A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO EVALUATE THE PHARMACOKINETIC INTERACTIONS BETWEEN PF-07976016 AND PF-06882961 IN OTHERWISE HEALTHY ADULT PARTICIPANTS WITH OVERWEIGHT OR OBESITY

The purpose of this study is to see how two study medicines, PF-07976016 and danuglipron, taken together affect the level of each other in the blood of participants who have overweight or obesity.
The total number of weeks of the study is up to approximately 22 weeks (5.5 months).

开始日期2025-03-13

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT06541678

/ Completed临床1期

A Phase 1, Open-Label, Fixed-Sequence Study to Evaluate the Effect of Itraconazole and Cyclosporine on the Single-Dose Pharmacokinetics of Danuglipron in Healthy Adult Participants

The purpose of this study is to see how single dose of cyclosporine and multiple doses of itraconazole affect the level of the study medicine danuglipron in the blood of healthy adult participants. The information from this study may inform how danuglipron will be used in the future with medicines like cyclosporine and itraconazole.

开始日期2024-12-23

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT06567327

/ Completed临床1期

A Two-Part Phase 1, Open-Label, Fixed-Sequence Study to Evaluate the Multiple Dose Pharmacokinetics of Danuglipron Following Oral Administration and The Effects of Steady-State Danuglipron on the Pharmacokinetics of Single Oral Dose of Atorvastatin and Rosuvastatin in Otherwise Healthy Adult Participants With Overweight or Obesity

The purpose of this study is to learn the following about the study medicine, danuglipron, after multiple days of dosing in healthy adults who are overweight or obese:
* how the study medicine, danuglipron, is taken up into the blood
* if the study medicine, danuglipron, changes how the body processes other study medicines (Atorvastatin and Rosuvastatin)
* about the safety and tolerability of danuglipron
The study will take place in 4 Cohorts (groups). The total number of weeks of the study is about 23 (about 6 months) for Cohort 1 and 22 weeks (about 5.5 months) for Cohort 2, 21 weeks (about 5 months) for Cohort 3 and 20 weeks (about 5 months) for Cohort 4.

开始日期2024-08-28

申办/合作机构

Pfizer Inc.

100 项与丹鲁肽相关的临床结果

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100 项与丹鲁肽相关的转化医学

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100 项与丹鲁肽相关的专利（医药）

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项与丹鲁肽相关的文献（医药）

2026-06-03·Cureus Journal of Medical Science

Comparative Positioning of Orforglipron Among Selected GLP-1 Receptor Agonist Benchmarks: A Narrative Review

Review

作者: Zavaleta-Monestel, Esteban ; Castro-Gamboa, José ; Mora-Jiménez, Jeaustin ; Arguedas-Chacón, Sebastián

Orforglipron is an oral, nonpeptide, small-molecule glucagon-like peptide-1 receptor agonist developed for type 2 diabetes and obesity. This narrative review evaluates its comparative positioning among marketed GLP-1 receptor agonists by integrating structural, pharmacological, clinical, and practical evidence. A narrative literature review was conducted using PubMed/MEDLINE, Embase, Scopus, Web of Science, ClinicalTrials, official prescribing information, and citation tracking. The synthesis was organized by comparative domains, including molecular structure, receptor pharmacology, early clinical pharmacology, direct comparative evidence, contextual comparator evidence, and practical administration. From 245 screened records, 88 duplicates were removed, 157 unique records were assessed, and 35 orforglipron-focused sources were retained. Seven additional comparator trials were selected through targeted citation verification because they represented clinically relevant benchmarks for oral semaglutide in type 2 diabetes and obesity, danuglipron as another oral small-molecule GLP-1 receptor agonist, and injectable semaglutide as a high-efficacy class comparator. Current evidence identifies several domains relevant to the comparative positioning of orforglipron, including its nonpeptide small-molecule structure, receptor pharmacology, once-daily oral dosing profile, and direct comparator evidence against dulaglutide and oral semaglutide. Food-effect and prescribing-information sources describe fewer food-related administration constraints for orforglipron than for oral semaglutide. However, indirect comparisons remain limited by differences in populations, doses, follow-up duration, comparators, and endpoints. At present, orforglipron should be viewed as an oral small-molecule GLP-1 receptor agonist with emerging comparative evidence, rather than as a broadly superior replacement for existing agents. Further long-term comparative, cardiovascular, renal, safety, adherence, and real-world effectiveness data are needed to define its final place in therapy.

2026-06-01·Clinical Nutrition ESPEN

Childhood obesity and cardiac risk in youth: Emerging challenges toward 2050

Review

作者: Mishra, Nikunja Kishor

Pediatric obesity is increasing at an alarming rate, affecting over 381 million children worldwide and emerging as a critical public health issue. According to World Health Organization (WHO) 2016, 40% of adults are overweight and 13% are obese, highlighting obesity's persistence throughout life. Childhood obesity significantly heightens the risk of adult obesity and cardiovascular diseases (CVD) such as atherosclerosis and coronary artery disease, potentially leading to a global health crisis by 2050. Genetic predispositions identified through genome-wide association studies (GWAS) contribute to elevated body mass index (BMI), yet lifestyle factors reduced physical activity, prolonged screen time, and consumption of high-calorie, low-nutrient foods remain key drivers. This study aim is to explore the Real-world data (RWD) on childhood obesity from major countries, prevalence, risk factors, and cardiovascular consequences of pediatric obesity, evaluating public health initiatives, lifestyle interventions, and therapeutic strategies to address this growing concern. Data collected from PubMed, Scopus, and Springer databases reveal that childhood obesity is closely linked to hypertension, dysglycemia, dyslipidemia, and other cardiovascular disorders (heart attack, arrhythmias and stroke). The WHO Global Action Plan on Physical Activity 2018-2030 (GAPPA) emphasizes urgent preventive measures. Current management strategies include lifestyle modification, pharmacotherapy, and bariatric surgery. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists such as semaglutide and liraglutide are effective for weight management but commonly cause gastrointestinal adverse effects. The SURMOUNT-5 trial demonstrated superior weight-loss outcomes with tirzepatide, with a similar gastrointestinal safety profile. Emerging therapies including cagrilintide plus semaglutide, oral agents such as orforglipron and danuglipron, and the triagonist retatrutide may improve adherence and accessibility; however, these agents remain investigational and are currently under clinical evaluation. Despite promising advancements, gene therapy for pediatric obesity remains in the experimental phase. Overall, addressing childhood obesity requires multifaceted interventions combining public health initiatives, behavioral changes, and novel therapeutic strategies to mitigate cardiovascular risks and promote sustainable health outcomes.

