Losmapimod

摘要： 干眼症是一种多因素导致的症状性疾病，以泪膜不稳定和眼表功能障碍为主要特征，目前已成为日益严峻的全球公共卫生问题，尤其是在数字化设备使用日益普及、虚拟学习广泛应用的背景下，这一问题更为突出。人工泪液等传统药物治疗仅能短暂缓解症状。与药物治疗相比，手术治疗的临床应用局限性更大，主要原因在于其有创性、技术复杂度高、存在术后并发症且费用高昂。因此，开发新型治疗策略已成为迫切需求。本综述总结了药物治疗的最新进展，包括纳米药物和生物制剂，同时也梳理了光生物调节、热脉动治疗、神经刺激等新兴物理治疗手段。这些创新治疗方案主要通过三种分子机制，解决了传统治疗的部分局限性：优化药物递送、实现多靶点药理作用、提升生物相容性。尽管如此，多数创新疗法的临床转化仍需通过大规模临床试验验证临床疗效、优化给药方案，并评估长期安全性。未来，结合生活方式干预、高效医患沟通以及以患者为中心的诊断模式，将有助于建立诊疗协作关系，推动精准医疗的落地。 关键词：dry eye disease干眼症；treatment治疗；nanotechnology纳米技术；physiotherapy物理治疗；lifestyle生活方式 1、概述 干眼病（Dry eye disease，DED）是一种多因素的症状性疾病，其特征是泪膜和/或眼表稳态破坏，常伴有泪膜不稳定、高渗性、眼表炎症、上皮损伤和/或神经感觉功能障碍[ 1 ]。由于缺乏普遍接受的 DED 诊断标准，目前全球患病率估计差异很大，不同研究的患病率从 5% 到 50% 不等 [ 2 , 3 ]。特别是，在 COVID-19 大流行期间，全球 DED 患病率估计增至 61.0%，亚洲增至 56.7%，明显高于大流行前的水平，这可能是由于远程工作和在线教育的普及[ 4 ]。 DED 的分类已经超出了水性泪液缺乏型和蒸发性 DED 的传统二分法 [ 5 ]。根据最近的 TFOS DEWS III，干眼在病因上被细分为泪膜缺陷（包括脂质、水质和粘蛋白/糖萼缺陷）、眼睑相关异常（涉及眨眼动态/眼睑闭合和眼睑边缘）和眼表异常（包括解剖错位、神经功能障碍、上皮损伤和原发性炎症/氧化应激）[ 1 ]。 DED 普遍的临床表现是泪膜不稳定，这是通过三种主要病理机制介导的：泪液分泌减少、泪膜快速破裂和过度蒸发[ 6]]。因此，DED 治疗的主要目标是通过破坏这些病理过程来恢复泪膜稳态。一线治疗包括使用人工泪液和抗炎药物[ 7 ]。然而，这些传统的一刀切的治疗方法在不同人群中表现出有限且不同的临床疗效，这主要是由于病因学复杂的相互作用。 DED 的病因本质上是多重的、重叠的和相互关联的[ 8 ]。例如，泪膜不稳定和眼表炎症损伤受到神经感觉功能障碍、雄激素缺乏和粘蛋白分泌受损的影响[ 8]。传统方法的局限性凸显了针对多种致病因素治疗的迫切需要。因此，在这篇综述中，我们对现有的主要 DED 疗法进行了评估，并总结了新兴治疗策略的可行性。 2. 方法论 我们使用以下关键词的不同组合检索了 PubMed、Scopus 和 Web of Science 数据库：“干眼治疗”、“纳米技术”、“光疗法”、“神经刺激”、“物理治疗”、“生活方式”等。我们的纳入标准如下：(1) 用英文撰写，(2) 在同行评审期刊上发表；此外，我们 (3) 优先考虑 2020 年至 2026 年期间发表的研究，(4) 优先考虑以下研究类型：共识报告、随机临床试验和关键转化研究。 3.病理生理学 眼表由三个解剖结构组成：角膜、结膜及其保护层——泪膜。泪膜由粘蛋白层、水质层和脂质层（从内到外）组成，分别由杯状细胞、泪腺和睑板腺合成（图1）。来自角膜或鼻粘膜的三叉神经感觉神经元刺激泪腺分泌以维持泪液合成[ 9 ]。 图 1. DED 的病理生理学。泪膜由粘蛋白层、水层和脂质层组成，分别由杯状细胞、泪腺和睑板腺分泌。水液缺乏性干眼的病理生理学涉及泪腺功能障碍和眼表炎症。在泪液高渗透压的压力下，炎症介质的释放导致效应T细胞的激活，最终导致杯状细胞凋亡和随后的粘蛋白缺乏。同时，受损的泪腺会损害水层的分泌。蒸发性干眼主要由MGD、不完全眨眼、眼睑异常和角膜上皮糖萼损伤引起。 MGD 减少脂质分泌。不完全眨眼或眼睑异常会促进过度蒸发。糖萼损伤加剧泪膜不稳定。 DED 的病理生理学是多因素的，主要是泪膜不稳定。干眼症是由于泪腺功能单位的稳态紊乱引起的。这个集成系统由眼表和附件结构组成，包括眼睑、泪腺和睑板腺，以及相关的感觉和运动神经通路[ 8 ]。 DED 的两个普遍特征是泪膜不稳定和眼表炎症。泪道功能单位中的任何成分都可能导致泪膜不稳定[ 6 ]。 泪液高渗透压引发眼表炎症，其特征是释放炎症介质，如白细胞介素（ interleukin，IL）-1β[ 10 ]、IL-6[ 10 ]、IL-17a[ 11 ]、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）[ 12 ]和基质金属蛋白酶[ 13 ]（图1）。在高渗压力下，上皮细胞发生脱屑，从而暴露出下面的未成熟细胞。这些细胞的疏水性直接破坏泪膜的稳定性。这些疏水性斑块与亲水性细胞的并置产生了表面张力差异，促使泪膜在几秒钟内破裂和蒸发[ 14]。这种快速蒸发显着增加了局部渗透压，建立了眼表损伤的恶性循环，炎症 T 细胞进一步放大了这种损伤[ 14 ]。此外，眼表炎症会损害控制眨眼频率、泪液分泌和角膜敏感性的三叉神经回路[ 15 ]。反过来，异常的神经传递会损害泪液分泌和眨眼完整性，导致另一个恶性循环[ 15 ]。 DED 的两种传统亚型（缺水型和蒸发型）具有不同的病理机制（图 1）。水缺乏性干眼的特点是明显的炎症反应和泪腺功能障碍[ 16 ]。蒸发性干眼主要归因于睑板腺功能障碍（meibomian gland dysfunction，MGD），导致脂质层受损[ 17 ]。其他影响因素包括不完全眨眼（通常与长时间使用屏幕有关）以及对角膜上皮糖萼的直接损伤[ 18]。亚型之间的这种机制差异强调了亚型特异性诊断和治疗策略的必要性：缺水性干眼的治疗应以炎症和泪道功能恢复为目标，而蒸发性干眼治疗应侧重于 MGD 管理和糖萼修复 [ 14 ]。 泪泌素是泪膜中的一种糖蛋白，与其他糖蛋白一起参与泪液滞留和抗菌防御[ 19 , 20 ]。泪液糖蛋白组的深入分析揭示了泪素糖基化模式和剪接变体的多样性[ 19 ]。一些干眼患者的泪液中缺乏或缺乏经过加工的泪蛋白 C 末端，它是一种天然的缓释因子，可以延缓泪膜塌陷 [ 21 ]。此外，泪泌素主要通过 N-104 片段的内源裂解，充当多种细菌转运蛋白的抑制剂，表明其具有杀菌活性 [22]。乳泌素的保护机制，加上其在 DED 个体中的缺陷状态，表明乳泌素是一种有前途的候选药物，其临床疗效仍需证实。 4. 治疗 4.1.常规药物治疗 4.1.1.泪液替代品 泪液替代品可弥补特定泪膜成分（水层、粘蛋白层和脂质层）的缺陷。