A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO ESTIMATE THE EFFECT OF PF-07081532 ADMINISTRATION ON THE SINGLE-DOSE PHARMACOKINETICS OF DABIGATRAN AND ROSUVASTATIN IN OVERWEIGHT OR OBESE ADULT PARTICIPANTS

The purpose of the study was to understand the effect of PF-07081532 on the movement of Dabigatran and Rosuvastatin into, though, and out of the body in healthy overweight or obese adult participants. This study also aims to collect data on safety and how tolerable the study medicine is.
The study is seeking for participants who are:
* Male or female who are 18 years of age or older.
* Healthy but are overweight or obese. Participants will receive dabigatran and rosuvastatin as single doses by mouth 3 times during the study. The amount of the study medicine PF-07081532 will be adjusted over time until any interactions are seen.
PF-07081532 is taken daily by mouth in 8 Study Periods while admitted into the study clinic over 53 days. Once discharged from the study clinic, participants will have a follow-up visit 7 to 10 days post last dose of study medicine. Then another follow-up via telephone contact, 28 to 35 days post last dose of study medicine.

开始日期2023-03-27

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT05745701

/ Completed临床1期

A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO EVALUATE THE EFFECT OF ITRACONAZOLE AND CYCLOSPORINE ON THE SINGLE-DOSE PHARMACOKINETICS OF PF-07081532 IN OVERWEIGHT OR OBESE ADULT PARTICIPANTS

This is a Phase 1, open-label, fixed-sequence, 3-period study to evaluate the effect of multiple doses of itraconazole and a single dose of cyclosporine on the single-dose PK of PF-07081532 in otherwise healthy, overweight or obese, adult female and male participants.
The 3 study periods will be conducted consecutively without a break.

开始日期2023-02-22

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT05671653

/ Terminated临床1期

A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO EVALUATE THE EFFECT OF TWO STEADY-STATE DOSE LEVELS OF PF-07081532 ON THE PHARMACOKINETICS OF SINGLE-DOSE MIDAZOLAM, OMEPRAZOLE AND AN ORAL CONTRACEPTIVE, AND THE EFFECT OF STEADY-STATE SEMAGLUTIDE ON THE PHARMACOKINETICS OF SINGLE-DOSE MIDAZOLAM, IN OBESE ADULT FEMALE PARTICIPANTS

Two different groups of healthy volunteers will be chronically treated with GLP-1 drugs PF-07081532 or alternatively Semaglutide. The effect of these GLP-1 drugs on a single dose of the common sedative medication midazolam blood levels will be measured. The effect of chronic PF-07081532 on single doses of the common stomach acid medication omeprazole, and common birth control medication blood levels will also be measured. The hypothesis is that chronic administration of the GLP-1 drugs will minimally affect blood levels from these common medications.

开始日期2023-01-19

申办/合作机构

Pfizer Inc.

100 项与洛替格列酮相关的临床结果

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2026-05-01·JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY

Assessment of the Drug–Drug Interaction Potential of Lotiglipron (PF‐07081532) with Midazolam, Omeprazole, Dabigatran, Rosuvastatin, and the Oral Contraceptives Levonorgestrel and Ethinyl Estradiol

Article

作者: Le, Vu H. ; Wang, Ellen Q. ; Zhang, Yizhong ; Cronenberger, Carol ; Carvajal‐Gonzalez, Santos ; Ashworth, Amy L. ; Yi, Ellen C. ; Amin, Neeta B. ; Schuster, Tilman ; Frederich, Robert C. ; Friedman, Gary S. ; Tsamandouras, Nikolaos

Abstract:

Two Phase 1 open‐label studies were conducted in otherwise healthy participants, with BMI classified as overweight/obesity, to assess the potential of lotiglipron (a glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist) as precipitant for pharmacokinetic (PK) drug–drug interactions (DDIs) when co‐administered with substrates of cytochrome P450 (CYP) 3A (midazolam and oral contraceptive containing levonorgestrel/ethinyl estradiol [LE/EE]) and CYP2C19 (omeprazole) enzymes, and substrates of p‐glycoprotein (dabigatran), breast cancer resistance protein and organic anion transporting polypeptide transporters (rosuvastatin). Potential PK DDI between semaglutide and midazolam was also assessed. Co‐administration with lotiglipron led to modest dose‐dependent decreases in midazolam area under the concentration–time curve (AUC) (up to 30%), no clinically relevant changes in exposures of oral contraceptive (LE/EE), substantial reductions in omeprazole AUC (up to 70%) and clinically relevant increases in rosuvastatin AUC (up to 2.3‐fold). Upon co‐administration with lotiglipron, maximum observed plasma concentration (C max ) of dabigatran decreased (up to 55%) with no significant changes in AUC. No significant changes were observed in midazolam exposure (AUC inf and C max ) following co‐administration with semaglutide. Across both studies a subset of lotiglipron‐treated participants (31% and 19% in Studies 1 and 2, respectively) had elevations in liver transaminases (alanine/aspartate aminotransferase >3 × ULN), which (based on PK data) were associated with reduced ability of the liver to transport/metabolize drugs cleared by multiple pathways. Based on the results of the two Phase 1 studies reported here along with the results of a Phase 2 study where transaminases elevations were also noted, both Phase 1 studies were prematurely terminated along with the clinical development of lotiglipron. ClinicalTrials.gov identifiers : NCT05671653; NCT05788328.

