过去几年，表观遗传药物研发一直在寻找下一个可被临床验证的高价值靶点。相比EZH2、BET、HDAC等方向，KAT6也的确是一个生物学逻辑很强、但临床确定性越来越确定的新兴靶点。根据目前管线梳理，全球KAT6相关项目约32个，其中30个处于积极状态。从研发阶段看，已经形成从临床III期、II期、I/II期、I期到临床前的完整梯队：辉瑞prifetrastat/PF-07248144已经进入HR+/HER2-乳腺癌III期；恒瑞HRS-2189推进到II期；IDEAYA IDE574、齐鲁QLS1304处于I/II期；辉瑞PF-08032562、Olema OP-3136、BeOne BG-75202、汉霖HLX97、石药/ACEA SYH2095、Insilico/Menarini ISM5043/MEN2312等处于I期或早期临床阶段。
一、KAT6机制
KAT6A和KAT6B属于组蛋白乙酰转移酶，核心功能是调控染色质开放状态和基因转录程序。早期工具化合物WM-8014和WM-1119已经证明，选择性抑制KAT6A/B可以诱导肿瘤细胞周期退出和细胞衰老，并且在动物模型中抑制肿瘤进展，这为后续成药开发提供了早期机制基础。最快的代表是辉瑞早期分子CTx-648/PF-9363。该研究显示，KAT6A/B抑制可降低H3K23Ac水平，并在乳腺癌模型中抑制肿瘤生长，疗效信号更富集于ER阳性、luminal型和KAT6A高表达模型；机制上则涉及ER通路、细胞周期、MYC和肿瘤干性相关程序的下调。
KAT6抑制剂最先在HR+/HER2-乳腺癌中跑出来的原因在于，这个疾病场景本身高度依赖ER转录程序，同时CDK4/6抑制剂之后仍存在明确耐药和治疗序列空白。
二、辉瑞PF-07248144完成第一轮临床验证，KAT6A/B有了PoC
辉瑞PF-07248144/prifetrastat。Nature Medicine发表的I期研究显示，PF-07248144作为选择性KAT6A/B催化抑制剂，在107例晚期实体瘤患者中完成剂量探索。安全性方面，最常见治疗相关不良事件包括味觉障碍、中性粒细胞减少和贫血，其中3/4级中性粒细胞减少为35.5%，3/4级贫血为13.1%。疗效方面，单药队列ORR为11.4%，临床获益率31.4%，中位PFS为3.3个月；与fulvestrant联合后，ORR达到30.2%，临床获益率51.2%，中位PFS达到10.7个月。
此外，PF-07248144在药效学上也验证了靶点调控，研究中肿瘤H3K23Ac水平出现剂量相关下降，1 mg剂量下降72.1%，15 mg剂量下降97%；在ctDNA层面，部分患者也观察到肿瘤相关突变负荷下降。
基于这一信号，辉瑞已经将prifetrastat推进至III期KATSIS-1研究。该研究评估PF-07248144联合fulvestrant，对比研究者选择治疗，用于既往接受CDK4/6抑制剂基础治疗后进展的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。对照组包括everolimus联合内分泌治疗，研究主要终点为BICR评估的PFS。因此，目前KAT6A/B抑制剂比较明确的的临床定位，是CDK4/6之后HR+/HER2-乳腺癌的内分泌耐药场景。
三、辉瑞KAT6/7进入I期：从KAT6A/B走向更宽的表观遗传调控
辉瑞在2026年Q1披露的KAT6/7项目。辉瑞Q1管线文件中写作PF-08032560，临床登记和辉瑞肿瘤开发页面中写作PF-08032562，两者均指向KAT6A/B/KAT7相关小分子项目。辉瑞将其列为advanced solid tumors方向的I期新分子实体。
PF-08032562的I期研究设计不仅做单药剂量递增，还设计了多个联合队列：在乳腺癌中联合fulvestrant，在结直肠癌中联合cetuximab，或联合FOLFOX+bevacizumab。研究对象包括晚期/转移性乳腺癌和结直肠癌，I期剂量递增部分主要观察DLT、实验室异常和不良事件，扩展部分则观察ORR等早期疗效指标。机制上，KAT7同样参与染色质乙酰化、DNA复制、转录调控和细胞命运维持。KAT6/7双抑制的潜在价值在于：它可能扩大对肿瘤细胞谱系状态、转录依赖和耐药可塑性的覆盖，使适应症从HR+乳腺癌进一步外溢到结直肠癌、前列腺癌、肺癌等实体瘤。
但风险也是要多加留意。PF-07248144已经显示KAT6A/B抑制存在味觉障碍、中性粒细胞减少、贫血等不良反应；如果KAT7加入后扩大药效覆盖，同时也扩大对正常造血或上皮组织转录程序的影响，那么治疗窗将成为I期最关键的问题。
四、IDEAYA IDE574跟进KAT6/7，双靶点路线开始成形