图 2总结了 DED 的主要病理生理学疗法。 图 2. DED 的主要基于病理生理学的疗法。药物治疗：OC-01通过激活 nAchR 增强泪腺分泌。雌激素抑制剂和雄激素刺激睑板腺的脂质分泌。泪膜补充格力高、透明质酸钠和多不饱和脂肪酸，分别针对粘液层、水层和脂质层。NOV03 在空气-泪液界面处组装成保护性单层，从而减少泪液蒸发。光生物调节疗法采用不同频率的光脉冲来刺激睑板腺的脂质分泌。热脉动系统采用目标温度来软化凝固的睑脂，缓解睑板腺导管的阻塞。 人工泪液 DED 的一线治疗是人工泪液替代疗法，例如透明质酸（hyaluronic acid，HA）[ 23 ]。人工泪液具有多种功能：它们模仿天然泪液的一种或多种成分，维持眼表水合作用，补充泪膜的重要成分，并提供必要的眼睛润滑[ 23 ]。人工泪液的可变配方是该治疗最显着的优势，使得人工泪液适合治疗不同类型的干眼症[ 24 ]。 确定最佳浓度和组合配方一直是人工泪液研究中备受关注的研究领域。最近的调查显示，对于中重度 DED 患者，序贯应用 0.3% 和 0.15% HA 优于 0.15% 或 0.3% HA 单一疗法 [ 25 ]。除了确定人工泪液的最佳浓度外，双聚合物人工泪液疗法也引起了广泛的研究兴趣。根据一项为期 3 个月、随机、对照、多中心研究的结果，羧甲基纤维素和 HA 的聚合物配方具有良好的耐受性，并且表现出优于羧甲基纤维素的功效 [ 26]。此外，羟丙基瓜尔胶和HA的双聚合物配方可增强细胞水合作用、强化屏障、持续润滑并增强角膜上皮再生[ 27 ]。这些机制可减轻白内障手术后患者的干眼体征和症状，并改善健康个体的泪膜稳定性[ 27 ]。此外，纳米技术的应用增加了生物利用度并减少了人工泪液的给药时间，如新型输送系统部分中所讨论的。 然而，人工泪液无法解决核心病理机制，例如炎症或免疫失调。由于人工泪液的眼部清除速度快，因此只能短期缓解症状[ 28 ]。此外，人工泪液中的防腐剂可能会引起眼表毒性和结膜炎，从而加剧干眼症。例如，局部应用苯扎氯铵（一种广泛使用的滴眼剂防腐剂）成功诱导了以临床和组织学改变为特征的 DED 模型 [ 29 ]。因此，患者应将含有防腐剂的人工泪液的使用限制在每日 4-6 次以内 [ 5 ]。不含防腐剂的配方具有更好的耐受性，并且可以根据需要更频繁地给药[30 ]。创新的物理包装系统，例如 NOVELIA，为不含防腐剂的滴眼液提供了独特的多剂量包装[ 31 ]。 NOVELIA系统可以有效防止不含防腐剂滴眼液的微生物污染30天[ 31 ]。 生物血液制品 生物血液制品含有类似于天然眼泪中的生化成分[ 32 ]。然而，这些成分对降解的敏感性损害了它们在储存期间的稳定性[ 32 ]。自体血清滴眼液（Autologous serum eye drops，ASED）是通过提取患者自身的血液来制备的[ 33 ]。与人工泪液相比，ASED 在 DED 的短期治疗中表现出更高的安全性和治疗效果[ 33 ]。此外，自体血清滴眼液可增强眼移植物抗宿主病引起的 DED 患者的角膜神经再生和感觉恢复[ 34]。然而，对于患有贫血或其他健康问题的个体，从这些个体获得足够的自体血量可能是不可能的[ 35 ]。来自自愿献血者的同种异体血清缓解了这一缺点，并表现出与自体血清相似的功效和耐受性[ 35 ]。 富血小板血浆（Platelet-rich plasma，PRP）滴剂是浓缩在少量血浆中的血小板的自体制剂[ 36 ]。血小板促进生长因子的持续释放，这些因子负责角膜和结膜表面的再生[ 36 ]。与自体血清相比，PRP制备时间更短，降低眼表疾病指数（e ocular surface disease index，OSDI）的效果更佳[ 37 ]。然而，不同研究的制备方案、浓度和治疗方案存在显着差异，最终限制了生物血液制品的临床应用。 Omega-3和 Omega-6 多不饱和脂肪酸 Omega-3 多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids ，PUFA）是脂肪酸补充剂，以两种形式存在，短链（α-亚麻酸）和长链（二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸），分别源自植物性食品和海洋性食品[ 38 ]。两项 II 期临床研究证明了 omega-3 PUFA 对 DED 的临床疗效；然而，在这些试验中也观察到显着的统计异质性[ 39 , 40 ]。这种观察到的异质性可能源于两项研究之间不同的退出率。具体来说，在第一项研究中，接受高剂量 omega-3 脂肪酸（每天 960 毫克二十二碳六烯酸加 1440 毫克二十碳五烯酸）的参与者的流失要大得多。[39 ] 比第二项研究使用较低剂量（每天 480 毫克二十二碳六烯酸加 720 毫克二十碳五烯酸）[ 40 ]，主要是因为高剂量组胃不耐受更严重。值得注意的是，在一项多中心、双盲 III 期临床试验（NCT02128763）中，与安慰剂对照组的患者相比，每天接受 3000 mg omega-3 脂肪酸补充剂持续 12 个月的 DED 患者并未取得显着优越的临床结果 [ 41 ]。最近的一项 II 期临床研究也未能显示 omega-3 脂肪酸的再酯化甘油三酯形式（降低胃肠道风险）对减轻 MGD 相关 DED 症状有任何有益作用 [ 42]。尽管这项研究受到样本量较小（每组少于 60 名参与者）的限制，但 omega-3 PUFA 的功效值得进一步研究 [ 42 ]。 据报道，在一项随机对照试验中，相对于安慰剂，Omega-6 PUFA 可减少症状评分并改善角膜荧光素染色[ 43 ]。然而，两项系统评价未能证明单独补充 omega-6 在治疗干眼病方面的功效 [ 38 , 44 ]。 GlicoPro GlicoPro 是一种无菌蜗牛粘液提取物，可增强角膜细胞的再生和生物粘附性，并在体外人角膜组织 DED 模型中表现出抗炎和镇痛特性 [ 45 ]。此外，一项前瞻性纵向临床研究证实，10% GlicoPro 显着减轻严重 DED 患者的 OSDI 问卷评分和眼部疼痛 [ 46 ]。然而，这项调查仅限于 30 名参与者。一项试点临床研究还表明，GlicoPro可显着缓解眼部不适并增加泪液量和稳定性；然而，缺乏安慰剂对照组和 60 人的小样本限制了这些结果的普遍性[ 47]。此外，另一项研究评估了GlicoPro和羟丙基甲基纤维素的联合治疗方案[ 48 ]。体外和临床研究均表明，GlicoPro 可能通过下调关键炎症因子（例如 IL-1β、TNF-α和基质金属蛋白酶 9 (MMP-9)）来增强羟丙基甲基纤维素的治疗效果 [ 48 ]。鉴于这一有希望的初步证据，GlicoPro的临床疗效仍需确定。 4.1.2.