2025-08-26·CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY

"Next-in-class" GLP-1R Danuglipron- and Lotiglipron-like Agonists: A Patent Review (2020-2024)

Article

作者: Elena V. Tolkacheva ; Konstantin V. Balakin ; Roman A. Ivanov ; Tagir L. Salakhov ; Alexandr Yu. Saliev ; Vladimir V. Chernyshov

Background::

GLP-1 receptor peptide agonists have revolutionized type 2 di-abetes mellitus and obesity treatment, primarily through injection-based therapies. Small-molecule GLP-1 receptor agonists allow oral administration, but none are clini-cally established. Pfizer's danuglipron and lotiglipron, presented in 2018-2019, were "first-in-class" drug candidates, becoming prototypes for "next-in-class" drug develop-ment.

Objective::

This review summarizes "next-in-class" GLP-1 receptor agonists developed, identifying different relationships between the molecular structure and functional activi-ty of agonists.

Methods::

Patents containing danuglipron- and lotiglipron-like agonists from January 2021 to July 2024 were browsed in databases, such as Espacenet and Google Patents, using specified keywords. Over 5,000 compounds from 67 patent publications were an-alyzed.

Results::

Our analysis identified some key general SAR trends. The presence of a car-boxyl group leads to highly active agonists, but replacing it with bioisosteric analogs may improve the ADME profile of the target compounds. The introduction of specific privileged fragments, as well as the replacement of 1H-benzo[d]imidazole nucleus or (S)-oxetan-2-ylmethyl substituent in the prototype structure with bioisosteric heterocy-cles, may be viable approaches. The replacement of 1,4-disubstituted piperidine linked with its (S)-2-methyl-substituted homologue or O, N-disubstituted piperidin-4-ol may also result in highly potent agonists. Additionally, the classic 2,4-EWG-disubstituted benzyl alcohol residue allows significant variability.

Conclusion::

Despite the limited clinical success of danuglipron and lotiglipron, as well as the inherent problems associated with the complex nature of GLP-1R signaling, the current state of research and the abundance of novel, promising chemotypes of highly potent compounds suggest that approved GLP-1R agonists may emerge in the coming years.

2025-01-01·DIABETES OBESITY & METABOLISM

Evaluation of an oral small‐molecule glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist, lotiglipron, for type 2 diabetes and obesity: A dose‐ranging, phase 2, randomized, placebo‐controlled study

Article

作者: Buckley, Gina ; Vasas, Szilard ; Haggag, Amina Z. ; Frederich, Robert ; Amin, Neeta B. ; Palmer, Alexandra ; Zhu, Qi ; DuBrava, Sarah J. ; Tsamandouras, Nikolaos ; Johnson, Margot ; Schuster, Tilman ; Zmuda, Witold ; Smith, Timothy R.

Abstract:

Aim:

The aim was to investigate the effects of lotiglipron, a once‐daily, oral small‐molecule glucagon‐like peptide‐1 (GLP‐1) receptor agonist, in participants with type 2 diabetes (T2D) or obesity.

Materials and Methods:

A phase 2, randomized, double‐blind, placebo‐controlled, dose‐ranging study investigated the efficacy and safety of lotiglipron. The study was terminated early for safety reasons after routine data and monitoring review. The planned analyses for the end points were modified prior to unblinding the study.

Results:

In total, 901 participants were treated with at least one dose of the study drug (T2D cohort: n = 512, obesity cohort: n = 389). Although the majority of participants who were randomly assigned to higher doses did not reach their target maintenance dose, statistically significant changes in HbA1c and body weight were observed. In the T2D cohort, reductions in HbA1c were observed across all lotiglipron doses at week 16 ( p < 0.0001), with least squares mean decreases up to −1.44% (90% confidence interval [CI]: −1.63, −1.26) (lotiglipron 80 mg), versus placebo, −0.07% (90% CI: −0.25, 0.11). In the obesity cohort, decreases in body weight were observed across all lotiglipron doses at week 20 ( p < 0.01), up to −7.47% (90% CI: −8.50, −6.43) (lotiglipron 200 mg, five‐step titration), versus placebo, −1.84% (90% CI: −2.85, −0.83). Across cohorts, the most frequently reported treatment‐emergent adverse events were gastrointestinal related (most mild to moderate severity), with nausea being the most common (ranging from 4% [placebo] to 28.8% [80 mg] in the T2D cohort and 12.5% [placebo] to 60.6% [200 mg, four‐step titration] in the obesity cohort). Transaminase elevations were observed in a subset of participants (6.6% and 6.0% of participants on lotiglipron in the T2D and obesity cohorts, respectively, compared with 1.6% on placebo in the obesity cohort).

Conclusions:

The efficacy (HbA1c and/or body weight) of a range of lotiglipron doses was demonstrated in T2D and obesity cohorts. The safety profile was largely consistent with what has been previously known about the mechanism of action. Our results are unique in reporting elevations in liver transaminases in a subset of participants treated with lotiglipron, with attempts to identify the at‐risk population unsuccessful and therefore clinical development of lotiglipron terminated.

ClinicalTrials.gov:

NCT05579977.

