Semaglutide (Baiyunshan Bai Di )

诺和杰（依柯胰岛素司美格鲁肽注射液，IcoSema）不是一种全新的受体激动剂，也不是把两种分子化学连接成一个新分子；它的本质是把一周一次的基础胰岛素依柯胰岛素与一周一次的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽，按固定比例装进同一支注射笔中，形成一周一次的固定比例复方制剂。 它瞄准的不是初诊、轻症糖尿病，也不是单纯减重，而是一个非常具体的临床断点：患者用基础胰岛素或GLP-1RA已经不够，但又不愿意或不适合直接进入每日多次胰岛素注射。 因此，诺和杰在降糖领域最核心的生态位，是基础胰岛素/GLP-1RA治疗失败后，与基础-餐时胰岛素强化之间的“桥梁型强化方案”。 截至2026年7月，诺和杰已于2026年3月获得中国国家药监局批准，并于同年6月在中国首发上市。 一、诺和杰的本质是什么？为什么要研发这种药？ 1. 药物本质：两个成熟周制剂的固定比例复方 诺和杰由两个独立、作用互补的组分构成： • 依柯胰岛素（insulin icodec）：超长效基础胰岛素，提供一周相对平稳的基础胰岛素覆盖，重点控制空腹和餐间血糖。 • 司美格鲁肽（semaglutide）：GLP-1RA，通过葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素、延缓胃排空并降低食欲，兼顾空腹、餐后血糖和体重。 每一个“剂量单位/dose step”包含1 U依柯胰岛素和约0.0029 mg司美格鲁肽；最高350个剂量单位，即每周350 U依柯胰岛素和1.0 mg司美格鲁肽，折合基础胰岛素约50 U/日。 所以，它不是替尔泊肽一类的“单分子多受体激动剂”，而是一种药械、制剂与治疗方案层面的创新。 2. 它要解决的是胰岛素强化治疗的“三角矛盾” 传统基础胰岛素继续加量或升级为基础-餐时胰岛素，通常面临三类问题： • 胰岛素越加越多，但血糖仍可能控制不理想； • 低血糖及体重增加； • 每天多次注射、监测和调量造成较大治疗负担，导致临床惰性和依从性下降。 基础胰岛素与GLP-1RA具有生理学互补性：前者弥补相对或绝对胰岛素不足，后者可限制食欲和体重增加，改善餐后血糖，并减少所需胰岛素剂量。既往已有每日一次的固定复方，如德谷胰岛素/利拉鲁肽和甘精胰岛素/利司那肽；诺和杰进一步把注射频率降到每周一次。 换言之，研发目的不是简单追求“更强降糖”，而是同时优化：疗效 × 低血糖 × 体重 × 注射负担。 二、诺和杰的主要适应症是什么？ 中国获批适应症为：接受基础胰岛素或GLP-1受体激动剂治疗后血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者，在饮食和运动基础上联合口服降糖药物治疗。 这一定义包含几个重要边界： • 是成人2型糖尿病，不是1型糖尿病； • 是在基础胰岛素或GLP-1RA治疗后仍控制不佳； • 不是单纯肥胖或减重适应症； • 不是用于糖尿病酮症酸中毒等急性代谢失代偿； • 虽然COMBINE 4研究了未使用过胰岛素、口服药控制不佳的人群，但这尚不等同于中国当前批准适应症。 中国上市用法为一周一次皮下注射。常见起始剂量为40个剂量单位，相当于40 U依柯胰岛素和0.114 mg司美格鲁肽，之后根据空腹自测血糖等指标每周调整。 三、什么样的人群最适合使用诺和杰？ “非常适合”不应只按HbA1c判断，而要同时满足需要强化、害怕强化、又能安全管理周制剂三个条件。 