抗炎药和免疫抑制剂 皮质类固醇（例如氯替泼诺）可能通过抑制 NF-κB 激活、促进淋巴细胞凋亡以及减少促炎细胞因子（包括 IL-1 和 TNF-α）的表达来预防眼表炎症[ 49 ]。在一项使用兔角膜上皮细胞和兔模型的研究中，氢化可的松以剂量依赖性方式穿过角膜屏障[ 50 ]。在最低测试浓度（0.001%）下，房水中未检测到氢化可的松，表明该剂量的药物未穿过角膜屏障[ 50]。因此，使用低浓度的氢化可的松可以减少氢化可的松的副作用。 0.2％透明质酸和0.001％氢化可的松磷酸钠的组合（Idroflog®）已获得欧盟批准并可商业化[ 51 ]。然而，不建议长期使用外用皮质类固醇，因为会增加白内障形成、青光眼和眼部感染的风险[ 49 ]。值得注意的是，非甾体抗炎药（Notably, nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID），例如双氯芬酸钠，可以缓解这些皮质类固醇引起的不良反应和高度药物依赖性[ 49 ]。 除了皮质类固醇和非甾体抗炎药外，四环素和大环内酯类抗生素，包括强力霉素、米诺环素和阿奇霉素，也经常用于治疗 DED 以及 MGD 和睑缘炎 [ 7 , 52 ]。然而，经常观察到与抗生素相关的副作用。因此，不建议长期服用。 免疫抑制剂减弱细胞因子的分泌并抑制效应T淋巴细胞的激活。环孢素 A (CsA) 是一种源自真菌的中性亲脂性环状十一肽，可作为 T 细胞激活的高度特异性抑制剂 [ 53 ]。在 ESSENCE-2 随机临床试验中，与载体治疗相比，0.1% 无水环孢素溶液对中重度 DED 患者产生更早的治疗反应 [ 54 ]。在一项前瞻性随机对照试验 (randomized controlled trial，RCT) 中，使用 0.03% 他克莫司（一种源自tsukubensis 链霉菌的大环内酯类抗生素）治疗比 0.05% CsA 治疗具有更好的疗效 [ 55]。值得注意的是，CsA 和他克莫司常常与症状改善延迟相关。 4.1.3.全氟己辛烷 全氟己基辛烷 (NOV03) 是一种经FDA 批准的 DED 局部用眼用溶液，是一种基于半氟化烷烃技术的单组分、不含防腐剂、无水制剂 [ 56 ]。 NOV03 在空气-泪膜界面形成保护性单层，从而减少泪液蒸发[ 56 ]。临床数据表明，与 CsA 相比，全氟己基辛烷改善了眼部耐受性，滴注部位不适发生率较低 [ 57 ]。 NOV03的治疗功效在两项大型对照3期临床试验（MOJAVE研究[ 58 ]和GOBI研究[ 59 ]）中得到证实。此外，NOV03 特别适用于 MGD 相关的 DED [ 58，59 ]。 4.1.4.受体激动剂 OC-01（伐尼克兰溶液）鼻喷雾剂是 FDA 批准的高选择性烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）激动剂[ 60 ]。其治疗机制依赖于鼻腔内三叉神经末梢上 nAChR 的存在。当被 OC-01 激活时，三叉神经刺激泪腺功能单位产生眼泪 [ 61 ]。 2b 期试验 [ 62 ] 和 3 期试验 [ 63 , 64 ] 的临床证据表明 OC-01 改善了泪膜生成。最常报告的不良事件是打喷嚏和咳嗽；这些影响通常很轻微，并且在给药后一分钟内发生[ 65]。需要进一步研究以确定哪些 DED 亚型最有可能对 OC-01 产生反应 [ 64 ]。 P2Y2受体是G蛋白偶联受体家族的成员，在多种眼表组织中显着表达，包括杯状细胞、角膜上皮细胞以及睑板腺的皮脂腺泡和导管细胞[ 66 ]。一项回顾性观察研究表明，地夸磷索（一种 P2Y2 受体激动剂）可刺激泪液和粘蛋白分泌，从而缓解 DED 患者的症状[ 67 ]。另一项回顾性观察研究表明，地夸磷索治疗刺激神经生长因子的表达，随后增强角膜伤口愈合[ 68 ]。 4.1.5性激素 性激素与 DED 之间的关联仍然是一个持续争论的话题，其潜在的致病机制尚未完全阐明。一种提出的机制涉及雌激素与雄激素受体的竞争性结合，从而拮抗雄激素介导的睑板腺功能刺激[ 69 ]。提出的另一种假设是，绝经期间蒸发性 DED 可能主要归因于睾酮水平的降低 [ 70 ]。与雌激素相反，雄激素增强睑板腺的功能并抑制IL-1β和TNF-α的合成[ 71 ]。尽管雌激素和雄激素受体均在睑板腺中表达，但雄激素受体在调节泪液分泌方面更为关键[71 ]。然而，在一项对 22 名患有严重蒸发性 DED 的绝经后妇女进行的病例对照研究中，病例组血清 17-β-雌二醇、雌酮和总睾酮水平显着低于对照组[ 72 ]。此外，在病例组内，17-β-雌二醇、雌酮和总睾酮的水平与泪膜渗透压呈负相关[ 72 ]。这些发现表明性激素与干眼之间的关系值得进一步研究。 4.2.生物制剂 4.2.1.间充质基质细胞及其衍生物 间充质基质细胞（MSC）具有抗炎、组织修复和免疫调节能力[ 73 ]。与骨髓来源的 MSC 相比，从人泪腺分离的 MSC 群体表现出相当的表型特征、克隆形成潜力和多谱系分化能力 [ 73 ]。值得注意的是，泪腺来源的 MSC 表现出 IL-1β分泌增加，并且缺乏泪腺上皮细胞标志物的表达，从而下调免疫原性 [ 74]。在一项 I 期临床试验中，将同种异体脂肪干细胞注入泪腺可改善严重缺水性干眼患者的 OSDI 评分、泪膜渗透压、泪膜破裂时间 (TBUT)、牛津角膜染色评分和 Schirmer 测试值 [ 75 ]。在干燥综合征相关的 DED 中，一项 II 期临床试验研究了脂肪干细胞移植在泪腺中的治疗潜力 [ 76 ]。与未治疗的对照组相比，干预组在整个 12 个月的随访期间表现出改善的主观参数（OSDI 评分）和客观临床指标（包括无创 TBUT、泪液半月板高度、Schirmer 测试值和牛津染色评分）[ 76]. MSC 的治疗效果可以通过 MSC 衍生的外泌体 (MSC-Exos) 进行类似的模拟，该外泌体是从 MSC 条件培养基中纯化出来的，作为无细胞替代品具有独特的优势 [ 73 ]。与整个 MSC 相比，MSC-Exos 表现出降低的免疫原性和提高的稳定性，同时消除了与可行的细胞疗法相关的安全问题 [ 73 ]。在 DED 小鼠模型中，MSC-Exos 限制树突状细胞依赖性免疫反应，特别是通过抑制 Th17 极化 [ 77 ]。此外，MSC-Exos 抑制促炎细胞因子（TNF-α、IL-6 和 IL-1β）的产生，削弱 Th17 细胞群，并损害树突状细胞的招募和成熟 [ 77]]。在另一个临床前小鼠模型中，人脐带来源的 MSC-Exos 在特定 microRNA（例如 miR-125b、let-7b 和 miR-6873）的促进下调节 IRAK1/TAB2/NF-κB 信号级联 [ 78 ]。除了这些 miRNA 之外，miR-146a 过表达还可增强人角膜上皮细胞的活力，同时抑制体外和小鼠 DED 模型中的细胞凋亡活性和炎症反应 [ 79 ]。 