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项与洛替格列酮相关的新闻（医药）

2026-07-31

·今日头条

有没有注意菲尔兹奖得主王虹的一句话，正是医药创新所忽视的问题

菲尔兹奖每四年颁发一次，每次获奖者不超过四位，用以奖励当年未满40岁、在数学领域做出杰出贡献的学者。这是国际数学界最高荣誉之一，被称为"数学界的诺贝尔奖"。新晋得主王虹，35岁。自2025年9月起担任法国高等科学研究所（IHES）终身教授，隶属于Alexander Grothendieck实验室，同时兼任美国纽约大学Courant数学科学研究所数学教授。她是IHES历史上首位华人终身教授，也是该所数学领域的第二位女性终身教授。同行评价，她是这一代最重要的数学家之一。比起耀眼的学术履历，她的获奖感言更让人回味。 "获得这一荣誉，我感到非常激动，也充满感激。我很幸运，能够在合适的时间遇见合适的人，得到正确的引导，并在能够全心投入研究的环境中工作。数学是一门要求极高的学科。一路支持我前行的，是所有愿意与我合作、分享直觉与疑问的人。这枚奖章既属于我，也属于他们。" 很多人读到这段话，目光聚焦在团队协作。而我留意到最值得琢磨的一句：分享直觉与疑问。这里存在很容易被忽略的细节。这些支撑她前行的伙伴，带来两类价值：一部分人愿意拿出属于他们自己的直觉，带来全新的思考方向；另一部分人敢于抛出疑问，对推演路径提出审视和探讨。这是双向的思想流通。直觉，是人长期深耕领域后萌生的朦胧猜想。每个人认知都存在边界，单凭自身，很难覆盖全部可能性。旁人毫无保留分享的想法，常常可以打破自身固化的思维，看见原本从未涉足的路径。疑问，则是思辨不可或缺的部分。当一条思路沉浸太久，极易形成思维惯性。来自外部的提问，未必代表方向错误，却能提前检视底层假设，暴露潜藏的疏漏。作为基础学科的数学尚且如此，落到生物医药产业视角观察，会发现一套耐人寻味的反差。一、体系化的优势与隐形的局限现代药企管线布局高度体系化：项目起源大多依托临床未被满足需求、技术平台延伸、企业战略梯队规划或是BD资产引进，有着成熟的阶段门评审机制。严谨的流程，天然用来管控巨额投入带来的研发风险。但体系化决策同样自带局限。行业里普遍形成一种默契：大家更愿意交流经过验证的数据、落地成熟的方案，对于尚处在雏形、没有完整证据支撑的猜想，大多选择谨慎封存。当然，不少头部企业的内部预研小组、校企联合实验室，依然保留着小范围的开放讨论空间——但在绝大多数公开行业交流、跨部门正式评审场景里，不成熟的想法很少拥有充分讨论的土壤。长此以往，行业里慢慢浮现出两种值得留意的普遍现象。现象一：缺少多元直觉的碰撞，行业极易涌向同质化赛道回顾过去十年，从PD-1到CAR-T，再到近年火热的HER2、TROP2靶点ADC，同质化竞争愈演愈烈。以PD-1为例，截至2021年初，国内已有8个PD-1/L1获批，20多家企业拥有80多个临床在研项目，国产PD-1价格降至全球水平的1/20，毛利率急剧下滑。在ADC领域，国内已有22款HER2 ADC药物在研，占全部ADC管线的约26%；TROP2靶点亦有10款药物布局。国内ADC临床试验中，一期临床登记数量已接近140个，HER2和TROP2是管线布局最为集中的两大靶点。大量企业沿着同一套公认的热门方向布局，所有人共享相似公开信息，缺少局外人、跨领域研究者带来的另类猜想，最后陷入拥挤内卷，产品上市后只能依靠价格竞争换取市场空间。现象二：集体共识之下，理性的疑问常常被弱化一个常被行业讨论的典型案例便是GLP-1赛道。早在2005年，艾塞那肽（Exenatide）作为首个GLP-1受体激动剂获FDA批准用于2型糖尿病。当时辉瑞等大型药企虽持有相关研究布局——辉瑞后来开发的口服GLP-1药物Danuglipron和Lotiglipron曾进入临床阶段——但Lotiglipron因临床试验中患者转氨酶升高而终止开发，Danuglipron最终也未能在口服GLP-1赛道中取得突破。受限于当时的多肽药物递送技术、注射剂型依从性以及全球慢病消费市场认知，多个大型药企在GLP-1领域的早期投入都未能持续到底。在那些关键的技术岔路口，关于“口服路径是否可行”“慢病市场何时爆发”的异见与疑问，往往让位于短期的安全性与商业化考量。而根据辉瑞自身的预测，2030年美国GLP-1药物在2型糖尿病和肥胖症领域的市场规模有望达到约千亿美元。那些在早期因固有判断选择阶段性撤出的企业，最终错失了这一庞大机遇。类似的情形同样发生在不少并购与管线取舍中。当团队形成统一预判，零星的质疑声音很容易被流程与共识覆盖。二、流程划底，思辨划顶很多人会认为，直觉与自由思辨属于基础科研，产业端只需要恪守流程、尊重数据。王虹的感言恰好提供另一种参照：流程划定了产业创新的底线，而开放的思想交流，决定创新能够抵达的上限。他人分享的直觉，能够补齐体系框架覆盖不到的细微机会；坦诚理性的疑问，可以打破集体认知催生的路径依赖。事实上，国内部分头部企业也在尝试打破这种沉默。一些药企设有预研小组和早期概念验证平台，鼓励科学家在正式立项之前进行小范围的自由探讨。但这样的"弹性空间"在整个行业中仍是少数。我们不必奢求脱离产业现实的天马行空，成熟的医药赛道永远离不开标准化的评估体系。值得思考的是：组织内部、行业之间，能否留出一块弹性空间 ——容纳尚未成型的猜想，鼓励针对固有路线的理性探讨。拥有互通直觉、彼此诘问的氛围，企业才更容易跳出拥挤赛道，寻找到真正具备差异化价值的机会。他山之石，互通所思，互辨所疑。文末互动：在管线早期研判、战略方向讨论时，你所在团队是否愿意敞开探讨不成熟的猜想，接纳不同角度的质疑？欢迎留言交流。更多信息，技术合作，临床转化，产品服务，请移步：