第一类：基础胰岛素治疗不达标，同时担心增重和低血糖 典型画像是： • 已使用每日基础胰岛素并联合口服药； • HbA1c仍约7%–10%； • 单纯增加基础胰岛素效果有限； • 已出现体重增加，或者对低血糖较为顾虑； • 下一步原本可能要加用餐时胰岛素。 这是证据最充分、获益最明确的人群。COMBINE 1显示，与单用周制剂依柯胰岛素相比，诺和杰进一步降低HbA1c，并在体重和临床显著/严重低血糖方面更有优势。 第二类：GLP-1RA治疗不达标，已经出现明显的胰岛素不足 这类患者可能已经使用司美格鲁肽、度拉糖肽等，但空腹血糖和HbA1c仍然偏高，说明仅依靠内源性、葡萄糖依赖性胰岛素分泌已不够，需要外源性基础胰岛素。 COMBINE 2提示，换用诺和杰可以比司美格鲁肽1.0 mg获得更强的HbA1c和空腹血糖控制，低血糖仍较少；但代价是体重控制不如继续使用司美格鲁肽。 因此，适合的是：降糖优先级高于进一步减重，且已经需要进入胰岛素阶段的人。 第三类：理论上需要基础-餐时胰岛素，但难以承担每日多针治疗 尤其包括： • 工作、出行频繁，难以每日多次注射； • 对餐时胰岛素操作、剂量计算和低血糖高度焦虑； • 因注射负担长期拖延强化治疗； • 老年患者或操作能力有限，但本人或照护者可以完成每周注射、血糖监测和规范调量。 在COMBINE 3中，诺和杰的降糖效果不劣于基础-餐时胰岛素，而低血糖、体重和总胰岛素剂量均明显更优；注射次数理论上可由每年数百至约1460次降至52次。 相对不优先的人群 诺和杰未必是以下患者的最佳选择： • 主要目标是最大幅度减重，而血糖并不急需胰岛素强化； • 基础胰岛素需求明显超过约50 U/日，固定比例可能限制进一步调量； • 需要分别、精细调节胰岛素和GLP-1RA剂量； • 有显著餐后高血糖，确实需要灵活餐时胰岛素覆盖； • 反复严重低血糖、不能监测血糖或无法理解周制剂剂量者； • 对GLP-1RA胃肠道反应明显不能耐受者； • 1型糖尿病、酮症酸中毒或妊娠等未获批场景。 它含有胰岛素，因此“每周一次”并不等于不需要监测；相反，周制剂发生错误剂量后，影响可能持续更久，起始、转换和调整尤其需要规范教育。 四、诺和杰有哪些Ⅲ期临床研究？分别回答了什么问题？ COMBINE研究计划的巧妙之处，在于分别从治疗路径的不同入口进行比较。 COMBINE 1，Ⅲa期，NCT05352815 每日基础胰岛素控制不佳；诺和杰 vs 每周依柯胰岛素 在周胰岛素基础上加入司美格鲁肽是否真正有增益？ HbA1c约下降1.55% vs 0.89%，组间差约−0.66%；临床显著/严重低血糖0.14 vs 0.63次/人年，体重也优于依柯胰岛素。说明它不只是方便，而是比单纯基础胰岛素具有明确增益。 COMBINE 2，Ⅲa期，NCT05259033 GLP-1RA控制不佳；诺和杰 vs 司美格鲁肽1.0 mg 对GLP-1RA治疗失败者，加入基础胰岛素是否值得？ HbA1c下降1.35% vs 0.90%，组间差−0.44%；空腹血糖下降更多，低血糖差异不显著。但体重为+0.84 kg vs −3.70 kg，明确揭示“更强降糖与减重损失”的交换关系。 COMBINE 3，Ⅲa期，NCT05013229 基础胰岛素控制不佳、需要强化；诺和杰 vs 甘精胰岛素加每日2–4次门冬胰岛素 一周一针能否替代标准每日多针强化？ HbA1c下降1.47% vs 1.40%，达到非劣效；体重组间差−6.72 kg，总周胰岛素少270 U，低血糖0.21 vs 2.23次/人年。说明它是基础-餐时胰岛素的有效“降负担替代方案”。 COMBINE 4，Ⅲ期扩展研究，NCT06269107 尚未使用胰岛素、口服药控制不佳；诺和杰 vs 每日甘精胰岛素 能否把诺和杰前移到首次启动胰岛素阶段？ 