miR-146a 上调 SQSTM1 表达可能促进细胞存活并减轻人角膜上皮细胞的凋亡和炎症[ 79 ]。 4.2.2.成纤维细胞生长因子10 成纤维细胞生长因子 10 (FGF10) 选择性富集于间充质细胞中，并激活邻近上皮细胞上 FGF 受体 2b 的旁分泌活性 [ 80 ]。这种配体-受体系统关键调节眼表组织的发育和稳态过程，包括睑板腺形态发生和角膜上皮完整性[ 80 ]。在兔干眼模型中，补充外源性 FGF10 增加了结膜上皮中的粘蛋白生物合成 [ 81 ]。此外，SLC7A11 参与 FGF10 对小鼠角膜上皮和人 HCE-2 细胞氧化应激、内质网应激和细胞凋亡的保护作用 [ 82]。因此，对 FGF10 的研究仍处于早期临床前阶段。 4.3.新型药物输送系统 常规给药通常通过减少药物吸收来减轻全身副作用[ 83 ]。然而，对于人工泪液等泪液替代药物，使用传统的给药途径可能会破坏眼表的自然微环境[ 83 ]。局部使用眼药水可能会引起眼部刺激和反射性眨眼反应，从而加速药物稀释[ 84 ]。在生理条件下（等电点~3.2），角膜上皮是阴离子的，优先渗透阳离子治疗剂[ 84 ]。 与传统干预措施相比，基于纳米颗粒的眼部药物递送系统可以延长角膜前保留时间，增加眼部药物生物利用度，并以最小的副作用保持治疗效果[ 85 ]。例如，用硫酸软骨素-L-半胱氨酸缀合物功能化的负载地塞米松的阳离子纳米结构脂质载体为克服眼部生物屏障提供了可能的策略[ 86 ]。在该复合物中，L-半胱氨酸与硫酸软骨素（细胞外基质和细胞表面中的天然糖胺聚糖）结合，具有抗炎特性并保持组织完整性[ 87]。此外，阳离子部分的引入增强了与带负电的粘膜层的静电相互作用[ 88 ]。在 DED 兔模型中，这种复合物增强了角膜上皮修复和泪膜稳定性，并减轻了眼部症状，且没有可检测到的副作用 [ 86 ]。另一个纳米颗粒的例子，由过氧化氢酶与硫醇化壳聚糖自组装组成，用于眼部递送，在小鼠和兔模型中表现出比传统环孢素和地塞米松治疗更优异的治疗效果[ 89 ]。这种创新配方利用了壳聚糖的独特性质，壳聚糖是一种天然可生物降解的阳离子聚合物，具有粘附粘膜的内在能力[ 90]。硫醇化过程使用半胱氨酸（FDA 指定为一般安全的化合物）来修饰壳聚糖 [ 91 ]。该系统与泪膜中富含半胱氨酸的粘蛋白糖蛋白形成二硫键，从而增强眼表保留[ 89 ]。 基于 CsA 的纳米乳剂（Restasis [ 92 ] 和 Cyclokat [ 93 ]）和纳米胶体制剂（OTX-101 [ 94 ]）已被批准用于临床并可商业化。与基于 CsA 的纳米乳剂相比，CsA 脂质纳米胶囊同样改善了眼部靶向性，表现出持续的药物释放，并在干眼兔模型中表现出优化的生物相容性 [ 95 ]。 纳米技术可以整合多种功能成分，实现协同功能。例如，李等人。工程化阳离子多肽胶束与洛斯马莫德和 Tempo 共同负载，可协同靶向氧化应激和炎症[ 96 ]。 Losmapimod 是一种临床耐受性良好的选择性 p38 丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 抑制剂，可有效抑制 p38 MAPK 信号通路介导的炎症细胞因子的产生[ 97 ]。 Tempo 是一种经济有效且稳定的硝基氧自由基，具有有效的超氧化物歧化酶模拟抗氧化活性 [ 98]。这些阳离子胶束通过与带负电的粘蛋白的静电相互作用延长角膜保留时间，从而提高眼部生物利用度。在小鼠模型中，这种双重作用的胶束系统减弱了炎症级联反应，促进了角膜上皮修复，保留了杯状细胞功能，并恢复了泪液分泌[ 96 ]。一项临床前研究表明铁死亡可能与 DED 的发病机制有关[ 99 ]。开发了一种唾液酸靶向肽修饰的脂质体递送系统，其中包含 CsA 和铁他汀-1（一种选择性铁死亡抑制剂）[ 100 ]。该制剂在小鼠模型中表现出增强的水溶性和延长的眼表面保留时间[ 100 ]。 纳米粒子的另一个潜在好处是它们可以同时递送亲脂性和亲水性试剂。例如，HA 表现出显着的水结合能力和最小的免疫原性[ 101 ]。然而，基于HA的眼科制剂的临床应用面临着关键的限制，包括其亲水性和生理性眨眼反射导致的快速角膜前清除[ 101 ]。令人鼓舞的是，具有精确控制的油酸取代的基于 HA 的缀合物代表了一种新型纳米材料，可增强 CsA 和油酸的眼部共递送[ 102]。另一种透明质酸包被的脂质体制剂封装了乳铁蛋白，一种多功能铁结合糖蛋白。在体外实验和体内兔模型中，该制剂均表现出比游离乳铁蛋白更强的抗炎功效[ 103 ]。 4.4.基于设备的治疗 4.4.1.光生物调节疗法 目前针对干眼症的光生物调节疗法主要包括强脉冲光疗法（IPLT）和低强度光疗法（LLLT）。 IPLT 通过连续的非相干广谱光脉冲在眶周组织中诱导选择性光热作用[ 104 ]。潜在的治疗机制包括抗炎细胞因子调节、消除蠕形螨以及针对异常眼周皮下血管的光热作用[ 105 ]。 在一项回顾性病例系列中，在 12 个月的随访期内评估了 IPLT 对 110 名 MGD 相关 DED 参与者的治疗效果 [ 106 ]。结果显示主观指标（眼疲劳评分）和客观参数（泪膜稳定性和炎症标志物）升高[ 106 ]。在一项 II 期临床试验中，IPLT 干预显着改善了严重蒸发性 DED 患者的各种眼表参数，包括 TBUT、泪膜脂质层厚度和睑板腺质量 [ 107 ]。然而，该研究的统计功效可能受到队列规模较小（49 名成年参与者）的限制[ 107 ]。 LLLT 是指应用低光子能量密度的激光或特定光源来诱导光生物调节而没有热效应[ 108 ]。与 IPLT（3000 K、4000 K 和6600 K）相比，LLLT（1900 K）表现出更大的临床益处，包括增加褪黑激素和谷氨酸分泌、保护眼睛和加速伤口愈合[ 109 ]。这种治疗方法将光子能量转移到细胞发色团，引发光化学反应[ 108 , 109 ]。在 DED 的兔和大鼠模型中，LLLT 治疗可增强泪液合成，降低荧光素染色评分，降低炎症介质水平，并减少角膜和结膜上皮细胞凋亡[ 110]]。在 DED 患者中，LLLT 的施用还具有多种治疗效果，包括延长 TBUT、增加睑板腺高度和泪膜脂质层厚度、增强泪液分泌，同时降低角膜染色评分和 Schirmer 测试结果 [ 110 ]。 LLLT 的潜在机制也有待完全阐明，但可能涉及通过光刺激增强线粒体 ATP 合成，如动物和体外实验所示 [ 111 ]。此外，临床前研究表明，光照射可能促进一氧化氮从细胞色素c氧化酶的光解离，从而通过逆转一氧化氮介导的呼吸抑制来增强氧化磷酸化[ 112 ]。这种光化学过程还会产生低于风险水平的活性氧（ROS），并作为信号分子调节多种细胞途径[ 112 ]。 