2026-03-11·ENDOCRINE REVIEWS

Novel GLP-1-based Medications for Type 2 Diabetes and Obesity

Review

作者: Lim, Soo ; Son, Jang Won ; Blüher, Matthias ; Nauck, Michael A ; le Roux, Carel W

Abstract:

The approvals of semaglutide and tirzepatide have set new benchmarks in the treatment of type 2 diabetes and obesity. Building on their success, novel glucagon-like peptide-1 (GLP-1)-based therapeutics are rapidly advancing. These next-generation agents engage not only GLP-1 receptors but also those for other gastro-entero-pancreatic hormones such as glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), glucagon, amylin, and peptide YY to enhance energy uptake, storage, and expenditure through synergistic mechanisms. Both GIP receptor agonism and antagonism, particularly in combination with GLP-1 receptor agonism, have shown promise. Maridebart cafraglutide, combining GLP-1 receptor agonism with GIP receptor antagonism, exemplifies this innovative approach. Glucagon coagonists like survodutide and mazdutide have demonstrated significant weight loss and improved glycemic control. Amylin-based agents, including CagriSema (cagrilintide + semaglutide) and amycretin, enhance satiety and glycemic outcomes through complementary actions. Further innovation is seen in triple agonists such as retatrutide, which targets GIP, GLP-1, and glucagon receptors to amplify metabolic effects. Meanwhile, the emergence of orally active small-molecule GLP-1 receptor agonists like danuglipron and orforglipron, which are resistant to enzymatic degradation, marks a major advance in patient-friendly drug delivery. This review explores the mechanisms, clinical development, and therapeutic potential of these novel agents, excluding already approved drugs like liraglutide, semaglutide, and tirzepatide. We highlight how multireceptor agonists and oral GLP-1-based therapies may reshape the future landscape of obesity and type 2 diabetes treatment by offering more effective and better-tolerated options.