2026-07-22

·同花顺财经

口服小分子GLP-1RA 全景解析｜安徽万邦医药：深耕代谢创新研发，赋能内分泌靶点产业化落地

在代谢创新药赛道高速爆发的当下，GLP-1受体激动剂已成为减重、降糖领域的突破性核心靶点。近年来口服小分子GLP-1RA凭借无创给药、合成成本可控、成药性灵活优化、副作用可定向调控等独特优势，突破了多肽药物的技术瓶颈，成为全球药企创新角逐的核心焦点。安徽万邦医药深耕代谢创新药领域，持续赋能内分泌多靶点药物研发，加速前沿技术临床落地与产业转化。本文系统剖析小分子GLP-1RA的药理机制与研发逻辑，为小分子GLP-1创新药的差异化研发与产业化提供行业参考。　　一、GLP-1减重的药理学机制　　GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）主要通过中枢与外周双重通路协同发挥减重效应。　　1）在中枢，GLP-1RA通过调控促食欲、抑食欲两条信号通路作用于中枢神经系统。参与上述通路的下丘脑弓状核（ARC）、室旁核（PV）等神经元中高表达 GLP-1 受体。弓状核包含两类功能完全相反的神经元：一类是促食欲神经元，另一类为抑食欲神经元。GLP-1RA激活神经元中的受体后，会增强诱导饱腹感神经元活性，同时抑制介导饥饿感的神经元活性。　　2）在外周，GLP-1RA可以通过调节生长激素释放肽、YY肽等胃肠激素的分泌，增强饱腹感信号传递。同时GLP-1RA也可以通过减慢胃排空和胃酸分泌引发消化不良、延长饱腹感，进而减少饥饿感和食物摄入量。　　GLP-1受体激活后减重通路　　二、小分子作用机制　　GLP-1R广泛分布，胰岛β细胞表达量最高；胰腺外，胃肠道、心脏、肾脏、肺、中枢神经系统均有表达。β细胞GLP-1R主要定位于细胞膜，也可内吞进入内体，参与长效胞内信号传导。　　GLP-1R属于B类G蛋白偶联受体（GPCR），由胞外N端结构域（ECD）和7次跨膜螺旋结构域（TMD）组成。内源性GLP-1结合时先由C端螺旋锚定ECD，N端随后嵌入跨膜深结合口袋，进而引发螺旋束构象重排。受体激活后有两条主要信号分支：一条是偶联Gs蛋白，触发cAMP-PKA-EPAC2级联反应，这是促胰岛素分泌的核心通路；另一条是β-arrestin支路，活化受体被磷酸化后招募β-arrestin以终止G蛋白偶联并介导内吞和胞内转运，β-arrestin还会启动其他通路可能引发消化道不良反应。　　不同于内源性GLP-1的两步结合模式，小分子GLP-1RA结合受体的结构区域存在差异：绝大多数为正构配体，直接占据内源性GLP-1的结合口袋、模拟其激动活性；少数变构配体结合受体别构位点，增强受体对内源激素的应答水平。多数小分子GLP-1R激动剂设计为偏向激动剂（biased agonist），选择性激活G蛋白通路而尽量避免β-arrestin招募，理论上可减少受体脱敏并降低部分副作用。　　内源性GLP-1均衡激动两条通路；设计的多肽模拟物也是均衡激动；小分子大多为偏向激动　　三、小分子GLP-1RA发展历程　　相比较肽类GLP-1RA，小分子具有独特的优势点：　　1）给药便捷性大幅提升-无需注射，口服顺应性好；　　2）不受多肽口服吸收限制-肽依赖大量促渗剂等；　　3）成本优势-小分子合成更经济；　　4）化学空间灵活-可灵活设计优化成药性、选择性和透脑率等；　　5）适用人群更广；　　6）更便于专利突破和差异化。　　虽然上世纪 90 年代业界已启动小分子GLP-1RA研发，但因小分子难以模拟多肽与受体的大范围结合特征，且缺乏GLP-1R 三维结构支撑，研发仅能依托无导向盲筛。早期候选分子大多激动活性不足，或成药性严重缺陷，直至 Boc5 问世，该领域才实现开创性突破。　　3.1第一个体内有效的小分子GLP-1RA　　上海药物研究所王明伟团队通过高通量筛选48,160个化合物，发现SH14800具备初步活性，经结构修饰获得NC133908和NC133909。二者在DMSO溶液中不稳定，自发水解环化生成S4P和Boc5。　　S4P最高仅能达到GLP-1最大效应的37%，为部分激动剂；Boc5可完全激活通路，为全激动剂。　　大鼠口服 20 mg\/kg、小鼠口服 250 mg\/kg Boc5 后，体内血药浓度较低；而腹腔注射（ip）、静脉注射（IV）均可检出稳定血药水平，大鼠腹腔给药半衰期 35.4 h，小鼠 12.1 h。长期口服或腹腔给药可降低动物血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）及体重；单次急性给药可剂量依赖性抑制摄食。　　尽管 Boc5 的临床前研究结果前景可观，但受口服生物利用度低、药代动力学特性不佳、难以维持稳定体内药物暴露量等多重因素制约，其治疗潜力受限，最终未能推进至人体临床试验阶段。　　3.2 早期偏向性激动剂TT-OAD2　　由vTv Therapeutics开发，高通量筛选时针对性设计筛选偏向特征，筛选得到偶氮蒽稠环类苗头化合物经过改造得到TT-OAD2。该分子可以选择性激活cAMP-PKA通路，即便在高剂量下，对钙离子通路、细胞外调节蛋白激酶ERK1\/2的激活作用也很微弱，同时无法招募β-arrestin1，证实其为偏向性，对Gs核心通路的药效低于内源GLP-1，属于偏向性部分激动剂。由于TT-OAD2分子成药性较差，经过优化得到下一代分子-TTP273（结构未确定）。　　TTP273为偏向性全激动剂。人体给药后吸收速度快，血浆达峰时间约 2 小时，平均终末消除半衰期约 6 小时。12周IIa期实验结果：每日一次 150 mg和同等剂量每日两次给药组减重幅度均较小：每日一次组平均减重 0.9 kg，每日两次组 0.6 kg，未呈现明显剂量效应关系。