一种新型低强度光疗设备（my-mask，Espansione Marketing SpA，博洛尼亚，意大利）可供家庭使用，与人工泪液和眼睑卫生相比，在管理 MGD 相关 DED 方面表现出优越的临床疗效 [ 113 ]。此外，在一项前瞻性随机对照试验中，术前（白内障手术前 7 ± 2 天）和术后（白内障手术后 7 ± 2 天）进行两次 LLLT 以预防术后 DED，显着增强泪膜稳定性并缓解眼部不适 [ 114 ]。 纳米技术和光生物调节疗法的结合产生了创新的治疗策略[ 115 ]。与同等浓度的单金属钯或金纳米颗粒相比，钯包覆的金纳米颗粒在可见光照射下表现出优异的光热转换效率，有效刺激泪腺分泌[ 116 ]。庞等人利用钯涂覆的金纳米颗粒构建了基于光热转换水凝胶的迷你眼罩，并将其粘贴到泪腺上[ 115 ]。该贴片显着改善了泪膜稳定性，如延长的 TBUT 和增加的泪液半月板高度所示 [ 115]。与传统的红外护目镜相比，所提出的迷你眼罩是一种更方便用户的治疗选择。 4.4.2.热脉冲疗法 LipiFlow 系统采用双机制方法来治疗 MGD。它利用有针对性的加热来融化内眼睑表面阻塞的睑脂，同时有节奏地压迫外眼睑以促进其排出[ 117 ]。具体来说，通过将结膜眼睑表面加热至 41-43°C，LipiFlow 系统的目标是 MGD 中睑脂病理性升高的熔点（正常范围为 32-40°C），以液化停滞的分泌物 [ 117 ]。一项跨越 15 年的临床试验回顾表明，单次 12 分钟 LipiFlow 治疗安全有效地改善了 MGD 和相关蒸发性 DED 的表现[ 118]]。在某些情况下，由此产生的临床益处可持续长达 3 年，并且该手术不会引起伴随的不适或疼痛 [ 118 ]。然而，目前大多数现有证据都存在较高的偏倚风险，导致确定性较低[ 119 ]。因此，需要更严格的研究——结合足够的盲法、标准化诊断方案和代表更广泛 MGD 人群的队列——来支持其临床应用[ 119 ]。 iLUX 系统是一种手持式电池供电仪器，其基本原理与 LipiFlow 系统 [ 120 ]相同。值得注意的是，iLUX 系统包含一个内置放大镜，可以精确定位阻塞的睑板腺孔口 [ 121 ]。此功能有助于手动实时调整温度和压缩压力[ 121 ]。 4.4.3.神经刺激疗法 鼻内泪液神经刺激 鼻内泪液神经刺激装置通过向三叉神经输送微电流来激活鼻泪反射，从而增强基础泪液分泌。最近一项关于鼻内泪液神经刺激治疗 DED 疗效的荟萃分析显示，Schirmer II 测试评分和睑板腺面积显着增加，伴有轻度至中度不良事件，但没有严重不良反应[ 122 ]。此外，在患有干眼症的个体中，鼻内神经刺激增加了泪液的产生，同时减轻了干燥和眼部疼痛的严重程度[ 123 ]。未来的研究应采用不同的电流强度和频率来进一步验证其临床疗效[ 122 ]。 经皮神经电刺激 经皮神经电刺激（Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation ，TENS）是一种无创神经调节技术，通过表面电极传递电流，直接激活周围神经通路，并通过已建立的神经连接在中枢神经系统内引发次级效应[ 124 ]。眶周电刺激通过刺激运动神经轴突和感觉纤维来增加眨眼频率并引发强烈的眨眼反射。眨眼间时间延长会导致泪液渗透压升高，这可能会导致炎症反应[ 125]。因此，眶周电刺激可增加泪膜稳定性。这种效应可能是由 TENS 引起的眶周肌肉的强化收缩介导的，从而促进睑板腺的分泌。在一项涉及视频显示终端健康用户的临床研究中，一系列 6 次 30 分钟的眶周电刺激显着缓解了 DED 患者的眼部不适 [ 126 ]。这种治疗干预通过诱导强烈的眨眼反射，有效缓解眼部不适，增加泪液分泌和泪膜稳定性，而不干扰视觉功能[ 126]。然而，长期治疗益处和在患者中临床实施的潜力值得进一步全面研究。 量子分子共振 量子分子共振 (Quantum molecular resonance，QMR) 电刺激通过下眼睑附近以及靠近脑神经 V1 和 V2 的皮肤上的电磁贴片使用低强度高频电流。这种方式诱导目标细胞收缩和舒张的循环过程，从而促进细胞代谢活动，促进组织再生，并改善结构和功能完整性。此外，QMR 下调 MMP 的表达并减弱白细胞浸润，有助于该技术的抗炎特性 [ 127 , 128]。传输到三叉神经和泪腺系统的电信号刺激泪腺和睑板腺，从而增强泪液分泌并增加脂质和粘蛋白层的厚度[ 129 ]。在一项早期临床研究中，QMR 疗法改善了下角膜染色并增强了主观干眼症状评分，且未报告不良事件[ 127 ]。一项II期临床研究表明，与含有0.15％HA和3％海藻糖的泪液替代品相比，QMR对于严重DED患者来说是一种耐受性良好且更有效的治疗选择，主观和客观眼部参数均显着改善[ 128]。在两项 IIa 期临床研究中，这种功效在其他 DED 亚型（包括轻度、缺水、蒸发和混合型干眼）中得到了一致观察[ 129 , 130 ]。 经颅磁刺激 经颅磁刺激（Transcranial magnetic stimulation ，TMS）主要缓解泪腺损伤引起的干眼症症状[ 131 ]。在一项涉及混合病因的中度至重度干眼症的临床研究中，每位参与者接受了一系列 32 个 TMS 脉冲，刺激强度逐渐增加至最大输出的 45%。随后的评估表明角膜染色评分升高并缓解干眼相关症状[ 131 , 132 ]。在一项初步临床研究中，重复磁刺激改善了泪膜稳定性并支持角膜健康，而不会对眼压、视力或泪液分泌产生不利影响[ 132]。然而，TMS 的确切机制仍有待充分阐明，值得进一步研究。 声波刺激 使用声波振动刺激外鼻神经可以激活泪腺功能单位[ 133 ]。 iTEAR100 设备（奥林匹克眼科）是一种用于外部声波神经调节的新型便携式仪器，配备有单向振荡尖端，工作频率约为 220-270 Hz，振幅约为 0.5-1 mm。振荡尖端位于鼻子两侧鼻软骨和骨骼之间的交界处，在至少两次治疗过程中每天刺激每侧 30 秒 [ 134 ]。在一项关键的 III 期临床研究中，患者在 30 天的试验期间表现出 OSDI、泪液分泌测试结果以及角膜和结膜染色评分的显着改善[ 134]]。在 180 天的随访中仍然可以观察到泪液分泌和 OSDI 评分的改善。三种轻微的不良事件，即短暂性头痛、打喷嚏和阵发性鼻痛，被发现与该设备有关[ 134 ]。 4.4.4.针刺 针灸是一种非药物的传统中医方法 [ 135 ]，可以改善 TBUT、Schirmer 试验结果、角膜荧光素染色和症状评分 [ 136 , 137 ]。系统评价和荟萃分析表明，典型干眼综合征的最佳治疗方案是针灸，每周 2-3 次，持续 21-30 天[ 136 ]。此外，一项前瞻性假对照 II 期临床试验表明，针灸主要改善 Schirmer 试验结果、角膜荧光素染色评分和 TBUT [ 137]]。