404

项与丹鲁肽相关的新闻（医药）

2026-08-01

·凡默谷

胰高血糖素样肽-1受体激动剂口服药物的研究进展

胰高血糖素样肽-1受体激动剂口服药物的研究进展来源《中国新药与临床杂志》, 2026年6月，第45卷第6期作者许子晗，郭楠，任珂，相小强，何庆烽复旦大学药学院临床药学与药事管理学系；复旦大学附属闵行医院药剂科摘要胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1RAs）已成为治疗2型糖尿病和肥胖症的基石疗法，具有显著的降糖、减重及心血管保护作用。然而，目前已上市的GLP-1RAs多为注射型多肽类药物，着眼于患者的依从性和用药便利性，开发高效且安全的口服GLP-1通路药物已成为该领域的研究重点。本文系统综述靶向GLP-1通路口服药物的最新研发进展，阐述口服多肽制剂和口服小分子制剂两种研发策略及其代表性药物，并从多机制联合治疗、多重受体激动剂、肠道微生态调节以及新治疗领域拓展等方面展望未来发展趋势。关键词胰高血糖素样肽-1；小分子药物；多肽；口服给药；多受体激动剂 _ 正文 _ 胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）是一种由肠道L细胞分泌的肠促胰岛素激素[1]，通过与广泛分布的GLP-1受体结合而发挥多种生理作用[2-3]。GLP-1可激活胰岛β细胞的环磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）/cAMP反应元件结合蛋白（CREB）、cAMP激活的交换蛋白（EPAC）-Rap1和磷酸肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路，从而增强胰岛素的合成与分泌，以及β细胞的生存和功能；同时，通过β、δ细胞旁分泌途径（胰岛素、生长抑素）和直接作用强力抑制α细胞胰高血糖素的释放。此外，GLP-1还可通过对下丘脑阿黑皮素原（POMC）/可卡因苯丙胺调节转录物（CART）与神经肽Y（NPY）/刺鼠相关肽（AgRP）神经元和迷走神经、胃肠道平滑肌受体的相关作用，抑制食欲、延缓胃排空，从而共同实现血糖下降与代谢改善。 GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）被开发用于治疗2型糖尿病和肥胖症。实践证明，注射型GLP-1RAs有显著的降糖减重作用[1, 4]和心肾保护作用[5-9]，且具有抗炎[10-11]、神经保护潜能[3]，在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）[12-13]、骨关节炎[14]、神经退行性疾病[15-16]及睡眠呼吸暂停综合征[9]等领域有新的应用前景[17-18]。然而，注射给药方式的不便影响着患者的长期依从性，开发口服GLP-1RAs以提高用药便利性是当前该领域的迫切需求[19]。面对多肽口服面临的巨大挑战[20-21]，主要解决路径一是开发先进递送系统保护并促进多肽吸收，二是研发口服吸收良好的非肽类小分子GLP-1RAs。本综述聚焦这两条路径的最新进展与未来趋势。口服多肽GLP-1RAs的开发将大分子多肽药物开发为口服剂型是药物制剂领域的重大挑战，其核心挑战可以概括为多肽极易被胃肠道环境破坏、难以穿透上皮并难以稳定吸收。具体来说，多肽在胃酸和胃肠道多种蛋白酶作用下会迅速降解，同时自身分子量大、带电、亲水性强，使其几乎不能通过紧密的肠上皮屏障；此外，口服制剂在胃排空、肠道黏膜状态、转运体表达上的个体差异也会造成极低且高度可变的生物利用度[22-23]。上述因素共同导致口服多肽GLP-1RAs开发的核心策略在于设计一种能够保护多肽免受胃肠道环境破坏并显著提高药物吸收效率的递送系统。近年来，多种创新技术被应用于此，如吸收促进剂，自乳化给药系统[24-25]和纳米胶束[20]等纳米递送技术以及渗透泵技术[26]等。 1 口服司美格鲁肽（Rybelsus®, semaglutide）：里程碑式的突破口服司美格鲁肽是全球首个也是目前唯一获批上市的口服多肽类GLP-1RA，其成功上市标志着口服多肽药物研发的重大突破。该药物的核心技术在于对吸收促进剂SNAC（N-[8-（2-羟基苯甲酰）氨基]辛酸钠）的利用。司美格鲁肽与SNAC被共同制成片剂，由此而形成独特的作用机制：药片于胃内崩解后，高浓度的SNAC能局部暂时性中和胃酸，升高胃内pH值、抑制胃蛋白酶的活性，进而保护司美格鲁肽免于降解；此外，SNAC作为小分子脂肪酸衍生物，可非共价地与司美格鲁肽结合使其脂溶性提升，并通过增强细胞膜流动促进其跨胃上皮细胞吸收进入血液循环[27]。口服司美格鲁肽的有效性和安全性在3期临床试验PIONEER中得到充分验证。该研究将其与安慰剂、其他口服降糖药（如恩格列净、西格列汀）以及注射型GLP-1RAs（利拉鲁肽）进行了头对头比较[28]。结果表明，口服司美格鲁肽在降低糖化血红蛋白（HbA1c）和减轻体重方面均优于或非劣效于对照药物。然而，这项技术仍具有一定的局限性。首先，口服司美格鲁肽的生物利用度极低（仅为0.4%~1%），由其极长的半衰期（153~161h）、与GLP-1受体的高亲和力和高内在效能、GLP-1信号本身的强放大效应以及SNAC促进的可重复胃吸收，共同确保产生显著而稳定的临床药效，因此，患者必须严格遵循给药方案以保证吸收药量及血药浓度，每日清晨空腹以≤120mL水送服，服药后30min内禁食禁水以及其他药物。其次，与其他GLP-1RAs类似，胃肠道反应（如恶心、呕吐、腹泻）仍为其最常见的不良反应[4]，这可能导致耐受性等相关问题。 2 其他在研的口服多肽制剂口服司美格鲁肽的成功极大推动了该领域的研究进展。研究人员正在探索更多样化的递送技术，以开发具有更高生物利用度和更少服药限制的口服多肽药物。纳米递送技术在实现GLP-1RAs口服化中具有关键意义，它不仅能保护多肽免受胃酸及蛋白酶降解，还能促进肠道黏膜穿透、提高跨膜吸收效率，并通过控释延长其体内循环时间，从而显著提高口服生物利用度。目前相关策略包括纳米胶束、脂质体、聚合物纳米粒[如聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、壳聚糖]、无机纳米粒以及自乳化药物传递系统/自微乳化给药系统等[29]。例如，口服利拉鲁肽纳米胶束制剂通过静电络合作用将利拉鲁肽与胆汁酸衍生物结合，并利用非离子表面活性剂形成纳米胶束，显著提升了利拉鲁肽的渗透性，在大鼠模型中使其口服生物利用度提高近5倍[20]；艾塞那肽的CSK肽靶向PLGA纳米粒制剂能有效包埋艾塞那肽-Zn2+复合物，并提供接近中性的亲水表面和杯状细胞靶向性。这种制剂显著提高了药物在胃酸和蛋白酶环境中的稳定性、黏液穿透和跨膜转运能力，从而提高了口服吸收水平[30]。口服基因治疗策略利用一种多模式载体系统，以牛磺胆酸偶联的鱼精蛋白硫酸盐和磷酸钙作为赋形剂，包裹编码GLP-1的质粒DNA进行口服给药。作用机制是借助该载体系统保护基因在胃肠道中不被降解，并通过肠道胆汁酸转运体介导的途径被吸收进入肠道细胞，而后质粒DNA表达产生GLP-1，发挥相应的生理作用。临床前研究表明，该制剂单次给药即可实现较长效血糖稳态调控及胰岛素敏感性改善，且效果优于多次注射胰岛素或GLP-1RAs[31]。尽管该技术尚处于早期探索阶段，但其创新性可为口服生物制剂的开发提供新思路。此外，肠道黏膜黏附材料、瞬时通透性增强剂以及抗酶解化学修饰等其他技术亦在不断探索中，旨在为口服多肽药物的开发提供助益[19, 32]。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】小分子口服GLP-1RAs的研发与改造多肽类药物以适应口服给药的策略不同，另一条技术路径是开发全新的、具有良好口服生物利用度的非肽类小分子GLP-1RAs，旨在从根本上解决多肽类药物的固有缺陷。 1 作用机制的独特性：偏向性激动小分子激动剂与多肽激动剂在受体激活机制上存在差异。早期筛选发现的小分子GLP-1受体配体多为变构调节剂，通过结合于内源性配体上不同的位点，可能会诱导受体产生一种“偏向性”的信号转导[33]。然而，随着结构优化和研发深入，在后续药物开发中成功进入临床开发的口服小分子GLP-1RAs均为非肽类正构激动剂，但它们同样能因独特化学结构而呈现出与天然多肽配体不同的信号偏向性特征。GLP-1受体的下游信号通路主要包括与胰岛素分泌和降糖效果密切相关的Gαs/cAMP通路和可能与受体内化和部分副作用有关的β-arrestin通路。理论上，若能开发出选择性激活cAMP通路而较少激活β-arrestin通路的偏向性激动剂，就可在保持强大疗效的同时减少胃肠道等不良反应，从而显著拓宽治疗窗口[3]。这一概念为设计更优的口服小分子GLP-1RAs提供了新的理论指导。 2 小分子激动剂的优势与挑战相较于多肽类药物，小分子药物通常具有分子量低、化学结构稳定、生物膜渗透性强等特点，表现出更好的稳定性、药动学性质及口服吸收特性[34-35]；此外，小分子药物的生产工艺成熟，可以通过化学合成方法大规模制备，生产成本更低、产能更充足。然而，针对GLP-1受体开发小分子激动剂仍极具挑战性。GLP-1受体属于B类G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors, GPCRs），拥有庞大而复杂的胞外域（extracellular domain, ECD），需与特定结构的配体结合发生特定构象改变才能被激活，这极大增加了小分子激动剂的设计难度；同时，由于小分子难以模拟内源性多肽配体与受体的多点结合模式，高活性小分子正构激动剂的开发异常困难。