辉瑞并不是唯一布局KAT6/7的公司。IDEAYA在2026年宣布IDE574进入I期剂量递增研究，适应症覆盖乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和肺癌等实体瘤。公司将IDE574描述为选择性、等效抑制KAT6和KAT7，同时避免KAT5/KAT8抑制的双靶点分子。
IDEAYA在AACR 2026披露的临床前数据中强调，IDE574可干扰肿瘤细胞谱系身份和药物耐受状态，双重KAT6/7抑制可能通过扰动谱系特异性转录因子所依赖的染色质状态，对“lineage-addicted”肿瘤形成打击。
KAT6/7路线背后的产业逻辑已经比较清晰：希望通过KAT7覆盖更多肿瘤转录依赖，解决单纯KAT6A/B抑制可能疗效边界较窄的问题。接下来也需要看I期中是否能在可接受安全窗口下看到真实缓解，尤其是在CRC、前列腺癌、NSCLC等非HR+乳腺癌适应症中能否跑出信号。
五、Olema OP-3136：早期临床数据提示同类竞争正在加速
除辉瑞外，Olema的OP-3136是目前KAT6A/B临床数据已有读出的管线。2026年公司披露的I期单药剂量递增数据显示，截至2026年3月2日，32例重度经治患者接受OP-3136每日一次2–45 mg治疗，未观察到DLT，也没有因治疗相关不良事件导致停药。常见治疗相关不良事件仍然是KAT6类项目需要关注的几类：味觉障碍81%、贫血38%、中性粒细胞减少34%，其中3级贫血6%，3级中性粒细胞减少28%。疗效方面，19例可评估患者中13例出现肿瘤缩小，观察到3例PR，其中2例确认、1例未确认；最长治疗时间达到62周，且药效学上观察到H3K23下降。
六、中国公司快速跟进：恒瑞、齐鲁、汉霖、BeOne、石药均已进入临床或IND阶段
中国公司在KAT6方向跟进速度很快，而且多数都选择了与HR+/HER2-乳腺癌、实体瘤后线或联合治疗相关的开发路径。
恒瑞HRS-2189已经进入II期，是国内进展较靠前的项目。恒瑞公开管线显示，HRS-2189作为KAT6项目，正在开展晚期乳腺癌联合治疗II期，同时在晚期恶性肿瘤中开展单药I期研究。
齐鲁QLS1304则是另一个重点项目。齐鲁将QLS1304描述为口服、高选择性KAT6A/B抑制剂，可通过抑制组蛋白H3乙酰化、ER靶基因表达、细胞周期推进和MYC通路来发挥抗肿瘤作用；其在中国开展晚期实体瘤I期研究，并获得FDA快速通道资格。后续Ib/II期研究评估QLS1304联合内分泌治疗，用于ER+/HER2-乳腺癌。
BeOne的BG-75202同样定位KAT6A/B抑制剂。公司公开资料将其描述为潜在best-in-class项目，并提出其可与内分泌治疗以及选择性CDK4抑制剂联合，用于HR+/HER2-乳腺癌。NCI试验信息显示，BG-75202正在评估单药及联合方案在晚期实体瘤、乳腺癌等患者中的安全性、耐受性、PK/PD和初步抗肿瘤活性。
复宏汉霖HLX97也已经在2026年获得NMPA临床试验批准，用于晚期/转移性实体瘤。公司将其描述为口服KAT6A/B小分子抑制剂，并在非临床阶段强调较强活性、选择性及潜在降低血液学毒性的可能性。这个表述值得关注，但仍需要临床数据验证。
此外，Insilico与Menarini合作的ISM5043/MEN2312也处于I期阶段。Menarini在2024年获得该项目全球权益，交易总额超过5亿美元；Insilico资料显示，该项目围绕KAT6A/KAT6相关机制开发，重点针对ER+/HER2-乳腺癌内分泌耐药，临床前数据显示其在多种乳腺癌模型中有抗肿瘤活性。
七、降解剂路线开始出现：目标是解决耐受性和联用窗口
除了小分子抑制剂，KAT6A选择性降解剂也开始出现。Prelude正在推进KAT6A选择性降解剂PRT13722，并提出一个差异化假设：相比KAT6A/B双抑制，KAT6A选择性降解可能在疗效、耐受性和联用空间上更有优势，尤其希望降低KAT6A/B双抑制带来的血液学毒性压力。
临床前阶段还有多条KAT6A降解剂或PROTAC项目，包括ATH-002、PRT-001、PRT-002、IMP27等。这类项目目前还很早，但其存在说明产业界已经看到KAT6小分子抑制剂的一个潜在短板：如果类别毒性限制长期用药或联合治疗，那么通过更选择性的KAT6A降解、组织选择性暴露或更精细的靶点谱设计，可能成为下一代产品差异化方向。
整体来看，KAT6抑制剂赛道已经开始拥挤，辉瑞PF-07248144已经推进到III期；Olema OP-3136早期数据进一步证明KAT6A/B抑制值得继续推进；恒瑞、齐鲁、BeOne、汉霖、石药、Insilico/Menarini等项目快速跟进；但辉瑞2026Q1披露KAT6/7进入I期，也释放出新信号。
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