研究已完成并于ADA 2026披露结果，提示血糖、体重、CGM指标及治疗满意度优于甘精胰岛素；但目前主要为注册和会议资料，完整同行评议论文及中国适应症扩展仍待确认。 这套研究设计的逻辑 四项研究实际上回答了四个逐层递进的问题： • 比胰岛素组分本身强不强？ • 比GLP-1RA组分本身强不强？ • 能不能替代现实中的多针强化方案？ • 能不能进一步前移到首次启动胰岛素？ 这比单纯做几个安慰剂对照研究，更能直接建立临床治疗路径中的位置。 五、诺和杰在整个降糖领域的生态位是什么？ 可以把2型糖尿病注射治疗简化为以下路径： 非胰岛素药物/GLP-1RA → 基础胰岛素 → 诺和杰等基础胰岛素/GLP-1RA复方 → 基础-餐时胰岛素或其他复杂方案 诺和杰的位置主要是中间两段。 1. 相对于基础胰岛素：它是“更完整的强化” 与单纯增加基础胰岛素相比，它提供： • 更强的HbA1c控制； • 更少的胰岛素需求； • 更好的体重表现； • 更低或至少不增加的临床重要低血糖风险。 2. 相对于单用GLP-1RA：它是“进入胰岛素阶段的平滑过渡” 它适合GLP-1RA已经不够、但患者仍希望保持每周一次治疗的人。 代价也很清楚：加入胰岛素后，体重优势会减弱。因此，它不是对所有使用GLP-1RA患者的自动升级，而是针对确有胰岛素缺乏和强化需求者。 3. 相对于基础-餐时胰岛素：它是“低负担替代者” COMBINE 3是其生态位最有说服力的证据：在获得近似HbA1c控制的同时，用每周一次替代每日多次注射，并显著减少低血糖、增重和胰岛素剂量。 4. 相对于每日固定复方：它把便利性推进到周制剂 IDegLira和IGlarLixi已经证明“基础胰岛素+GLP-1RA”这一治疗思路成立，诺和杰的主要创新是把两个组分都周制剂化，进一步降低注射负担。 5. 它不属于“最大减重型”赛道 在整个GLP-1及多受体药物生态中，司美格鲁肽高剂量、替尔泊肽及后续多受体药物更偏向强效减重和心血管代谢管理；诺和杰更偏向已进入胰岛素治疗阶段的血糖强化和方案简化。现代GLP-1药物具有明确的心血管、肾脏和体重证据，但这些主要来自各单药及专门结局研究。 目前不能简单地把司美格鲁肽单药的全部心肾结局优势，等同于“诺和杰这一固定复方已经经过独立验证”。COMBINE项目主要是52周左右的血糖、体重、低血糖及安全性研究，尚缺少诺和杰专门的长期心血管或肾脏结局试验。 因此，其生态位可以概括为：不是最强减重药，也不是最灵活的胰岛素方案，而是在强效降糖、低血糖控制、体重管理和极简注射之间取得较优平衡的周制剂强化平台。 六、从诺和杰的研发历程可以得到哪些启发？ 1. 创新不一定来自新靶点，也可以来自治疗架构重构 依柯胰岛素和司美格鲁肽各自已有完整研发项目。诺和杰没有创造新的生物学靶点，而是把两个经过验证的周制剂重新组织，解决一个长期存在的临床流程问题。 这提示：“把正确的药，以正确比例、正确频率交付给正确患者”，本身就是重要创新。 2. 研发应从临床痛点倒推产品，而不是从技术正推适应症 诺和杰针对的痛点非常具体： • 基础胰岛素或GLP-1RA治疗失败； • 害怕低血糖、增重； • 不愿升级每日多针； • 注射负担导致强化延迟。 因此，它不是追求所有指标的绝对第一，而是追求一个真实临床场景下的综合最优解。 3. 两个成熟成分放在一起，也必须重新做临床药理学 中国人群药代研究显示，复方给药基本不改变依柯胰岛素药代，也不改变司美格鲁肽总暴露量；但司美格鲁肽峰浓度约升高42%，达峰时间由约66小时提前至约12小时。 这说明不能认为：两个单药都安全有效，放在同一支笔里就一定等同于分别注射。 