此外，安全性问题始终是小分子GLP-1RAs研发过程中的共性挑战。相较于多基于短肽和天然氨基酸形成的多肽类药物，小分子药物需要从头设计，易因脱靶效应引发未知风险。小分子GLP-1RAs引起的肝毒性问题尤需关注，其机制可能与代谢压力骤增、代谢途径干扰或非特异性靶点结合相关。先后有多种药物因该不良反应终止研发，辉瑞公司的lotiglipron（PF-07081532）和danuglipron（PF-06882961）两款候选药物的研发终止即为典型案例：lotiglipron因1、2期临床试验中出现患者转氨酶升高[36-37]，于2023年6月终止该药物的后续研发。danuglipron继耐受性问题改变剂型，将每日2次口服剂型改良为每日1次缓释剂型，因2b期临床试验中出现1例严重肝损伤，停药后缓解，于2025年4月彻底终止该药物的研究计划。其次，胃肠道反应引起的耐受性问题也是小分子GLP-1RAs研发过程中的重点问题之一。胃肠道反应是多数小分子GLP-1RAs最常见的不良反应，这可能是由于小分子药物结构特殊过度激活胃肠道受体而导致，严重者将显著降低患者用药依从性。例如在danuglipron（每日2次口服剂型）的2b期临床研究中，治疗组胃肠道不良反应发生率较高（恶心73%、呕吐47%、腹泻25%），且各剂量组停药率均超过50%，导致该药物该剂型后续研发终止，此后转入每日1次改良缓释口服剂型的临床试验。除此之外，胆囊疾病[38]、肌肉流失等不良反应以及甲状腺癌[39]、视网膜疾病[40-41]等可能与GLP-1RAs相关的不良反应所带来的安全性问题也需在研发过程中重点关注[42]。 3 临床开发中的主要小分子候选药物尽管面临多重挑战，但由于其显著的临床价值和广阔的市场前景，多家医药企业已经投入到小分子GLP-1RAs的研发当中。目前尚无小分子GLP-1RAs获批上市，在研药物中进度最快的是礼来公司开发的orforglipron（临床3期，已提交上市申请），其余主要在研药物见表1、表2。 orforglipron（LY3502970）首个成功完成3期临床研究、无需禁食或饮水限制、每日1次给药的非肽类口服小分子GLP-1RAs。2025年6月公布的3期临床试验ACHIEVE-1研究表明，在未经治疗或血糖控制不佳的2型糖尿病成人患者中，orforglipron有效性及安全性良好（治疗早期即改善血糖，第40周3mg、12mg、36mg各剂量组均显著降低HbA1c，68%~73%患者达ADA推荐目标HbA1c<7%，17%~24%恢复至正常血糖；12mg和36mg组还实现显著体重减轻），未观察到肝脏安全信号[43]。随后公布的ATTAIN-2研究进一步验证了orforglipron在合并2型糖尿病的肥胖/超重患者中对体重、HbA1c及心血管风险因素的改善作用。新兴策略与未来方向随着对GLP-1系统认识的加深和药物开发技术的进步，口服GLP-1RAs的研发将朝着更多元、更高效的方向发展。 1 联合治疗策略由于糖尿病、肥胖等代谢性疾病具有异质性和并发症等特点，单一药物或单一靶点的治疗模式往往难以全面满足临床需求。通过将多种代谢通路整合于单一疗法中，即可实现多重作用并改善药物治疗的效果。其中，将作用机制互补的不同药物联合使用是一种简单而有效的策略。相较于单一药物的联合使用，开发固定剂量复方制剂将进一步简化治疗方案并提高患者依从性。目前口服GLP-1RAs尚无相关制剂，但注射型的GLP-1RAs已有相关复方制剂在研，例如诺和诺德正在开发的双靶点复方制剂CagriSema[由卡格列肽（cagrilintide）和司美格鲁肽两种成分组成的固定剂量复方制剂，主要用于2型糖尿病和肥胖/超重的治疗，可通过作用于GLP-1受体和胰淀素受体（AMYR）发挥协同作用]。目前CagriSema仍以注射剂型为主，但其所体现的多靶点固定剂量复方设计，为代谢性疾病治疗策略的进一步发展提供了重要参考。 2 多重受体激动剂继GLP-1单靶点药物之后，靶向多个代谢相关受体的多重激动剂已成为新的研发热点。相较于多药组合给药方案，开发具备适当受体平衡活性的单分子多重激动剂可能是一种更优选择。这是由于与共同施用多个单一受体激动剂相比，单分子多重激动剂使不同信号通路被同时激活并产生协同作用；可通过设计各靶点之间的活性平衡精准调控信号强弱，减少因单一通路过度激活导致的不良反应；避免联合给药方案中给药方案复杂、药物相互作用等问题；具有单一药动学特征和一致代谢途径，从而具有疗效增强、副作用降低、药动学性质稳定等优点[44-45]。目前，正在临床开发中的通路组合主要包括GLP-1/抑胃肽（GIP）受体激动剂、GLP-1/胰高血糖素（GCG）受体激动剂、GLP-1/GIP/GCG受体激动剂、GLP-1/GCG/人成纤维细胞生长因子21（FGF21）三重激动剂和GLP-1/GIP/胰岛素样生长因子（IGF）-1/GCG受体激动剂等。 HRS9531是由恒瑞医药研发的一款GLP-1/GIP双重受体激动剂，目前有注射液和口服片剂两种剂型在研，其注射液剂型相关临床试验结果表明该药具有良好疗效和安全性，2025年9月上市申请已获国家药品监督管理局药品审评中心受理。对于口服剂型，一项1期临床试验表明，HRS9531片剂具有良好的安全性和耐受性；多次递增给药治疗中10mg和10/25mg剂量组平均减重4.7%和5.4%（安慰剂组为1.9%），且空腹血糖水平呈剂量依赖性下降，该结果支持HRS9531片剂用于代谢性疾病的进一步临床开发。对于GLP-1/GIP/GCG三靶点激动剂而言，目前主要在研的药物包括礼来的瑞他鲁肽（retatrutide）、诺和诺德引入的UBT251、恒瑞医药的HRS-4729、民为生物的MWN109等。其中，MWN109同时开发了注射液剂型和口服剂型，其口服剂型已获批进入临床试验阶段，成为全球首个进入临床阶段的口服GLP-1/GIP/GCG三靶点激动剂新药。 NA-931是一款在研的每日1次口服四靶点肽类激动剂，同时作用于GLP-1、GIP、GCG和IGF-1受体，通过多通路协同调节代谢，可同时实现增强胰岛素分泌、延缓胃排空、改善脂肪代谢及食欲控制等多重效应[46]。其1期临床试验（NCT06615700）表明该药安全性和耐受性良好，2期临床试验（NCT06564753）表明该药在肥胖人群中的减重和代谢改善效果良好，3期临床试验正在推进。目前上市和在研的多靶点激动剂多以注射剂型为主，而口服剂型的开发正在成为研究重点。通过将多靶点协同作用与口服给药的便利性相结合，有望在维持疗效的同时提高患者依从性，并为代谢性疾病提供更灵活、高效的治疗策略[19]。 3 肠道微生态对GLP-1分泌及口服药物疗效的影响肠道是口服药物吸收和GLP-1分泌的主要场所，而肠道菌群是该系统中的关键调控因素。研究表明，肠道菌群不仅能影响某些药物的代谢和疗效[47]，其代谢产物如短链脂肪酸本身也能刺激L细胞分泌GLP-1，从而调节宿主代谢过程[48-49]。未来研发方向可聚焦于设计能够调节肠道菌群并产生有益作用的口服GLP-1RAs，以及GLP-1RAs与益生菌/益生元的联用方案，该方向有望成为提高疗效及改善耐受性的新方向。 4 拓展新的治疗领域 GLP-1RAs的治疗潜力远不止于糖尿病和肥胖症，其在改善肝脏脂肪变性、抗炎、神经保护及心血管保护等方面的作用也已得到初步证实。口服剂型的出现将显著推动GLP-1RAs在慢性疾病领域的应用。例如，对于需要长期治疗的MASH[50-51]和阿尔茨海默病等神经退行性疾病[11]，口服给药的便利性是使其有望成为广泛使用疗法的关键因素。小结以司美格鲁肽为代表的口服多肽制剂策略，优势在于直接利用了经过充分临床验证的、高效且安全的多肽分子。然而，该路径技术壁垒极高，目前仍面临生物利用度低、服药要求苛刻、生产成本高昂等挑战。未来的研究需要致力于开发更高效、稳定的递送系统，以期突破上述瓶颈。小分子激动剂策略则从根本上规避了多肽类药物的递送障碍，优势在于良好的药动学特性、简化的生产工艺及口服多重激动剂的巨大潜力。orforglipron3期临床的成功极大地验证了这一路径的可行性。然而，B类GPCRs靶点的“难成药性”依然是药物发现阶段的主要障碍。此外，小分子药物的长期安全性，特别是脱靶效应，仍需通过更大规模及更长周期的临床试验验证。从临床实践的角度看，高效口服GLP-1RAs的问世将深刻改变2型糖尿病和肥胖症的治疗格局。此类药物有望成为一线治疗选择，能显著提高患者的治疗依从性，从而改善长期预后[52]。然而，这些创新药物高昂的定价可能成为其广泛应用的主要障碍。如何在鼓励创新的同时确保药物的可及性和可负担性是未来需要解决的社会经济学问题。参考文献详见《中国新药与临床杂志》, 2026年6月，第45卷第6期凡默谷近期的免费公开课 2026年8月6日14:00-15:30，凡默谷技术支持朱慧敏老师将分享《如何在Monolix中重现NONMEM案例》公开课。欢迎您报名参加本次公开课。点击图片，查看详情免责声明本公众号发布的文章均为促进制药界同行的交流与学习；不用于任何商业用途。我们尊重原创作品。选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系我们进行删除。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。文章内容为作者观点，不代表本公众号立场。文章搜索本公众号开通往期文章任意搜功能啦在公众号菜单栏中输入“搜索”，即可搜索往期微信内容封面图片来源于：https://pixabay.com/zh/