在另一项 IIa 期临床研究中，针灸通过多方面的机制改善了干燥综合征，包括上调 AQP1 和 AQP5 的表达、抑制促炎细胞因子（IL-17 和 TNF-α）以及随后减轻腺体炎症[ 138 ]。然而，最近的研究受到样本量较小的限制。 4.5.手术治疗 手术方法通常适用于对传统药物治疗无反应的难治性病例。图 3描述了 DED 的五种主要手术干预措施。睑板缝合术通过暂时或永久的方式实现部分或完全的眼睑闭合。这种干预的主要目的是尽量减少眼表暴露，从而减少泪膜蒸发并最终减轻眼表干燥[ 139 ]。 A 型肉毒杆菌毒素 (BTX-A) 通过突触前抑制神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放来增强泪液分泌，从而诱导暂时性肌肉麻痹 [ 140]。尽管如此，萨瓦德等人。证明 BTX-A 给药会破坏睑板腺功能，导致 TBUT 显着降低并加剧 DED。这项调查的局限性是样本量较小（26 名患者）[ 141 ]。泪点阻塞通过在一个或两个泪点中插入泪点塞以机械方式阻碍泪液引流，从而保持眼表面泪膜的稳定性[ 142 ]。泪点塞分为临时/可吸收类型（通常基于胶原蛋白）和不可吸收/永久类型（通常基于硅胶）[ 142]。手术泪点封堵结合泪小管消融和泪点缝合可以减轻角膜染色评分、泪液分泌试验评分和主观症状，有效缓解严重DED个体的高再通率[ 143 ]。然而，泪点塞并不适合所有 DED 患者。对于患有活动性眼表炎症或泪液质量差的 DED 患者，泪液潴留可能会延长炎症介质、碎片或有毒泪液成分与眼表的接触时间，可能会加剧症状。 图 3. 手术方法。羊膜移植涉及通过手术将羊膜放置到眼表面。肉毒杆菌毒素注射疗法涉及将神经毒素注射到泪腺中。结膜松弛切除术通过手术去除多余的下球结膜组织。睑板缝合术涉及专门的缝合技术，以尽量减少睑裂宽度并减少眼表暴露。泪点阻塞疗法涉及使用硅胶或胶原蛋白塞插入泪点以物理阻塞泪液引流。 羊膜移植是一种新兴的多功能外科治疗方法，可促进眼表重建、修复结膜缺损、控制角膜缘干细胞缺陷并促进组织再生[ 144 , 145 ]。特别是，这种手术很容易在床边进行[ 145 ]。羊膜是包裹发育中胎儿的最内胎盘层，由单层上皮细胞、致密基底膜和富含细胞外基质成分的无血管基质室组成[ 144 ]。易等人。最近发现人羊膜上皮细胞-细胞外囊泡（hAEC-EVs）在羊膜的治疗作用中发挥作用[146 ]。在这项研究中，hAEC-EVs不仅增强了人角膜上皮细胞的增殖和迁移能力，而且在体外有效抑制了炎症细胞因子的产生。在 DED 小鼠模型中，hAEC-EV 减弱了角膜染色评分并恢复了泪液分泌、角膜表面规则性和结膜杯状细胞密度 [ 146 ]。 唾液腺移植主要涉及下颌下腺自体移植至颞窝（SMGT）和小唾液腺移植（MSGT），是治疗类似腺泡导管结构的一种有前途的手术治疗方法[ 147 ]。将导管置入结膜穹窿后，SMGT 显着增加泪液量，尽管低渗泪膜的合成可能导致角膜水肿 [ 148 ]。在穹窿中进行的 MSGT 对 Schirmer 值的改善较小，但与 SMGT 相比，反射性溢泪的风险较低[ 147 ]。值得注意的是，角膜移植后，视力和角膜移植结果表现出相当大的变异性，凸显了进一步研究的必要性。 4.6. DED 的生活方式和环境干预措施 暴露在低湿度条件下（例如空调或多风环境）会增加眼表的蒸气压梯度，导致泪液蒸发加速[ 2 ]。相对湿度降低 10% 可使蒸发率增加 28-59% [ 2 ]。虽然增加工作场所照明可降低泪膜不稳定的风险，但办公室环境的低空气湿度和空调的使用会增加眼部干燥的风险并加剧数码眼疲劳的症状[ 149 ]。 屏幕相关干眼症是由多种病因引起的，包括眨眼异常、睑板腺和杯状细胞功能障碍，以及现代 LED 峰值发射波长对角膜的光生物学影响 [ 150 ]。为了预防与屏幕相关的干眼症，包括眨眼再训练、omega-3补充和人体工程学优化在内的多模式方法针对不同的病理生理机制，从而产生互补和潜在的协同效应[ 151 ]。 饮食摄入，包括多种维生素和咖啡因的摄入，是另一个可改变且有益的生活方式因素。维生素 D 调节细胞周期以强化角膜上皮屏障，并调节全身钙吸收以维持水和脂质分泌[ 152 ]。此外，维生素 D 不足与干眼的发病机制和严重程度相关[ 152 ]。维生素 C 是一种抗氧化剂，可以减轻眼表的氧化应激，并有助于干眼症患者的角膜伤口愈合[ 153 ]。维生素 A 对于维持眼粘膜组织的稳态和促进视网膜的光转导至关重要[ 154]。具体来说，维生素 A 有助于眼表上皮组织的代谢活动、生长和分化[ 154 ]。维生素 B12 可有效缓解干眼症相关的神经性眼部疼痛，尤其是在对局部治疗无反应的严重病例中[ 155 ]。此外，横断面分析阐明了咖啡因对干眼症的潜在保护作用[ 150 ]。 心理因素被认为是 DED 发病机制的新因素。多元回归分析显示，自我感知健康状况的改善与干眼症的发生率呈负相关[ 156 ]。相反，自我报告的心理压力增加与所有三种眼部疾病呈正相关[ 156 ]。此外，DED与心理障碍，特别是抑郁和焦虑具有复杂的双向关系，从而形成恶性循环：心理困扰加剧DED症状，进而进一步损害患者的生活质量[ 157 ]。 5. 讨论和未来展望 在这篇综述中，我们批判性地分析和评估了经典和新兴干眼症治疗策略的分子机制和临床疗效。表 1描述了 TFOS DEWS III 类别、DED 亚型、主要适应症、证据水平和 DED 主要干预措施的局限性。图 4总结了 DED 发病机制的药理学、程序和生活方式干预措施。目前，传统药物疗法的局限性，例如快速清除、防腐剂的副作用以及针对症状而不是病因，激发了人们对替代方法的研究兴趣，例如光生物调节疗法、基于纳米颗粒的药物递送系统、生物制剂和神经刺激。尽管手术干预通常比药物治疗提供更持久的效果，但其应用受到潜在的术后并发症和手术程序的复杂性的限制。此外，良性的生活方式干预促进了全面的、以患者为中心的治疗范式的建立。 图 4.DED 发病机制整合药理学、程序和生活方式干预措施的示意图。图中疗法的位置基于其主要机制。 表1. 本文提及的干眼症主要干预措施摘要。治疗方法依据TFOS DEWS III框架进行分类。