研究者据此采用较低的司美格鲁肽起始暴露——40个剂量单位仅含0.114 mg司美格鲁肽，并通过每周小幅调量降低早期胃肠道不耐受风险。 4. Ⅲ期研究的对照选择应形成“证据矩阵” COMBINE并没有只证明“能降HbA1c”，而是依次与： • 胰岛素组分； • GLP-1RA组分； • 标准基础-餐时强化； • 首次启动胰岛素的甘精胰岛素 进行比较。这使医生可以直接判断它应该放在治疗路径的哪个节点，而不是只知道“比安慰剂好”。 5. 患者负担本身应成为正式研发终点 COMBINE 3的价值不只在HbA1c非劣效，更在于注射次数、体重、低血糖及总胰岛素剂量大幅下降；COMBINE 4又进一步评价CGM和治疗满意度。 这反映糖尿病研发正在从：“药能不能降糖”转变为：“患者能不能长期、正确、愿意地使用这个方案”。 6. 固定比例既是优势，也是产品天花板 固定比例使方案简单，但同时意味着两个成分不能独立调整： • 胰岛素加量时，司美格鲁肽也同时增加； • 想提高司美格鲁肽而不增加胰岛素时做不到； • 最高司美格鲁肽剂量为1.0 mg； • 基础胰岛素最高折合约50 U/日。 研发和临床应用都必须主动识别“不适合固定比例”的患者，而不能仅强调便利性。 证据边界     口服司美格鲁肽系统评价显示，司美格鲁肽具有明确的降糖和减重效果，较高剂量胃肠道不良反应及停药风险增加；这些资料有助于理解诺和杰中的司美格鲁肽组分，但口服司美格鲁肽研究不是诺和杰的直接证据，不能替代COMBINE研究结果。     综合现有证据，对诺和杰最恰当的评价是：它不是为了让所有2型糖尿病患者都使用一周一针，而是为了让那些已经需要胰岛素强化、却被低血糖、增重和每日多针阻碍的患者，拥有一个更容易接受的强化方案。具体是否适用，仍需结合当前胰岛素剂量、空腹和餐后血糖构成、低血糖史、胃肠道耐受、肾功能及自我管理能力由内分泌医生判断。 参考文献： Lingvay I, et al. Efficacy and safety of once-weekly IcoSema versus once-weekly semaglutide 1.0 mg in type 2 diabetes: the COMBINE 2 randomised trial. Diabetologia. 2024. Billings LK, et al. Once-weekly IcoSema versus basal-bolus insulin therapy in type 2 diabetes: a randomised, open-label, phase 3 COMBINE 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025. Wang F, et al. Pharmacokinetics of IcoSema, icodec insulin and semaglutide in Chinese adults with type 2 diabetes. Diabetes Ther. 2025. Kamrul-Hasan ABM, et al. Efficacy and safety of IcoSema for type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. AACE Endocrinol Diabetes. 2025. Irace C, et al. Continuous glucose monitoring outcomes from the COMBINE 1 and COMBINE 3 trials of once-weekly IcoSema. Diabetes. 