申请上市临床结果孤儿药

2026-07-31

·今日头条

有没有注意菲尔兹奖得主王虹的一句话，正是医药创新所忽视的问题

菲尔兹奖每四年颁发一次，每次获奖者不超过四位，用以奖励当年未满40岁、在数学领域做出杰出贡献的学者。这是国际数学界最高荣誉之一，被称为"数学界的诺贝尔奖"。新晋得主王虹，35岁。自2025年9月起担任法国高等科学研究所（IHES）终身教授，隶属于Alexander Grothendieck实验室，同时兼任美国纽约大学Courant数学科学研究所数学教授。她是IHES历史上首位华人终身教授，也是该所数学领域的第二位女性终身教授。同行评价，她是这一代最重要的数学家之一。比起耀眼的学术履历，她的获奖感言更让人回味。 "获得这一荣誉，我感到非常激动，也充满感激。我很幸运，能够在合适的时间遇见合适的人，得到正确的引导，并在能够全心投入研究的环境中工作。数学是一门要求极高的学科。一路支持我前行的，是所有愿意与我合作、分享直觉与疑问的人。这枚奖章既属于我，也属于他们。" 很多人读到这段话，目光聚焦在团队协作。而我留意到最值得琢磨的一句：分享直觉与疑问。这里存在很容易被忽略的细节。这些支撑她前行的伙伴，带来两类价值：一部分人愿意拿出属于他们自己的直觉，带来全新的思考方向；另一部分人敢于抛出疑问，对推演路径提出审视和探讨。这是双向的思想流通。直觉，是人长期深耕领域后萌生的朦胧猜想。每个人认知都存在边界，单凭自身，很难覆盖全部可能性。旁人毫无保留分享的想法，常常可以打破自身固化的思维，看见原本从未涉足的路径。疑问，则是思辨不可或缺的部分。当一条思路沉浸太久，极易形成思维惯性。来自外部的提问，未必代表方向错误，却能提前检视底层假设，暴露潜藏的疏漏。作为基础学科的数学尚且如此，落到生物医药产业视角观察，会发现一套耐人寻味的反差。一、体系化的优势与隐形的局限现代药企管线布局高度体系化：项目起源大多依托临床未被满足需求、技术平台延伸、企业战略梯队规划或是BD资产引进，有着成熟的阶段门评审机制。严谨的流程，天然用来管控巨额投入带来的研发风险。但体系化决策同样自带局限。行业里普遍形成一种默契：大家更愿意交流经过验证的数据、落地成熟的方案，对于尚处在雏形、没有完整证据支撑的猜想，大多选择谨慎封存。当然，不少头部企业的内部预研小组、校企联合实验室，依然保留着小范围的开放讨论空间——但在绝大多数公开行业交流、跨部门正式评审场景里，不成熟的想法很少拥有充分讨论的土壤。长此以往，行业里慢慢浮现出两种值得留意的普遍现象。现象一：缺少多元直觉的碰撞，行业极易涌向同质化赛道回顾过去十年，从PD-1到CAR-T，再到近年火热的HER2、TROP2靶点ADC，同质化竞争愈演愈烈。以PD-1为例，截至2021年初，国内已有8个PD-1/L1获批，20多家企业拥有80多个临床在研项目，国产PD-1价格降至全球水平的1/20，毛利率急剧下滑。在ADC领域，国内已有22款HER2 ADC药物在研，占全部ADC管线的约26%；TROP2靶点亦有10款药物布局。国内ADC临床试验中，一期临床登记数量已接近140个，HER2和TROP2是管线布局最为集中的两大靶点。大量企业沿着同一套公认的热门方向布局，所有人共享相似公开信息，缺少局外人、跨领域研究者带来的另类猜想，最后陷入拥挤内卷，产品上市后只能依靠价格竞争换取市场空间。现象二：集体共识之下，理性的疑问常常被弱化一个常被行业讨论的典型案例便是GLP-1赛道。早在2005年，艾塞那肽（Exenatide）作为首个GLP-1受体激动剂获FDA批准用于2型糖尿病。当时辉瑞等大型药企虽持有相关研究布局——辉瑞后来开发的口服GLP-1药物Danuglipron和Lotiglipron曾进入临床阶段——但Lotiglipron因临床试验中患者转氨酶升高而终止开发，Danuglipron最终也未能在口服GLP-1赛道中取得突破。受限于当时的多肽药物递送技术、注射剂型依从性以及全球慢病消费市场认知，多个大型药企在GLP-1领域的早期投入都未能持续到底。在那些关键的技术岔路口，关于“口服路径是否可行”“慢病市场何时爆发”的异见与疑问，往往让位于短期的安全性与商业化考量。而根据辉瑞自身的预测，2030年美国GLP-1药物在2型糖尿病和肥胖症领域的市场规模有望达到约千亿美元。那些在早期因固有判断选择阶段性撤出的企业，最终错失了这一庞大机遇。类似的情形同样发生在不少并购与管线取舍中。当团队形成统一预判，零星的质疑声音很容易被流程与共识覆盖。二、流程划底，思辨划顶很多人会认为，直觉与自由思辨属于基础科研，产业端只需要恪守流程、尊重数据。王虹的感言恰好提供另一种参照：流程划定了产业创新的底线，而开放的思想交流，决定创新能够抵达的上限。他人分享的直觉，能够补齐体系框架覆盖不到的细微机会；坦诚理性的疑问，可以打破集体认知催生的路径依赖。事实上，国内部分头部企业也在尝试打破这种沉默。一些药企设有预研小组和早期概念验证平台，鼓励科学家在正式立项之前进行小范围的自由探讨。但这样的"弹性空间"在整个行业中仍是少数。我们不必奢求脱离产业现实的天马行空，成熟的医药赛道永远离不开标准化的评估体系。值得思考的是：组织内部、行业之间，能否留出一块弹性空间 ——容纳尚未成型的猜想，鼓励针对固有路线的理性探讨。拥有互通直觉、彼此诘问的氛围，企业才更容易跳出拥挤赛道，寻找到真正具备差异化价值的机会。他山之石，互通所思，互辨所疑。文末互动：在管线早期研判、战略方向讨论时，你所在团队是否愿意敞开探讨不成熟的猜想，接纳不同角度的质疑？欢迎留言交流。更多信息，技术合作，临床转化，产品服务，请移步：