安全性数据显示，两个给药组恶心发生率均低于安慰剂组，全程无呕吐病例，胃肠道耐受性表现良好。　　原研II期后停止推进，国内华东医药1000万美元首付款引进后，国内开展II期临床结果相似，放弃后续推进。　　3.3Danuglipron (PF-06882961) \/ Lotiglipron \/ PF-06954522　　辉瑞通过增敏型高通量筛选体系从自己的280万分子库中筛选得到苗头化合物，通过结构优化得到目标分子。其诱导cAMP生成的EC 为 13 nM，该化合物可完全激活 cAMP 信号通路，部分激活钙离子动员、细胞外调节蛋白激酶 1\/2（ERK1\/2）磷酸化以及 β- 抑制蛋白相关信号通路。　　Danuglipron动物中清除率较高，半衰期较短（大鼠1.1h，食蟹猴1.9h），生物利用度低至中等；人体中半衰期4.3~6.1h，达峰时间2~6h，无食物效应影响。IIb期试验（NCT04707313，26\/32周，未合并T2DM的肥胖人群）：每日两次口服40~200 mg，经安慰剂校正后体重降幅5.0%~12.9%；但38%受试者中途停药，高剂量组停药主要原因系胃肠道不良反应。　　尽管Danuglipron在降糖、代谢改善、心脏保护方面前景良好，但辉瑞公司已于 2025 年 4 月正式终止其全部临床开发。该决策源于一项 II 期剂量优化试验中观察到无症状肝酶升高现象，虽停药后肝酶异常可自行恢复，辉瑞仍叫停了本品所有研发工作。另一个类似结构分子Lotiglipron也是因为肝酶升高于2023年终止研发。　　辉瑞后续开发的第三个分子PF-06954522（在Lotiglipron结构基础上将末端吡啶环替换为苯环并增加F原子），由辉瑞与日本Sosei Heptares联合研发。I期数据显示Tmax 1~3小时，t 6~8.4小时；耐受整体较好且无肝酶升高风险，但经评估疗效与商业竞争力不足，该分子亦终止研发。　　值得注意的是，后续多个与Danuglipron\/Lotiglipron结构相似的分子（由其他公司独立开发）在临床中均未观察到肝酶升高信号。　　3.4 第一个获批的小分子Orforglipron　　本药物最早开发来源于罗氏子公司中外制药（Chugai Pharmaceutical）。Chugai通过高通量筛选得到通过系统优化母核骨架并扩充与受体的相互作用药效片段，最终筛选得到Orforglipron。　　Orforglipron通过独特的变构结合模式激活受体——仅结合于TMD疏水口袋，完全不接触ECD，属于偏向G蛋白通路的部分激动剂，对β-arrestin招募作用极弱；对B类GPCR亚型选择性极高。　　Orforglipron吸收迅速，暴露量与剂量成正比，单次给药消除半衰期约 25~35 小时，支持每日一次口服。健康受试者中位达峰时间 4~12 小时，2 型糖尿病患者为 4~8 小时，口服生物利用度 30%~40%。关键III期数据——ATTAIN-1试验（72周，肥胖成人）：最高剂量36 mg组平均减重12.4%，安慰剂组仅下降0.9%；59.6%受试者体重下降≥10%，39.6%减重幅度≥15%。ATTAIN-2（合并T2DM肥胖）：减重7.9%，HbA1c降低1.4%。安全性方面，整体耐受性良好，恶心、呕吐、便秘、食欲下降等GI不良反应多为轻至中度，主要出现在初始给药或剂量递增阶段；低血糖事件罕见，无重度低血糖报道。　　同类代表性分子 ECC5004 与 Aleniglipron 在 II 期临床展现出优于 Orforglipron 的减重疗效；三者不良反应大类相近，均以胃肠道反应为主，但耐受细节与特殊安全风险存在区别。　　四、GLP-1 研发复盘与前沿展望　　从上海药物所Boc5的开创性发现到Orforglipron上市已经历经20多年，任何一个领域都要经历艰难探索到豁然开朗再到赛道逐渐拥挤，但是机会永远存在，后续口服小分子GLP-1RA赛道呈现以下核心趋势：　　1. 更强效力——新锚定位点的发现。同源康医药TY-3002发现了Orforglipron未能覆盖的ECD-TMD界面，引入"双氢键帽"策略将其锁定于活性构象，DIO小鼠21天减重31.5%（vs. Orforglipron 22.8%），证明Orforglipron的化学空间远非终点。同时TY-3002引入"溶解度开关"，显著提升动力学溶解度和生物利用度。　　2. 多靶点小分子——突破单靶减重平台期。硕迪生物已布局ACCG-2671（行业首个口服小分子胰淀素受体激动剂），后续可参照司美格鲁肽+胰淀素（CagriSema）的范式，与Aleniglipron联用。　　3. 内源性GLP-1增效剂（Ago-PAMs）——本身是部分激动剂，又能极大增强内源性GLP-1。这一独特机制意味着药物不替代而是"放大"生理GLP-1反应，理论上有更好的安全窗口和更少的低血糖风险。　　安徽万邦医药：内分泌多靶点药物研发加速器　　安徽万邦医药深耕代谢疾病领域多年，已积累多肽类、小核酸类等多类型代谢药物的丰富临床研究经验，覆盖从早期探索到上市申报的全流程服务，凭借专业、高效的全链条服务能力，致力于为您解决以下三大核心焦虑：　　怕难？——拥有覆盖2型糖尿病、肥胖、MASLD 等适应症的庞大临床与受试者资源库，可快速启动高难度项目。　　怕慢？——安徽万邦医药提供代谢领域全链条一站式服务（处方→申报），具备多肽项目应急预案与DSMB对接经验，大幅缩短研发周期。　　怕错？—— 多检测平台协同验证，数据严谨可靠，国家局核查100%通过，可支持中美及中欧全球合规申报。　　万邦医药以深厚的代谢领域研发积淀，助力您的GLP-1类创新药项目，快速驶入商业化快车道！欢迎咨询合作~