2024;(Suppl). De Block C, et al. Postprandial glucose control with once-weekly IcoSema: secondary analyses of COMBINE 1 and COMBINE 3. Diabetes. 2024;(Suppl). Vianna AGD, et al. Gastrointestinal adverse events across the COMBINE phase 3 programme of IcoSema. Presented at: EASD Annual Meeting; 2025. Bolli GB, et al. Fixed-ratio combinations of basal insulin and GLP-1 receptor agonists: an updated review. 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欢迎加入“艺药荟”知识星球，持续尊享学习资源! 经典阅读： 摘要 肥胖作为一种由神经内分泌-脂肪-免疫轴失调驱动的慢性系统性疾病，其药物治疗已迈入一个全新时代。从早期的食欲抑制剂到基于肠促胰岛素的单靶点激动剂，再到当下的单分子多靶点共激动剂，治疗理念正从单纯的“减重”转向“高质量的代谢重编程”。本文立足于最新综述证据，系统梳理了下一代抗肥胖药物的开发逻辑与核心靶点。内容涵盖：以GLP-1为基础的双靶点（GLP-1/GIP、GLP-1/GCG）及三靶点（GLP-1/GIP/GCGR）激动剂的机制与临床突破；超越肠促胰岛素的新兴类别，包括胰淀素（Amylin）受体激动剂、外周限制性大麻素CB1反向激动剂、线粒体解偶联剂等；并深入剖析了当前研发中的两大核心关切——口服可及性与肌肉保护策略。文章最后指出，肥胖药物的未来取决于多药理整合、身体成分优化、数字健康协同以及公平可及性的共同推进。 【NO.1】引言：肥胖症的严峻现实与治疗范式的跃迁 肥胖已不再被视为单纯的生活方式失败，而是一种由复杂生物学机制驱动的慢性、复发性和进行性疾病。其病理核心在于病理性脂肪组织扩张与多系统代谢失调的恶性循环。全球流行病学数据令人警醒：2022年美国近36.2%的成年人患有肥胖症，约为经合组织国家平均水平的两倍。更严峻的预测指出，到2035年全球肥胖人数可能突破40亿。肥胖显著增加全因死亡率，尤其驱动心血管疾病、2型糖尿病及多种癌症的风险。一项覆盖89万余人的荟萃分析表明，体质指数（BMI）每增加5 kg/m²，总体死亡率即上升30%。 面对这一危机，治疗策略经历了从生活方式干预到药物干预，再到手术干预的梯度演进。然而，生活方式干预长期依从性差；减重手术虽效果最佳，但具侵入性且存在术后反弹。这为药物疗法留下了巨大的发展空间。历史上，抗肥胖药物研发充满挫败，多种中枢作用的小分子（如西布曲明、利莫那班）因心血管或精神副作用而撤市。真正的转折点出现在胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的问世，尤其是司美格鲁肽的里程碑式临床试验（STEP和SELECT），不仅证实了可持续超过15%的体重减轻，还首次展示了明确的心血管获益。这标志着肥胖治疗正式迈入了基于肠-脑轴的药理学新时代。 图1. 抗肥胖药物的发展流程图。这些药物大多数属于GLP-1/GIP/GCG受体激动剂类别。此外，口服给药途径正在 gaining 动力，目前有16种药物正在评估口服制剂。 然而，当前的成就远非终点。