2026-07-27

·中国生物器材网

减肥药物的作用机制和发展历程及新靶点和新突破

Section.01 肥胖症：你不知道的那些事儿肥胖症——源于中枢神经系统对体重的控制功能受损[1]。是的，你没有听错。大约三十年前，人类首次发现与单基因肥胖相关的基因，即编码瘦素的 LEP 基因和编码瘦素受体的 LEPR 基因。瘦素，是由白色脂肪组织 (尤其是脂肪细胞)产生的激素，其分泌在空腹状态下减少，在摄入营养后增加。它主要通过激活厌食性神经通路来调节能量平衡，尤其能够刺激下丘脑的多个核团，从而促进饱腹感和减轻体重。其中，瘦素-黑皮质素通路 (Leptin-melanocortin pathway) 是下丘脑弓状核 (Arcuate nucleus) 和旁正中核 (Paramedian nucleus) 调节饱腹信号和能量消耗的主要参与者 (图 1) 。图 1. 下丘脑核团中瘦素-黑皮质素通路示意图[1]。尖头箭头表示刺激，圆头箭头表示抑制。一方面，进食后，肠道的 L 细胞会分泌大量 GLP-1，GLP1-R 的激活会促进两种神经元群中瘦素受体 (LEPR) 的激活。SH2B1 可增强 LEPR 对食欲神经元中 AgRP (M4CR 拮抗剂) 的抑制作用。抑制 AgRP 与饱腹信号 α-MSH 竞争结合 MC4R。否则，AgRP 结合 MC4R 会阻断其下游信号，从而促进食欲、抑制能量消耗并导致体重增加。另一方面，脂肪细胞中的瘦素基因 (LEP) 合成瘦素，瘦素激活其受体 (LEPR)。SH2B1 和 SRC 在瘦素与其受体结合后被激活，增强瘦素在厌食神经元中对 PCSK1 酶活性的诱导，将 POMC 转化为 α-MSH (MC4R 激动剂)。α-MSH 是 MC4R 的天然配体，可激活 MC4R。MRAP2 作为 MC4R 的辅助伴侣蛋白，负责将该受体靶向定位到初级纤毛，这是下丘脑神经元执行能量稳态调节的关键位置。同时，BBSome 八聚体复合物介导跨膜蛋白 (包括 ADCY3) 在初级纤毛中的定位富集，是 MC4R 进行正常信号转导的结构基础。当 α-MSH 激活 MC4R 后，会诱发下游 G 蛋白级联反应，将 ATP 催化转化为 cAMP，进而调节相关基因转录以抑制食欲，诱导“吃饱了”信号并增加能量消耗。瘦素释放不足或瘦素信号传导受损会导致营养过剩、能量消耗减少，并最终导致肥胖和其他慢性疾病的发生。当然，长期暴露于瘦素过载状态也不行，会引发中枢性”瘦素抵抗”。类似“胰岛素抵抗”，即使体内脂肪充足且瘦素水平很高，大脑也无法接收到这个信号，导致持续的饥饿感、强烈的食欲和新陈代谢减慢，同样会导致肥胖和其他慢性疾病的发生[2]。当前！“减重药”的研究正如火如荼地开展，更是在“见效快、躺着也能瘦、价格大跳水”等营销宣传中引发了全球热潮…… Section.02 盘一盘：那些「抗肥胖药物」！历史上，许多抗肥胖药物在获批后便宣告失败，其中大多数与心血管不良反应有关，如Sibutramine；或增加自杀风险，如利莫那班 (Rimonabant) ；或导致药物依赖和滥用，如Methamphetamine；由于存在成瘾性或快速耐受性，如Phentermine等药物仅被推荐用于短期治疗 (表 1)[3]。表 1. 减肥药物的发展历程。一、肠促胰素类似物肠胰激素药物通过刺激胰岛素分泌、减缓胃排空和增加饱腹感来控制血糖和减轻体重。正在进行 II 期临床试验的药物中，近一半是肠促胰素类似物，其中胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)是基于肠胰激素的肥胖治疗方案的核心靶点[4]。『GLP-1 受体激动剂』司美格鲁肽你一定听过！“火出圈”的 GLP-1 受体激动剂，主要功能有 2 个：降糖、减重。最初是作为抗糖尿病药物研发的，当人体内 GLP-1 水平较高时也会作用于中枢神经系统抑制食欲，增加饱腹感，从而带来显著的减重效果 (图 2)。司美格鲁肽减重注射液 (Wegovy) 于 2021 年 6 月 4 日获 FDA 批准。2024 年 6 月 25 日，国家药品监督管理局 (NMPA) 批准司美格鲁肽注射液 (诺和盈) 在国内上市，用于长期体重管理。此外，更多用于治疗肥胖症的 GLP-1 受体单激动剂包括：注射类有 Liraglutide (利拉鲁肽，LIRA) 与 Semaglutida (司美格鲁肽，SEMA) 。口服类有 Semaglutida (司美格鲁肽)、Orforglipron (奥福格列隆) 和 Danuglipron (达格列汀) 等。 Tips: 据 2026 年美国糖尿病协会会议 (ADA) 披露，阿斯利康的口服小分子 GLP-1 受体激动剂 AZD5004 (elecoglipron)，进入 III 期临床研究。更有辉瑞公布的超长效 GLP-1 受体激动剂 Berobenatide，主打把”每周一针”变成”每月一针”，成为全球第一款“月注射”减重药潜力股。『GIP/GLP-1』动物模型研究表明 GIP 受体激动剂具有厌食作用，且在临床前模型中同时激活 GLP-1 和 GIP 受体比单独激活每个受体能带来更大的体重减轻效果[5]。Tirzepatida (替尔泊肽，TZP) 就是一种单分子 GIP/GLP-1 双重受体激动剂，基于 GIP 结构，其肽链经过结构修饰，可与 GLP-1 和 GIP 受体相互作用。其对 GIP 受体结合亲和力与天然 GIP 相当，对 GLP-1 受体亲和力比天然 GLP-1 低 5 倍[5][6]。 GIP拮抗也是一种潜在的肥胖治疗策略，临床前研究表明，它能改善代谢状况并减少食物摄入量 (图 2)。AMG133 是一种单克隆抗体，旨在拮抗 GIP 受体，并与两种修饰的 GLP-1 肽连接，可激活 GLP-1 受体，一项针对超重和肥胖人群的 AMG133 的 52 周 II 期临床试验正在进行中 (NCT05669599)。『GLP-1/胰高血糖素』胰高血糖素(glucagon) 由胰腺 α 细胞分泌，其激动剂能减少食物摄入并增加能量消耗 (图 2)。胰高血糖素受体/胰高血糖素样肽-1受体 (GCGR/GLP-1R) 双重激动剂主要有 Survodutide (BI 456906)、Pemvidutide (ALT-801)、Efinopegdutide (JNJ-64565111) 等。处于早期临床试验阶段的 GLP-1 和胰高血糖素共激动剂作为肥胖症的治疗方法包括 AZD9550 和 LY3305677 (NCT05623839)[5]。『GLP-1/GIP/胰高血糖素』 Retatrutide (瑞他鲁肽) 是目前研究最多的 GLP-1-GIP-GCG 三激动剂。它源自 GIP 分子，对人 GIP 受体的亲和力较高，而对 GLP-1 和胰高血糖素受体的亲和力较低。其肽链经过修饰，能同时激活体内的 GIP、GLP-1 和 GCGR 受体，增强其三种成分的厌食作用，延缓胃排空，增加能量消耗和减少热量摄入[6]。另一种三重激动剂 (HM15211) 正在进行Ⅰ期临床试验，目前尚未公布数据。 Tips: 近期，礼来在 ADA 会议上公布了 Retatrutide 的两项关键 III 期研究，其中针对肥胖的 TRIUMPH-1 达到主要终点和全部关键次要终点，披露显示， 12mg 剂量组肥胖人群 80 周平均减重 28.3%，近半数患者减重超 30%，最高剂量组平均减重 70 磅，创下大型 III 期肥胖药物减重的最高纪录。『胰淀素』胰淀素 (Amylin) 作用于脑干中的胰淀素受体，减少食物摄入，并通过延缓胃排空和抑制胰高血糖素分泌来改善葡萄糖代谢 (图 2)[5]。 Pramlintide (普兰林肽) 是第一个获批用于糖尿病管理的合成胰淀素类似物，体重减轻率最高可达 7.9%。 Cagrilintide (卡格列肽) 是一种新型长效胰淀素类似物——在一项 II 期临床试验中，每周一次的 Cagrilintide 可使体重减轻 6% 至 10.8%，且呈剂量依赖性。『GLP-1/胰淀素』 Cagrilintide (卡格列肽)，诺和诺德推出的一种新型长效胰淀素类似物，也是 Semaglutide 与长效胰淀素类似物 Cagrilintide 的固定复方制剂。该组合可谓强强联合，通过双重机制协同作用，更有效地减少饥饿感、增加饱腹感。 Tips: 同样，ADA 会议披露的数据显示，在 REIMAGINE 2 研究中，CagriSema 在降糖与减重方面均优于司美格鲁肽。目前，针对肥胖人群安全性和有效性的 3 期临床试验 (NCT05567796、NCT05394519、NCT05813925) 正在评估中。此外，一种口服 GLP-1 和胰淀素共激动剂 (Amycretin) 也正在开展早期临床试验。『PYY』进食后，肠道 L 细胞会与 GLP-1 共同分泌 PYY (Peptide YY)。分泌后，PYY 会被二肽基肽酶 -4 (DPP-4) 迅速切割成活性形式 (PYY 3-36)，进而作用于神经肽 Y 受体 2 型 (Y2R)。Y2R 受体存在于大脑中，其激动作用可减少食物摄入并增加饱腹感 (图 2)。长效皮下注射的 PYY 受体激动剂正在进行早期临床试验，作为肥胖症的治疗药物，可单独使用或与 GLP-1 受体激动剂联合使用 (NCT02568306 和 NCT03574584)[5]。二、胃肠道脂肪酶抑制剂目前临床上主流且合法的胃肠道脂肪酶抑制剂是 Orlistat(奥利司他)，是全球第一个 FDA 获批的非处方减肥药。该药物是一种饱和衍生物，来源于链霉菌 (Streptomyces toxytricini) 中的内源性利普司他汀 (lipstatin)。它通过抑制胃肠道腔内的胃脂肪酶和胰脂肪酶，减少膳食脂肪的全身吸收。图 3. 奥利司他调节脂质的作用机制[7]。 Orlistat 通过可逆性抑制肠道内的胃脂肪酶和胰脂肪酶来治疗肥胖。这些脂肪酶在膳食脂肪的消化过程中起着至关重要的作用，它们将甘油三酯分解成可吸收的游离脂肪酸和单甘油酯。