疗法TFOS DEWS III 类别DED 亚型主要作用证据等级局限性透明质酸 [23]泪液补充剂和稳定剂泪膜缺陷水层缺损Approved防腐剂Omega-3 PUFA [39,40]泪液补充剂和稳定剂泪膜缺陷水层缺损Phase II clinical trial胃部不耐受NOV03 [58,59]泪液补充剂和稳定剂泪膜缺陷水层缺损Approved-Vitamin A [158]泪液补充剂和稳定剂泪膜缺陷-Phase II clinical trial-Punctal plugs [159]泪液保护装置泪膜缺陷水层缺损RCT感染Diquafosol [67]水性物质的修复或刺激泪膜缺陷水层/黏蛋白缺损Observational study-Thermal pulsation (LipiFlow, iLUX)   [118,121]脂质的修复或刺激泪膜缺陷水层缺损Approved灼伤IPLT [107]脂质的修复或刺激泪膜缺陷脂质缺损Phase II clinical trial灼伤LLLT [113]脂质的修复或刺激泪膜缺陷脂质缺损RCT-Intranasal tear neurostimulation [160]神经调控/神经刺激眼表异常神经功能障碍Approved-TENS [126]神经调控/神经刺激眼表异常神经功能障碍RCT-OC-01/Varenicline [60]神经调控/神经刺激眼表异常神经功能障碍Approved-Loteprednol [49]糖皮质激素眼表异常炎症Approved感染CsA [54]T细胞免疫调节外用药物眼表异常炎症Approved延迟发作Tacrolimus [55]T细胞免疫调节外用药物眼表异常炎症RCT延迟发作OTX-101 [94]T细胞免疫调节外用药物泪膜缺陷水层缺损Approved-Autologous serum tears [33]眼表促进剂/再生剂眼表异常上皮损伤Single arm clinical trial易降解性PRP [36]眼表促进剂/再生剂眼表异常上皮损伤RCT-Amniotic membrane transplantation   [144]眼表促进剂/再生剂眼表异常上皮损伤RCT手术并发症Tarsorrhaphy [161]手术眼睑相关异常眨眼动态/闭合眼睑Observational study手术并发症Salivary gland transplantation [148]手术眼睑相关异常解剖结构错位RCT手术并发症Botulinum toxin injection [141]手术眼睑相关异常眨眼动态/闭合眼睑Cohort study手术并发症GlicoPro [47]-泪膜缺陷黏蛋白缺乏Pilot study-MSCs [76]-眼表异常炎症; 上皮损伤Phase II clinical trial免疫原性MSC-Exos [77]-眼表异常炎症; 上皮损伤Preclinical净化困难Cyclokat [93]-眼表异常炎症Approved-FGF10 [81]-泪膜缺陷/眼表异常黏蛋白缺乏; 炎症; 上皮损伤Preclinical- 然而，当代的治疗创新在临床转化中遇到了巨大的挑战。光生物调节和热脉冲疗法的功效和持续时间因多种因素而有显着差异，例如光强度/温度、治疗次数、仪器差异以及所采用的算法。纳米技术的发展通常因需要多级制造工作流程而受到阻碍，这些工作流程会产生批次间的变异性和胶体分散不稳定性[ 162]。特定工艺参数的微小变化可能会引发颗粒尺寸和产品产量的显着波动。这些关键参数直接控制包封效率、药物释放动力学和总体治疗功效。这种批次间的差异可能会进一步改变活性药物成分的药代动力学特征和药理学特性，最终使质量控制复杂化[ 163 ]。因此，再现性差限制了制造的可扩展性，阻碍了纳米载体的临床使用。此外，有关眼内纳米粒子的生物相容性、毒性和代谢命运的证据仍然不足[ 164]。此外，纳米载体因其粒径而表现出独特的物理化学性质，强调了专门监管指南的重要性。不同的监管机构（包括美国 FDA 和 EMA）正在制定纳米医学产品的监管指南，但此类框架仍处于起步阶段 [ 165 ]。对于间充质干细胞而言，其有限的存活时间和生物活性剂的植入是间充质干细胞在干眼症中广泛应用的关键挑战。此外，涉及 MSC 的临床试验主要集中于患有严重自身免疫性干眼病的患者，定义为 OSDI 评分≥33 且 Schirmer 测试结果为 1-5 mm/5 分钟[ 76]。此外，羊膜移植的研究主要限于一般随机对照试验[ 144 ]。因此，需要独立且大规模的随机对照试验来确定创新疗法的各个方面，例如临床有效性、副作用和合适的剂量。 未来的研究应优先考虑多模式治疗方法的开发，特别是基于纳米颗粒的递送系统。后续的研究工作应侧重于优化纳米载体的生物降解性和经济可行性，同时系统地阐明其在眼组织中的降解动力学和药物释放曲线。此外，当前的治疗策略主要采用针对广大患者群体的标准化给药方案。根据个人的遗传特征、环境暴露和生活方式因素量身定制的个性化治疗方案对于优化药物疗效和最大限度地减少不良反应至关重要。未来具有可调节光参数的光生物调节和热脉冲疗法可能会为个性化管理提供一种通用的、基于家庭的方法。以患者为中心的诊断方法利用诸如 Pentascore（结合了五种视觉模拟量表来评估眼部不适严重程度、DED 相关功能障碍和治疗效果/耐受性）等综合指标，可以对 DED 负担和患者治疗满意度进行快速、全面的评估。DED 负担和患者治疗满意度的整体评估[DED 负担和患者治疗满意度的整体评估[166 ]。该策略促进了个性化管理，既考虑了症状影响，又考虑了与生活方式相关的挑战。 生物标志物还推动早期诊断和精准医学的发展。例如，MMP-9 作为一种炎症生物标志物，在 DED 患者的眼泪中表达上调[ 167 ]。在一项前瞻性、序贯、隐蔽、多中心临床试验中，InflammaDry（一种旨在检测升高的 MMP-9 水平的快速护理点检测）在 206 名患者中进行了评估，并表现出高敏感性和特异性 [ 168 ]。因此，InflammaDry的应用可以促进干眼症的早期识别。最近，一项横断面研究显示，DED 患者泪液中的 MMP-3 水平显着升高[ 169]]。此外，泪液中的 MMP-3 水平与角膜荧光素染色评分相关，表明 MMP-3 是 DED 的潜在生物标志物 [ 169 ]。 除了生物标记物之外，人工智能还被应用于驱动图像的自动分类（包括干涉测量、睑板造影和裂隙灯）和医疗结果的预测[ 170 ]。此外，机器学习方法促进一致的诊断和严重程度分层[ 170 ]。此外，基于深度学习的疗效预测系统通过利用患者基因表达谱的变化作为输入来识别潜在的候选药物[ 171 ]。这推动了药物再利用的发展，药物再利用被定义为将最初批准用于一种疾病的药物应用于另一种疾病的治疗[ 172]。与传统药物开发相比，药物再利用具有相当大的优势，因为所有临床前工作都已经完成[ 172 ]。 此外，有效的临床医生与患者沟通在 DED 管理中的作用可以促进患者坚持改变生活方式，并促进建立强大的治疗联盟。 DED 不仅应被视为临床症状的集合，而且应被视为一种会降低生活质量的慢性疾病，需要同理心和以患者为中心的管理。 DED 严重损害阅读和驾驶等日常活动，并通过直接医疗费用和生产力下降造成巨大的经济负担[ 157 ]。 同理心、有效的对话和积极的患者参与是在 DED 护理中建立强大的治疗联盟的基础[ 157 ]。最近的共识评论强调，清晰的沟通对于维持长期泪膜稳态和取得治疗成功至关重要[ 173 ]。登记数据分析显示，患者报告的症状与可观察到的临床体征之间存在明显脱节，特别是在具有混合病理生理学或神经病理特征的个体中[ 174 ]。一项涉及 706 名 DED 患者的调查显示，31% 的人认为自己的病情是一种“疾病”甚至“障碍”，而 66% 的人认为这是一种“不适”[ 175]]。对 DED 的负面看法与对生活质量的更大影响有关，此外还有延迟诊断、诊断前咨询多名医疗保健专业人员以及频繁使用治疗等因素[ 175 ]。因此，眼科护理人员在 DED 管理期间建立现实的患者期望至关重要，这可以帮助患者更好地了解这种疾病的慢性性质并认识到持续治疗的必要性。 6. 结论 对 DED 病理生理学的不断发展的理解促进了治疗的进步。已经开发出许多新颖的治疗策略来克服传统方法的局限性。然而，大多数下一代疗法的临床疗效、适当剂量和不良反应仍然难以捉摸，因为这些疗法缺乏大规模的临床试验。未来的研究应侧重于根据精准医学制定治疗策略并优化临床医生与患者的咨询，以最大限度地提高患者的依从性。 参考文献：略