高昂的生产成本、有限的医保覆盖、注射给药的不便、以及治疗相关的瘦体重流失，构成了制约其公共健康影响力的主要瓶颈。下一代抗肥胖药物的开发，正是为了突破这些局限。其核心方向已清晰显现：通过单分子多靶点协同，模拟减重手术的全身代谢效应；开发口服小分子以提升可及性；并引入肌肉保护策略及新型能量消耗途径，实现更安全、更持久的代谢重塑。 【NO.2】单分子多靶点激动剂：肠促胰岛素轴的深度开发 当前抗肥胖药物的研发主战场，集中在以肠促胰岛素激素为基础的多受体激动作用。这一策略的生物学基础在于，多种胃肠激素通过不同但互补的途径调节能量平衡：GLP-1抑制食欲、延缓胃排空；葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）在低血糖时促进胰岛素分泌，并调节脂肪组织代谢；胰高血糖素（GCG）则通过肝脏脂肪酸氧化和增加能量消耗来减重。将三者作用于同一分子，可实现“1+1+1>3”的协同效应。 2.1 从单靶点到双靶点：GLP-1/GIP与GLP-1/GCG激动剂 替尔泊肽是首个获批的GLP-1/GIP双靶点激动剂，代表了这一演进的关键一步。其分子设计采用GIP/GLP-1杂合肽骨架，并通过脂肪酸酰化延长半衰期。在3期临床试验中，替尔泊肽（5-15 mg，每周一次）在72周内使平均体重减轻15.0%至20.9%，显著优于安慰剂及选择性GLP-1激动剂。值得注意的是，其减重成分中脂肪减少比例高于瘦体重减少，但肌肉流失问题依然存在。机制上，GIP受体的激活不仅增强胰岛素分泌，还可能通过中枢GABA能神经元通路减少食物摄入，并减轻GLP-1引起的厌恶反应，从而提高耐受性。 与此同时，GLP-1/GCG双靶点激动剂也展现出独特价值。玛扎鲁肽和司美格鲁肽（BI 456906）是该类的代表。胰高血糖素的加入带来了肝脏脂肪氧化的直接获益。临床试验显示，司美格鲁肽在46周内实现6.2%-14.9%的体重减轻，并在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者中显示出显著的肝脏组织学改善，超过80%的个体肝脏脂肪含量大幅降低。这提示多靶点策略不仅作用于体重，还能直接改善靶器官损伤。 2.2 三靶点共激动剂：瑞他鲁肽的突破与挑战 瑞他鲁肽是首个进入3期临床的GLP-1/GIP/GCG三靶点单分子激动剂。其结构基于GIP骨架工程化改造，包含非天然氨基酸以增强稳定性，并通过C20脂肪酸二酸缀合实现每周一次给药。在三靶点设计中，瑞他鲁肽呈现出不平衡的激动特征：对GIP受体亲和力最高，对GLP-1和GCG受体则相对平衡。 临床试验结果令人振奋：在48周治疗结束时，最高剂量组（12 mg）的平均体重减轻高达24.2%，这一数值已接近减重手术的早期效果。此外，其对肝脏脂肪、血脂和胰岛素敏感性的改善同样显著。然而，其副作用谱仍以胃肠道反应为主（恶心约66%，呕吐约41%），提示强效多激动作用的同时，耐受性问题仍是临床推广的关键限制。 2.3 GIPR的悖论：激动还是拮抗？ 一个引人深思的科学问题是：为何替尔泊肽（GIPR激动剂）和AMG-133（MariTide，一种GIPR拮抗剂抗体偶联GLP-1激动剂）均能实现显著减重？这一看似矛盾的现象揭示了GIP信号的组织特异性和神经回路复杂性。新近研究认为，GIPR激动主要通过中枢神经系统（特别是GABA能神经元）减少摄食并增强胰岛素敏感性，与GLP-1信号协同；而GIPR拮抗则可能通过解除对GLP-1反应性神经回路的抑制，间接放大厌食信号。两者最终汇于不同但互补的神经内分泌通路。这一发现深化了我们对肠促胰岛素系统调控食欲的认识，也为未来设计更具针对性的分子提供了理论空间。 