Orlistat 与这些脂肪酶活性位点的丝氨酸残基共价结合，使其失活。脂肪酶的失活阻止了甘油三酯的水解，从而阻碍了游离脂肪酸的吸收。三、中枢神经系统受体调节剂 FDA 获批的中枢性药物，例如 Phentermine-Topiramate和 Naltrexone-Bupropion (纳曲酮-安非他酮，Contrave®)，通过调节大脑中的食欲发挥作用[8]。此外，Setmelanotide (Imcivree) 作为 MC4R 单靶点激动剂于 2020 年底获批上市，是 FDA 批准的罕见肥胖症突破性药物。另一款 MC4R 靶向药物 Bremelanotide (布美诺肽)，当属老药新用！于 2019 年获批上市后被发现具有减重效果，2025 年 3 月的临床数据显示，Bremelanotide 与 Tirzepatide 联合给药协同导致体重减轻增加。表 2. 目前国内 (NMPA) 国外 (FDA) 获批的减肥药物[3]。 Section.03 最前沿：新靶点 & 新突破一、新靶点：SIK 抑制剂 2026 年 6 月 2 日，Nature Communications 杂志发表标题为 "Targeting hypothalamic SIK3 to promote weight loss and improve glycemic control in mice" 的研究[9]。研究发现，肥胖小鼠下丘脑中 SIK3 呈高表达。使用抑制剂 GLPG3970 特异性地抑制促食欲 NPY 神经元中的 SIK3 可减少食物摄入，增加能量消耗，并促进白色脂肪组织褐变，从而使小鼠对高脂饮食诱导的肥胖产生抵抗力，显著降低体重和脂肪含量。并且，当 GLPG3970 与司美格鲁肽联用时，减重效果协同。图 4. SIK3 抑制剂 GLPG3970 单用/联合司美格鲁肽促进体重减轻[9]。机制上，SIK3 活化后会磷酸化 CRTC1、HDAC5 这两个蛋白，将其留在细胞质，无法入核发挥作用，导致中枢瘦素/胰岛素抵抗。敲除或药物抑制 SIK3 后，两种蛋白进入细胞核，中枢激素敏感性恢复。二、“减脂增肌”：ActRII 抑制剂 Bimagrumab (马格鲁单抗) 是一种靶向激活素 II 型受体 (ActRII) 的单克隆抗体。它通过阻断肌肉生长抑制信号，直接促进肌肉合成，从而抵消 GLP-1 药物引起的肌肉分解，实现“百分百减脂不减肌”的效果，在减重新热潮中备受关注。图 5. Bimagrumab 的作用机制[10]。通过与激活素 II 型受体 A 和 B (ActRIIA 和 ActRIIB) 结合，Bimagrumab 可阻止内源性配体肌肉生长抑制素、激活素 A 和生长分化因子 11 (GDF11) 的结合，从而抑制下游 Smad 2/3 肌肉萎缩信号通路的激活。近期，礼来公司在 ADA 年会上公布了 Bimagrumab 的 IIb 期 BELIEVE 研究结果。数据显示，该药物不仅显著提高了体重和脂肪的减少比例，还实现了肌肉量的保留甚至增长。此外，与司美格鲁肽联合治疗可显著增加脂肪质量的减少比例，同时保留大部分瘦体重。三、靶向小肠：ACSL5 抑制剂 ACSL5 (脂酰辅酶 A 合成酶 5) 是备受瞩目的减肥药全新百亿级潜力靶点。全球第一个 ACSL5 基因敲除小鼠模型显示，肠道特异性敲除 ACSL5 可阻断脂肪吸收，使机体即便在高脂饮食下也能抵抗肥胖。临床前数据显示，该药与 GLP-1 类药物 (如司美格鲁肽) 联用时，减重效果显著优于单药治疗，并能有效防止停药后的体重反弹。 3 月 23 日，诺和诺德与 Lexicon 联合宣布，新型口服肥胖症候选药物 ACSL5 抑制剂 LX9851 正式启动 I 期临床试验。 Section.04 小结总之，抗肥胖药物可谓“百花齐放”。大量基于肠胰激素的药物疗法正在研发中，旨在增强和/或补充 GLP-1 受体激动剂的疗效和作用机制。其他非肠胰激素类药物疗法，如 ActRII 抑制剂 Bimagrumab，ACSL5 抑制剂 LX9851 和生长分化因子 15 (GDF-15) 也在研究中，相信未来减重靶点将更加多元化。产品推荐 Semaglutide (司美格鲁肽) (HY-114118) Semaglutide 是一种长效、选择性、竞争型 GLP-1R 激动剂，能透过血脑屏障。可用于 2 型糖尿病、肥胖症、帕金森病、代谢相关脂肪性肝病 (MASLD) 等神经退行性疾病和肝脏疾病，以及癌症的研究。 Tirzepatide (替尔泊肽) (HY-P1731) Tirzepatide (LY3298176) 是葡萄糖依赖性胰岛素营养多肽 (GIP) 和胰高血糖素样肽 -1 (GLP-1) 受体双重激动剂，可以用于 2 型糖尿病、糖尿病相关的神经病变和肥胖症的研究。 Mazdutide (HY-P3375) Mazdutide (IBI-362; LY-3305677) 是一种长效合成胃泌酸调节素类似物。Mazdutide 也是胰高血糖素样肽 (GLP-1R) 与胰高血糖素受体 (GCGR) 的共激动剂，可用于肥胖和 2 型糖尿病 (T2D) 的研究。 Retatrutide (HY-P3506) Retatrutide (LY3437943) 是胰高血糖素受体 (GCGR)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体 (GIPR) 和胰高血糖素样肽-1 受体 (GLP-1R) 的三重激动剂肽。Retatrutide 结合人 GCGR、GIPR 和 GLP-1R，EC50 值分别为 5.79、0.0643 和 0.775 nM，可用于肥胖症的研究。 Cagrilintide (HY-P3462) Cagrilintide 是一种在研的新型长效酰化胰淀素类似物，作为非选择性的胰淀素受体 (AMYR) 和降钙素 G 蛋白偶联受体 (CTR) 激动剂。Cagrilintide 可显着减轻体重并减少食物摄入。Cagrilintide 具有肥胖研究潜力。 Orlistat (奥利司他) (HY-B0218) Orlistat (Tetrahydrolipstatin) 是一种不可逆的胰腺和胃脂肪酶 (lipases) 抑制剂。 Orlistat也是一种脂肪酸合成酶 (FASN) 抑制剂，口服用于肥胖症的长期研究。具有抗动脉粥样硬化作用。 GLPG3970 (HY-150203) GLPG3970 (compound 88) 是一类首创的 SIK2/SIK3 抑制剂。GLPG3970 可用于炎症和自身免疫性疾病的研究 Bimagrumab (HY-P99355) Bimagrumab (Anti-ACVR2B Reference Antibody) 是一种人单克隆抗体，可阻断激活素 II 型受体 (ActRII)，对 ActRIIB 和 ActRIIA 的 KD 值分别为 1.7 pM 和 434 pM。Bimagrumab 可用于病理性肌肉损失和无力的研究参考文献 [1] Faccioli N, et al. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2023 May 29;15(2):108-119. [2] Rosen CJ. Antagonizing the Leptin Receptor in Obesity. N Engl J Med. 2023 Jun 15;388(24):2291-2293. [3] Müller TD, et al. Nat Rev Drug Discov. 2022 Mar;21(3):201-223. [4] Kokkorakis M, et al. Emerging pharmacotherapies for obesity: A systematic review. Pharmacol Rev. 2025 Jan;77(1):100002. [5] Melson E, et al. What is the pipeline for future medications for obesity? Int J Obes (Lond). 2025 Mar;49(3):433-451. [6] Salvador J. GLP-1-based medications: Mechanisms involved in obesity treatment. Med Clin (Barc). 2025 Jul;165(1):107035. English, Spanish. [7] Uuh Narvaez JJ, et al. Combined Potential of Orlistat with Natural Sources and Their Bioactive Compounds Against Obesity: A Review. Molecules. 2025 May 30;30(11):2392. [8] Gudzune KA, et al. Medications for Obesity: A Review. JAMA. 2024 Aug 20;332(7):571-584. [9] Onda DA, et al. Targeting hypothalamic SIK3 to promote weight loss and improve glycemic control in mice. Nat Commun. 2026 Jun 2. [10] Arora G, et al. Pharmacologic Treatments for the Preservation of Lean Body Mass During Weight Loss. J Clin Med. 2026 Jan 9;15(2):541.图 3. 奥利司他调节脂质的作用机制[7]。