2026-07-20

·贝壳社

停药率仅1.8%，首个国产口服小分子GLP-1申报上市

贝壳社 7月20日，CDE网站显示，闻泰医药的VCT220片新药上市申请已获受理，成为国内首个递交上市申请的国产口服小分子GLP-1受体激动剂，拟用于减重适应症。一家成立于2021年的Biotech，打响了国产口服小分子GLP-1商业化冲刺的第一枪。 01 接连折戟 2023年6月，辉瑞宣布终止口服GLP-1药物danuglipron的减重适应症开发，原因是在临床试验中观察到肝酶升高信号。2025年4月，辉瑞再度宣布终止lotiglipron的开发，肝毒性再次成为绕不过去的硬伤。两大管线接连折戟，在短期内给口服小分子GLP-1赛道带来了一定的负面冲击。辉瑞的退出客观上抬高了行业门槛，但也给其他选手腾出了空间。礼来的orforglipron（奥氟格列隆）率先突围，2026年4月1日拿下FDA减重适应症批准，成为全球首款获批的无空腹限制口服小分子GLP-1受体激动剂。诺和诺德则走多肽口服路线，其口服司美格鲁肽25mg片剂于2025年底在美国获批，随后在英国、阿联酋、巴林、欧盟上市。在跨国药企竞相布局的同时，国内的口服小分子GLP-1管线也在密集推进。2024年底至2025年间，一场BD交易热潮席卷行业：恒瑞将HRS-7535海外权益授权给Kailera，翰森将HS-10535授权给默沙东，石药将SYH2086授权给Madrigal，药友制药将YP05002授权给辉瑞，先为达授权给Verdivabio。如今，随着临床数据陆续兑现，VCT220成为第一个冲向终点线的国产选手。 02 52周减重12.4% VCT220的关键III期临床试验于2024年11月启动，是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。研究纳入840例受试者，包括肥胖（BMI≥28 kg/m²）或伴有至少一种体重相关合并症的超重（24≤BMI<28 kg/m²）人群，按1:1:1随机分配接受VCT220 120mg、160mg或安慰剂，每日一次口服，持续52周。研究结果显示，第52周时，120mg组和160mg组体重较基线分别下降12.2%和12.4%，安慰剂组下降1.3%。两个剂量组均显著优于安慰剂。 52周双盲治疗期内，最常见的不良事件为胃肠道反应，主要发生在前期滴定阶段，以1、2级为主，未发生≥3级的恶心或呕吐。因治疗相关不良事件终止治疗的比例为1.8%（两个剂量组一致）。研究期间未发现肝脏安全性信号。从用药便利性看，VCT220每日一次口服给药，无饮食或饮水限制，无需固定服药时间，也无需冷链或避光储存。除肥胖适应症外，闻泰医药正在探索VCT220在2型糖尿病、高血压及其他心血管代谢性疾病领域的治疗潜力。更值得关注的是，VCT220在海外同样交出了有说服力的数据。 2024年12月，由Corxel Pharmaceuticals获得VCT220在大中华区以外地区的全球开发及商业化权益。目前，Corxel Pharmaceuticals正以CX11为项目代号，在美国开展VCT220治疗肥胖的II期临床试验，并同步推进全球2型糖尿病II期临床研究。根据6月23日公布的美国II期顶线结果显示，246例成人受试者（BMI≥30或BMI≥27伴合并症），随机接受120mg、160mg、200mg（慢速滴定）或200mg（快速滴定）或安慰剂，每日一次口服36周。各活性剂量组体重较基线下降最高达11.5%，且至36周时减重仍在持续，未出现平台期。 03 口服GLP-1的集体突围 VCT220不是唯一的国产选手，但它是第一个冲到NDA门前的。恒瑞医药的HRS-7535是另一个重量级竞争者。7月7日，恒瑞公布了其口服小分子GLP-1受体激动剂HRS-7535中国Ⅲ期减重研究积极顶线数据，其中HRS-7535剂量组在44周时达到了所有主要终点和关键次要终点，平均减重可达10.9%；且继续治疗减重效果持续，50周时平均减重可达11.1%。 HRS-7535的安全性和耐受性数据与口服GLP-1疗法[以及既往报告的HRS-7535临床数据]一致。大多数治疗期间出现的不良事件 (TEAE) 为轻度至中度，多为胃肠道不良反应。因TEAE导致的治疗终止率在三组间分别为4.1%（HRS-7535 120 mg组）、3.1%（HRS-7535 180 mg组）和2.7%（安慰剂组）。 Kailera已于2026年4月启动KAI-7535用于肥胖或超重人群的全球Ⅱ期临床试验，预计2027年获得数据。恒瑞医药计划今年在国内递交HRS-7535用于体重管理的上市申请。另一个值得关注的选手是硕迪生物的Aleniglipron。2026年3月公布的II期顶线数据显示，44周经安慰剂校正后减重幅度最高达16.3%，且减重效果未出现平台期。此外，诚益生物的elecoglipron也在快速推进。2026年6月公布的VISTA IIb期数据显示，减重适应症36周减重11.8%，SOLSTICE IIb期数据显示，糖尿病适应症26周HbA1c降幅1.9%，同样未观察到肝脏安全性信号。 7月20日，诺和诺德宣布其Wegovy片剂（司美格鲁肽片剂）获欧盟批准，成为欧盟首个用于体重管理的口服GLP-1类药物。Wegovy片剂在临床研究中实现17%的平均体重降幅，并显示出心血管获益。司美格鲁肽片剂的安全性和耐受性特征与已确立的注射剂型司美格鲁肽一致，因不良事件导致的停药率与安慰剂组基本相当，分别为6.9%和5.9%。虽是首个申报的国产口服GLP-1，VCT220面临的竞争环境并不宽松。礼来的orforglipron（Foundayo）已经提前布局国内市场。2026年1月，礼来已向NMPA递交了上市申请并获CDE受理。更深层的竞争压力来自价格。口服GLP-1的市场逻辑与注射制剂不同，后者以院内处方为主，前者主要在零售渠道。在这个渠道格局下，国产药物的成本优势和定价灵活性将成为关键竞争维度。随着VCT220申报上市，标志着国产口服小分子GLP-1走向了商业化冲刺阶段。减重药的赛道将从"注射时代的两强争霸"走向"口服时代的多元混战"。而这一次，中国创新药企不再是旁观者。往期推荐 1 贝壳观察：行业观察 2 贝壳时刻 _ _ _ *声明：本文仅用于分享，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。素材来源官方媒体/网络新闻关于贝壳社贝壳社（Bioclub）是行业领先的医健创新创业服务平台，构建了"产业空间+ 创业培育+投资孵化+资本赋能"四位一体为核心，叠加"品牌媒体+医学成果转化"，形成"4+2"全链路赋能业务体系，通过深度挖掘全球范围内的高成长项目、精准匹配产业资源及全球生态网络，覆盖企业从孵化培育到加速发展的全周期赋能服务。目前已在上海、杭州、香港、澳洲墨尔本四大核心城市设立办公室与服务中心，国际化布局完善，积极推进境外业务深耕拓展，搭建成熟全球化服务网络，全方位助力医健企业实现跨境发展与国际化落地。贝壳社以加速科学技术成果转化与产业升级为目标，致力于成为医健领域的孵化器、加速器、连接器。