表3 各种抗肥胖药物在不同临床试验阶段的概览 【NO.3】超越肠促胰岛素：新兴作用机制类别 尽管肠促胰岛素多靶点激动剂目前占据主导，但单一机制的局限性（如肌肉流失、停药后反弹、部分患者无应答）正促使学界积极开拓平行或协同的新通路。 3.1 胰淀素受体激动剂：能量平衡的多维调节器 胰淀素是一种与胰岛素共分泌的肽类激素，通过作用于后区和孤束核的胰淀素受体（AMYRs）来调节饱腹感和能量消耗。与GLP-1主要抑制食欲不同，胰淀素还能延缓胃排空、抑制胰高血糖素分泌，并可能通过激活棕色脂肪组织增加耗能，更重要的是，临床前证据提示其具有保留瘦体重的潜力。 早期胰淀素类似物普兰林肽因半衰期短、需每日多次注射而应用受限。新一代开发聚焦于长效选择性AMYR激动剂和双胰淀素-降钙素受体激动剂（DACRAs）。 •依洛林肽是一种长效、高选择性AMYR激动剂。其2期试验数据显示，在48周时，9 mg剂量组体重减轻达20%，且减重趋势未达平台期，提示可能具有更持久的效应。其恶心等副作用呈剂量依赖性但总体可控，显示出选择性激动策略在疗效与耐受性间取得平衡的潜力。 •卡格列肽作为领先的DACRA，在与司美格鲁肽联合的CagriSema方案中，68周内使平均体重减轻达20.4%，效果优于任一单药，证实了胰淀素与GLP-1通路的高度协同。此外，培特瑞林肽等优化的DACRA及艾米瑞汀（GLP-1/胰淀素双共激动剂）均在早期临床中展示了约22%的体重减轻效果。 胰淀素类药物的核心优势在于其肌肉保护特性及与肠促胰岛素疗法的兼容性，使其有望成为联合治疗中的关键组分，以改善减重质量。 3.2 大麻素受体1（CB1）调节：从中枢转向外周 CB1受体是内源性大麻素系统的核心组分，其在中枢的激活促进食欲，在外周则促进脂肪生成和胰岛素抵抗。早期CB1反向激动剂利莫那班虽减重有效，但因严重神经精神副作用退市。 新一代策略是开发外周限制性CB1反向激动剂，如CRB-913。该分子设计为不易穿透血脑屏障，在动物模型中实现约20-22%的体重减轻，且脂肪减少占主导，同时显著改善瘦素和胰岛素水平，而脑内浓度极低。目前CRB-913已进入1期临床，早期耐受性数据积极。此外，基于RNAi的策略（如CCT-217）试图在转录水平长期沉默CB1信号，代表了另一种组织特异性调控路径。这一方向若能临床转化成功，将开辟一条不依赖中枢食欲抑制的全新减重途径。 3.3 线粒体解偶联：以能量消耗对抗能量摄入 现有药物主要通过减少摄入起效，而线粒体解偶联剂则通过增加能量消耗来减重。这类药物（如质子载体）使线粒体电子传递与ATP合成解离，将化学能以热量形式散失，从而持续消耗多余脂肪。 代表性候选物TLC-6740已在1期临床中评估。临床前数据显示，联合ACC2抑制剂的方案可实现与司美格鲁肽相当的减重效果（约-17%），且关键区别在于不减少食物摄入，并显著保留瘦体重。这一机制正交于肠促胰岛素疗法，使其成为极具潜力的联合用药伙伴，理论上可通过联合策略进一步提升减重幅度并对抗肌肉流失。然而，该路径的安全窗控制（防体温过高）和长期疗效持续性仍是主要挑战。 表4 基于胰淀素的抗肥胖药物的临床与转化研究现状 【NO.4】临床转化中的关键考量 4.1 口服可及性与小分子革命 注射用肽类药物虽疗效显著，但其生产复杂、成本高昂、患者依从性受限。口服小分子GLP-1受体激动剂是解决这一瓶颈的关键。 •奥佛利酮是首个进入3期的非肽类口服GLP-1激动剂。在ATTAIN-1试验中，最高剂量（36 mg）在72周内使体重减轻11.2%，且约18%的受试者减重≥20%，疗效接近早期注射药物。其安全性与GLP-1类一致，主要为胃肠道反应。 •人工智能设计的MDR-001在2期研究中于24周时实现10.3%的体重减轻，且停药率极低（0.8%），凸显了AI在加速分子优化和提升耐受性方面的潜力。 •此外，GSBR-1290、HRS-7535等口服小分子及VK2735等口服多肽均在积极研发中。口服剂型的成功将极大提升抗肥胖药物的可扩展性和长期治疗可及性，是下一代药物能否产生人群层面影响的关键变量。 表格5 正在开发的主要口服抗肥胖药物 4.2 肌肉保护：从减重到改善身体成分 当前对减重质量的关注日益上升。STEP试验显示，司美格鲁肽诱导的体重减轻中约40%来自瘦体重，这一比例高于传统生活方式干预（约25%）。对于老年人或肌少症肥胖者而言，肌肉流失可导致功能衰退、代谢率下降及反弹风险增加，严重抵消减重带来的获益。 因此，保留肌肉已成为下一代药物设计的核心原则之一。主要策略包括： •联合激活素II型受体拮抗剂：如比马鲁单抗。在与司美格鲁肽联合的BELIEVE试验中，联合治疗组不仅体重减轻幅度更高（22.1% vs 15.7%），且瘦体重损失显著减少（2.9% vs 7.4%），总减重中92.2%为脂肪。这证明了肌肉合成代谢途径与肠促胰岛素减重效应的可叠加性。 •选择性雄激素受体调节剂：如恩博萨胺，在联合用药中使肌肉损失减少约71%。 •下一代分子的内在优越性：如佩尼维杜肽，其瘦体重损失率约21.9%，已低于司美格鲁肽。 未来，减重临床试验的终点将不再局限于总体重变化，脂肪减少量与肌肉保留量的比值（即减重质量）有望成为独立评价指标。 【NO.5】未来前瞻：GPR75及其他新兴靶点 在已知靶点之外，遗传学和功能基因组学为新靶点发掘提供了源泉。GPR75是目前最受关注的基因验证靶点之一。携带GPR75功能丧失突变的人群具有显著较低的肥胖风险和更好的代谢特征。动物模型显示，Gpr75敲除可抵抗饮食诱导的肥胖，且主要减少脂肪、保留肌肉，其作用机制主要集中在中枢食欲调节通路。然而，GPR75仍为孤儿受体，其配体、下游信号偏向及中枢安全性（能否避免神经精神副作用）尚待阐明。若能成功开发出安全的口服调节剂，GPR75有望成为独立于肠促胰岛素系统的新支柱。 【NO.6】结语：走向整合的精准代谢医学 下一代抗肥胖药物的开发，正从单一追求“减重幅度”向“可持续、高质量、可及”的复合目标演进。当前图景已清晰呈现三大支柱： •药理机制的深度整合：单分子多靶点（GLP-1/GIP/GCG）激动剂奠定了疗效基础，而胰淀素激动剂、外周CB1抑制剂及线粒体解偶联剂等新机制，则提供协同或互补的潜力，尤其在改善身体成分方面。 •剂型与技术的民主化：口服小分子和人工智能驱动的药物设计，将解决注射肽类的可及性与成本问题，使先进疗法惠及更广泛人群。 •以患者为中心的疗效评价：肌肉保护策略的兴起，标志着治疗目标从单纯的体重秤数字，转向长期的功能健康与代谢稳态。 最后，数字生活方式干预作为行为层面的“代谢放大器”，通过与药物协同，可进一步提高疗效持久性和依从性。未来肥胖管理的终极形态，将是多靶点药物、个体化数字支持、精准身体成分控制三位一体的综合方案。唯有如此，才能将临床试验中取得的突破性疗效，真正转化为对全球肥胖流行病的实质性遏制。 欢迎咨询、交流、合作、加群 请备注：姓名+单位+方向 版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系梓树ZiShu（微信：Z07302256）。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表“艺药荟”立场，亦不代表“艺药荟”支持或反对文中观点。本文不作为治疗方案推荐。如需治疗指导，请前往正规医院就诊。