6月11日，Novartis公布其针对面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的在研AOC疗法 del-brax，在FORTITUDE I/II期临床试验中取得积极结果。 从目前披露的试验设计来看，该研究属于典型I/II期随机、双盲、安慰剂对照试验，其中确认性生物标志物队列构成核心分析人群。主要终点为血浆KHDC1L变化，用于反映DUX4转录活性；次要终点包括CK变化，用于评估肌肉损伤程度。 这组数据的关键意义并不在于“功能性疗效是否成立”，而在于一个更早层级的问题被首次系统验证：DUX4通路是否可以被稳定压制。在这个意义上，它仍然属于早期临床阶段的机制验证，但信号已经足够指向一个更深层的变化方向——RNA药物的竞争重心正在发生迁移。 一、FSHD：看似清晰的靶点背后，是高度不稳定的疾病系统 FSHD的机制本身并不复杂。DUX4在正常情况下只在胚胎发育早期短暂表达，随后被表观遗传机制长期沉默。但在FSHD患者中，由于D4Z4重复序列收缩或表观遗传调控异常，这一沉默状态被解除，使DUX4在骨骼肌中重新激活。 问题并不在于“是否激活”，而在于“如何激活”。DUX4在肌肉组织中的表达呈现明显的低频、间歇性特征，同时不同肌纤维之间存在显著异质性。这种空间与时间上的不稳定性，使得疾病更像一个随机触发后逐步放大的系统，而不是一个可以线性控制的单一靶点疾病。 也正因为如此，过去通过上游通路间接调控DUX4的策略，在临床上始终面临不确定性。Losmapimod在III期REACH试验中未达到主要终点，其更深层原因并不只是靶点选择偏差，而是在于：当疾病本身具有强随机性表达特征时，上游干预很难稳定覆盖有效窗口。 二、路径变化：从上游调控走向RNA层面的直接干预 在这一背景下，FSHD的药物开发路径正在发生明显转向，从“调控上游信号网络”逐步转向“直接在RNA层面压制DUX4表达”。 del-brax作为AOC平台下的siRNA疗法，其核心逻辑非常直接，即通过RNA干扰降低DUX4 mRNA水平，从源头减少毒性蛋白的产生。 但这一策略真正的约束并不在RNAi本身，而在一个更基础的问题上：药物能否在全身给药后有效进入骨骼肌细胞，并在细胞内实现稳定释放与作用。 因此，在这一疾病模型中，一个更底层的变量开始显现出来：决定疗效上限的，不再只是靶点，而是递送。 三、AOC的本质：递送系统正在成为RNA药物的核心变量 AOC的核心价值，在于尝试解决RNA药物长期存在的肝外递送瓶颈问题。其基本结构由三部分构成：靶向Transferrin receptor 1 (TfR1)的单克隆抗体、可裂解连接子（linker），以及RNA干扰载荷。 从系统角度看，AOC并不是“siRNA加了一个抗体”，而是一整套递送链条的重构。抗体负责组织识别与摄取，linker决定体内稳定性与释放节奏，而最终的生物学效果，则取决于这一链条是否能够在肌肉组织中形成足够有效的细胞内递送。 换句话说，在AOC体系中，真正的竞争变量已经从“序列设计能力”，转向“递送系统效率”。 从更宏观的RNA药物格局来看，这种变化正在整个领域同步发生。LNP体系在肝脏递送方面已经高度成熟，但天然存在肝脏富集限制；GalNAc体系在肝细胞靶向方面已经非常成功，但仍基本局限于肝脏组织；而AOC所代表的TfR1路径，则是试图打开肌肉等肝外组织的一条工程路径。 这些技术路线并不处于替代关系，而更像是在同一个问题上分别进行不同维度的工程探索：如何把RNA药物真正带出肝脏。 四、产业真相：AOC不是收购终局，而是入口竞争的开始 当前AOC相关产业格局，正处于从分散探索向平台领先者整合的过渡阶段。 Novartis通过2026年2月完成的对Avidity Biosciences的全资收购（约120亿美元），完整获得了AOC技术平台及其在FSHD、DM1、DMD等多个肌肉疾病方向的临床管线。这是一次典型的平台入口型布局，而非单一资产补强。 尽管诺华在AOC路径上取得领先，其他多家跨国药企与生物技术公司仍在通过不同技术路线推进肝外RNA递送，包括其他受体介导siRNA、抗体偶联策略以及基因编辑递送体系等。整体而言，行业仍处于多路径并行验证的早期竞争阶段。 因此，更贴近现实的判断是：AOC竞赛的核心不是“平台是否被独占”，而是不同递送工程路径在临床真实世界中的验证速度与可复制性竞赛正在加速。 五、竞争格局：从靶点竞争走向递送系统竞争 FSHD正在经历一个非常典型的研发阶段迁移：竞争重心从靶点正确性，逐步转向递送系统能力。 不同技术路线虽然路径不同，但底层问题高度一致，即如何在保证安全性的前提下，实现RNA或基因调控工具在骨骼肌组织中的有效递送与持续作用。 目前来看，无论是AOC体系，还是其他受体靶向siRNA路径，亦或CRISPR相关表观遗传沉默策略，都尚未形成绝对优势。行业仍处于多路径并行验证阶段，尚未进入收敛周期。 从这个角度看，FSHD更像一个“递送系统压力测试场”，而不是一个已经明确终局结构的商业赛道。 结束语 FSHD本身可能不会成为一个规模巨大的商业市场，但它的重要意义在于，它正在成为RNA药物从“肝脏中心递送体系”走向“肝外组织递送体系”的关键验证场之一。 AOC的真正价值，也不在于某一个临床节点是否成功，而在于它让一个长期模糊的问题第一次变得可以被工程化拆解：药物能否稳定、安全、可重复地递送到真正需要它的组织。 而一旦这个问题开始被系统性回答，RNA药物行业的竞争边界，也可能随之发生重写。 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部。 联系我们 国内规模最大的 自免药物领域盛会！ AIM 2026 报名仅剩1周！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多精彩！