临床3期临床结果申请上市

100 项与洛替格列酮相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
2型糖尿病	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	日本	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	保加利亚	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	捷克	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	匈牙利	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	波兰	Pfizer Inc.	2022-10-27
肥胖	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2022-10-27
肥胖	临床2期	日本	Pfizer Inc.	2022-10-27
肥胖	临床2期	保加利亚	Pfizer Inc.	2022-10-27

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05671653 \| NCT05788328 (Pubmed \| J Clin Pharmacol)	临床1期	-	98	Lotiglipron+Midazolam	蓋廠醖願觸網壓壓窪範(鑰衊簾構醖鹹醖壓夢齋) = 艱鹹窪艱膚網壓鏇膚鏇範醖鹽繭淵築築襯廠蓋 (鏇範構遞淵遞遞鹹夢鑰 )	不佳	2026-05-01
				Lotiglipron+Omeprazole	蓋廠醖願觸網壓壓窪範(網構範襯簾網膚艱齋壓) = 夢餘餘餘簾網鬱艱鹽構廠醖醖艱鑰鏇夢鏇製積 (顧鹹選積網範築網製壓 )
NCT05788328 (CTgov)	临床1期	肥胖	16	DE (Period 1: DE 150 mg)	願糧鬱鏇繭艱齋積獵鬱(餘製糧願壓憲壓窪蓋廠) = 顧築淵膚鬱範鏇蓋夢壓廠衊醖構願觸膚醖艱鹽 (淵鹹構積糧遞夢遞願觸, 43) 更多	-	2024-11-15
				DE+PF-07081532 (Period 4: DE 150 mg + PF-07081532 80 mg QD)	願糧鬱鏇繭艱齋積獵鬱(餘製糧願壓憲壓窪蓋廠) = 選醖齋齋構築範廠鏇壓廠衊醖構願觸膚醖艱鹽 (淵鹹構積糧遞夢遞願觸, 38) 更多
NCT05510245 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病 \| 功能障碍	18	PF-07081532 (Mild Renal Impairment)	壓齋餘窪範觸膚餘齋構(淵膚遞糧憲鹽製製獵選) = 艱簾糧構廠壓憲簾齋齋築淵鬱願網範願齋範觸 (鏇構窪範餘觸積膚觸醖, 50) 更多	-	2024-11-05
				PF-07081532 (Moderate Renal Impairment)	壓齋餘窪範觸膚餘齋構(淵膚遞糧憲鹽製製獵選) = 壓窪鹽鏇衊簾膚齋廠製築淵鬱願網範願齋範觸 (鏇構窪範餘觸積膚觸醖, 24) 更多
NCT05652647 (CTgov)	临床1期	-	6	[14C]PF-07081532 (Period 1: [14C]PF-07081532 30 mg Oral)	鑰網鬱鏇鹹廠膚築獵製(窪壓憲蓋鏇簾簾鹹簾夢) = 廠淵繭獵蓋網壓齋鹽遞窪選鏇夢製壓襯蓋餘鬱 (選艱襯獵範觸壓鬱憲鑰, 0.6) 更多	-	2024-09-24
				[14C]PF-07081532 (Period 2: PF-07081532 30 mg Oral + [14C]PF-07081532 100 µg IV)	鏇範築鹽築餘窪積廠鹹(夢製鹽構顧顧鑰糧構膚) = 遞壓齋選製淵衊糧襯壓蓋蓋鑰鹽繭夢壓鏇糧夢 (積鏇選糧艱遞顧繭糧鑰, 32) 更多
