企业重磅产品陆续面临专利到期，亟需全新平台型技术承接未来增长； 第三，抢占产业范式转型先机。在行业格局尚未定型前，通过全资收购锁定核心平台与技术团队，建立长期垄断性技术优势。 6.2 全球产业授权合作格局 截至 2026 年 Q1，全球 In vivo CAR-T 领域公开授权合作交易共计 21 起，其中病毒载体路线 12 起、非病毒路线 9 起，形成 “病毒路线主导管线落地、非病毒路线平台化合作” 的格局。LNP 路线单笔交易金额显著更高，资本市场高度认可其标准化量产、跨适应症拓展的平台价值。 行业合作模式持续升级，从早期单一管线授权，转向平台共研、技术互补、产业链协同、全球化落地的深度合作模式。国内企业深度参与全球协同创新，21 起全球合作交易中 14 起涉及中国企业，其中 8 起为跨境合作，中国企业从单纯的技术引进方，升级为全球技术输出与共创核心主体。 代表性合作案例：普瑞金生物与 EsoBiotec 深度合作，共同推进 ESO-T01 管线中国临床落地与全球化申报；尧唐生物与晶泰科技合作，搭建 AI 赋能 mRNA-LNP 研发闭环；思路迪医药与楷拓生物合作，完善 In vivo CAR-T 工艺开发与规模化生产体系。同时 Umoja Biopharma 与国内企业达成 4 起跨境合作，加速海外先进技术本土化落地。 6.3 投融资态势 In vivo CAR-T 一级市场融资持续升温，全球融资规模从 2020 年的 0.53 亿美元增长至 2025 年的近 6 亿美元，创下历史新高。行业融资逻辑从早期概念融资，转向临床数据驱动、产业化能力驱动的价值融资，具备自主递送平台、临床管线推进、CMC 体系完善的头部企业持续获得资本青睐。 区域格局发生根本性反转，2023 年之前海外融资主导市场，2023 年后中国一级市场融资活跃度全面反超海外，2025 年国内行业融资事件达 8 起，虹信生物、微滔生物、深信生物、星锐生物等本土创新企业持续获得大额融资，资本持续加码本土平台型技术企业。 当前一级市场投资逻辑高度清晰：优先布局拥有自主可控递送平台、差异化临床数据、完善 CMC 产业化能力、多管线布局的头部企业，单纯依靠单一管线、无核心技术平台的初创企业融资难度持续加大，行业投资门槛显著提升，市场资源加速向头部集中。  第七章 结论与展望 7.1 研究结论 技术格局定型，双路线长期并行无替代。慢病毒载体长效稳定，适配血液肿瘤核心场景；mRNA-LNP 安全可控，深耕自身免疫疾病增量赛道，两大技术路线差异化互补、长期并行发展，无单一技术垄断可能，场景匹配能力成为企业核心竞争力。环状 RNA、AI 配方优化、靶向递送等前沿技术，将持续推动两大路线迭代升级，补齐技术短板。 临床价值明确，行业落地节奏清晰。In vivo CAR-T 彻底破解传统体外 CAR-T 周期长、成本高、毒性大、可及性低的核心瓶颈，临床优势全面确立。短期（1-3 年）血液肿瘤管线集中落地，实现商业化破冰；中期（3-5 年）自身免疫疾病赛道快速爆发，成为行业核心增量；长期（5 年以上）逐步攻克实体瘤难题，打开千亿级市场空间。中国凭借临床资源优势，持续领跑全球临床转化。 CMC 体系是产业化核心壁垒。临床管线可快速追赶，但 CMC 工艺稳定性、批次一致性、规模化生产能力、质量管控体系需要长期技术积累，是区分头部企业与尾部企业的核心分水岭。未来行业竞争将从临床数据竞争，全面转向产业化 CMC 能力竞争，具备自主规模化产能与完善质控体系的企业将垄断行业红利。 资本格局成熟，行业进入加速洗牌期。2025-2026 年百亿级并购潮确立了 MNC 的平台卡位优势，国内一级市场融资持续向头部集中，无核心技术、无临床进展、无 CMC 能力的三无企业将快速出清，行业资源加速向平台型、产业化头部企业集聚，产业格局持续优化。 中国引领全球产业创新，竞争优势不可逆。中国在临床转化、全产业链配套、院企协同、政策创新四大维度具备独一无二的优势，临床管线数量、落地速度、技术创新能力全面领跑全球，从市场输入国转型为全球技术输出国，确立了不可替代的全球产业地位。 产业范式彻底转型，普惠化是终极方向。In vivo CAR-T 彻底重构细胞治疗产业底层逻辑，从个体化高端医疗服务，转型为标准化、规模化、低成本的普惠生物医药产品，有望让百万级细胞治疗走入普通患者，彻底改写全球细胞治疗产业格局。 7.2 发展趋势 短期趋势（2026-2028 年）：临床数据集中兑现，行业完成去伪存真。未来两年全球大量 In vivo CAR-T 管线将集中公布 I/II 期临床数据，行业将完成技术验证与筛选，优质管线凭借安全、疗效、稳定性优势脱颖而出，劣质技术逐步淘汰；监管体系持续完善，行业标准化、合规化水平全面提升；头部企业加速 CMC 产能布局，产业化前置落地。血液肿瘤成为商业化主力场景，自免病管线持续突破。 中期趋势（2029-2032 年）：商业化落地爆发，产业生态成熟。首批优质管线完成注册性临床，实现全球商业化上市，In vivo CAR-T 正式进入市场化普及阶段；生产成本大幅下降，普惠化优势全面凸显，市场规模快速扩容；双技术路线场景格局彻底定型，自免病赛道成为行业核心增长极；国内 CDMO 产业链全面成熟，实现全链条自主可控；全球产业分工清晰，中国主导临床创新、海外主导商业化落地。 长期趋势（2032 年以后）：平台化升级，多领域全面拓展。行业彻底摆脱单一管线研发模式，升级为可编程体内免疫工程平台；实体瘤技术瓶颈逐步突破，适应症覆盖全肿瘤谱系；技术延伸至罕见病、纤维化、慢性炎症等多个领域，打开万亿级产业空间；细胞治疗全面实现普惠化普及，成为重大疾病治疗的核心常规手段。 7.3 风险提示 在行业高速发展的同时，仍存在四大核心风险，需要产业从业者与投资人重点关注：一是临床进展不及预期风险，部分管线可能出现体内扩增不足、疗效不稳定、远期毒性等问题，导致研发终止；二是技术迭代风险，前沿技术持续升级，现有技术路线可能被新技术替代；三是监管政策风险，全球监管标准持续收紧，CMC、临床、随访要求不断提升，增加企业研发与合规成本；四是产业化风险，规模化生产工艺、批次一致性、成本控制难题尚未完全破解，商业化落地存在不确定性。 7.4 行业展望 In vivo CAR-T 作为下一代细胞免疫治疗的颠覆性技术，是唯一能够破解传统 CAR-T 产业化、普惠化瓶颈的终极路径。历经十年技术沉淀，行业已完成从 0 到 1 的概念验证，正式迈入从 1 到 10 的产业化爆发周期。未来，随着技术持续迭代、临床数据不断丰富、CMC 体系日趋完善、资本持续赋能、监管体系逐步成熟，In vivo CAR-T 将彻底重构全球细胞治疗产业格局，打破高端肿瘤治疗的价格壁垒与可及性限制，让更多患者享受到前沿医学技术带来的生命希望，成为生物医药产业下一个十年最具影响力的技术革命。