NCT05745701 (CTgov)	临床1期	肥胖	16	Lotiglipron (Active Comparator: Period 1: Lotiglipron)	夢網遞積餘廠鏇艱鏇衊(艱繭築鏇鹽鹹願構艱網) = 鹽憲衊襯願選艱壓鹹鏇網壓獵廠齋遞網膚膚膚 (糧夢糧糧顧餘觸簾選艱, 49) 更多	-	2024-09-23
				Cyclosporine+Lotiglipron (Experimental: Period 2: Lotiglipron + Cyclosporine)	夢網遞積餘廠鏇艱鏇衊(艱繭築鏇鹽鹹願構艱網) = 膚積製淵鏇夢夢襯鹹糧網壓獵廠齋遞網膚膚膚 (糧夢糧糧顧餘觸簾選艱, 62) 更多
NCT05478603 (CTgov)	临床1期	肝损伤	24	PF-07081532 (Without Hepatic Impairment)	鏇廠構構範製構醖蓋糧(淵醖廠襯襯獵繭觸遞窪) = 齋鑰壓餘襯築獵鹹衊夢艱餘鬱顧積築鑰鹹鹽憲 (壓齋鑰選積構觸觸簾願, 10) 更多	-	2024-08-22
				PF-07081532 (Mild Hepatic Impairment)	鏇廠構構範製構醖蓋糧(淵醖廠襯襯獵繭觸遞窪) = 願艱鹹齋鏇餘鏇糧鬱網艱餘鬱顧積築鑰鹹鹽憲 (壓齋鑰選積構觸觸簾願, 18) 更多
NCT05158244 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病	34	Placebo (Placebo (Type 2 Diabetes Mellitus [T2DM]))	鑰廠壓獵憲製鏇鏇憲廠 = 齋衊鏇網鏇繭構鹽夢網鹽衊蓋簾鹹簾選遞鏇網 (餘膚製醖築醖鏇蓋鹽窪, 鏇艱餘壓簾壓廠壓夢窪 ~ 夢壓顧鹹鹹選淵選鏇鹹) 更多	-	2024-08-12
				PF-07081532 (PF-07081532 20-60 mg (T2DM))	鑰廠壓獵憲製鏇鏇憲廠 = 繭願顧願構蓋選範製齋鹽衊蓋簾鹹簾選遞鏇網 (餘膚製醖築醖鏇蓋鹽窪, 蓋醖壓蓋顧鹹網窪壓餘 ~ 範願憲構壓製選鏇繭齋) 更多
NCT05677867 (CTgov)	临床1期	肥胖	20	PF-07081532 (Formulation A)	積壓鏇襯鏇鏇願鹹鏇齋(遞醖選鹹範艱製積淵淵) = 網積鹹構壓觸簾簾糧願壓網簾鑰觸齋憲製選顧 (齋獵製憲鹹鏇襯範艱鹽, 40) 更多	-	2024-08-09
				PF-07081532 (Formulation B)	積壓鏇襯鏇鏇願鹹鏇齋(遞醖選鹹範艱製積淵淵) = 簾鬱積觸廠鏇獵鬱鑰製壓網簾鑰觸齋憲製選顧 (齋獵製憲鹹鏇襯範艱鹽, 49) 更多
NCT05158244 \| NCT04305587 (Pubmed) 人工标引	临床1期	2型糖尿病 \| 肥胖	74	Lotiglipron 10mg/day	壓鹹夢憲觸鹹簾淵蓋築(醖醖繭憲夢廠積構簾艱) = Most adverse events were mild (89.6%), with nausea the most frequently reported in both studies. 鏇窪膚觸鏇醖餘觸顧觸 (膚壓襯簾壓獵壓鏇繭艱 )	积极	2024-08-01
				lotiglipron 180-mg (T2D)
NCT04305587 (Phase 1, CTgov)	临床1期	2型糖尿病	66	Placebo (Placebo Part A)	醖餘鏇蓋網網鹹觸鑰壓 = 壓膚糧餘窪膚範顧鹽餘獵壓膚鑰顧鏇鬱構淵膚 (網齋壓簾齋構憲網顧簾, 鏇繭蓋鹽願鑰齋願製廠 ~ 構鹽壓襯憲醖壓艱廠製) 更多	-	2024-02-05
				PF-07081532 (PF-07081532 10 mg Part A)	醖餘鏇蓋網網鹹觸鑰壓 = 衊憲鏇壓鏇壓壓膚憲遞獵壓膚鑰顧鏇鬱構淵膚 (網齋壓簾齋構憲網顧簾, 鏇廠鏇艱願衊鹽構憲餘 ~ 壓積鹽襯艱願艱膚簾壓) 更多