100 项与丹鲁肽相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肥胖	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2021-01-06
2型糖尿病	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	保加利亚	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	匈牙利	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	波兰	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	斯洛伐克	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	韩国	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	中国台湾	Pfizer Inc.	2019-10-15
肝损伤	临床1期	美国	Pfizer Inc.	2020-12-30

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适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04889157 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病	20	Placebo	衊餘製衊鏇憲築簾鏇觸 = 鏇獵艱願構淵鹽夢鏇膚夢簾選襯網遞繭淵遞繭 (糧製餘遞簾選廠夢願鑰, 積簾範觸齋遞網衊膚遞 ~ 襯鏇選獵廠膚繭淵構獵) 更多	-	2024-10-01
NCT04616027 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病	42	PF-06882961 (Healthy and Normal Renal Function)	鑰窪鑰艱築願顧積觸襯(築夢衊醖獵網觸簾窪醖) = 襯餘鏇構憲鹽獵構餘膚淵憲顧窪淵襯願構繭選 (鏇糧選鏇窪窪範網願選, 28) 更多	-	2024-05-10
				PF-06882961 (T2DM Normal Renal Function)	鑰窪鑰艱築願顧積觸襯(築夢衊醖獵網觸簾窪醖) = 簾獵繭壓鑰繭窪廠窪願淵憲顧窪淵襯願構繭選 (鏇糧選鏇窪窪範網願選, 58) 更多
NCT04604496 (CTgov)	临床1期	肝损伤	24	PF-06882961 (Without Hepatic Impairment)	淵糧願選鏇齋蓋廠觸淵(憲鬱餘鏇範襯簾餘選蓋) = 醖繭襯鬱艱鏇艱繭壓鑰壓鹽製膚築壓範鹽鹽選 (願壓製憲繭遞壓網鹹壓, 50) 更多	-	2024-03-21
				PF-06882961 (Mild Hepatic Impairment)	淵糧願選鏇齋蓋廠觸淵(憲鬱餘鏇範襯簾餘選蓋) = 齋衊選膚觸選衊憲鑰齋壓鹽製膚築壓範鹽鹽選 (願壓製憲繭遞壓網鹹壓, 33) 更多
NCT04707313 (Corporate Publications) 人工标引	临床2期	肥胖	-	Danuglipron	遞淵窪鬱遞鏇範觸膚願(艱鬱夢壓積醖夢製遞鹹) = 壓鬱窪衊糧鬱膚構鑰顧窪齋顧積選繭鹽衊壓選 (製淵鬱觸願鏇製獵築簾 ) 更多	不佳	2023-12-01
				Placebo	遞淵窪鬱遞鏇範觸膚願(艱鬱夢壓積醖夢製遞鹹) = 膚壓構繭餘鹽選製願憲窪齋顧積選繭鹽衊壓選 (製淵鬱觸願鏇製獵築簾 ) 更多
NCT04621227 (CTgov)	临床1期	肥胖	16	Rosuvastatin (Rosuvastatin 10mg (Period 1))	顧淵網鹽艱壓鹽顧鹽鏇(壓糧齋窪鹹醖鏇願襯鑰) = 顧窪鏇築範願顧顧糧範鏇鹽繭鑰構積齋壓憲壓 (鑰齋簾鏇獵夢壓獵鹽憲, 43) 更多	-	2023-12-01
				Rosuvastatin+PF-06882961 (PF-06882961 120mg BID + Rosuvastatin 10mg (Period 4))	顧淵網鹽艱壓鹽顧鹽鏇(壓糧齋窪鹹醖鏇願襯鑰) = 觸鹽觸齋鬱窪顧簾餘觸鏇鹽繭鑰構積齋壓憲壓 (鑰齋簾鏇獵夢壓獵鹽憲, 50) 更多
NCT04617275 (Pubmed)	临床2期	2型糖尿病	151	Placebo	鹽餘選鏇蓋膚選夢顧鏇(齋網餘夢夢蓋築繭蓋齋) = 鬱選製獵餘艱繭觸鏇範壓築築簾獵鏇憲網鬱衊 (襯觸鹹觸範淵製簾積構 ) 更多	-	2023-06-13
				Danuglipron low starting dose (5-mg)	鹽餘選鏇蓋膚選夢顧鏇(齋網餘夢夢蓋築繭蓋齋) = 繭壓鹹廠窪鑰網糧糧壓壓築築簾獵鏇憲網鬱衊 (襯觸鹹觸範淵製簾積構 ) 更多
NCT03985293 (Literature) 人工标引	临床2期	2型糖尿病	411	Danuglipron 2.5 mg	壓簾顧淵窪窪糧憲鹹鹹(鑰鹽衊醖夢遞鏇鹹鏇願) = 糧範膚選繭獵範築願鬱糧淵醖獵淵艱膚鬱願窪 (蓋廠襯願選遞鹹顧艱積, -0.70 ~ to 0.28) 更多	积极	2023-05-22
				Danuglipron 10 mg	壓簾顧淵窪窪糧憲鹹鹹(鑰鹽衊醖夢遞鏇鹹鏇願) = 膚鬱夢鏇淵膚願齋膚糧糧淵醖獵淵艱膚鬱願窪 (蓋廠襯願選遞鹹顧艱積, -1.11 ~ to 0.72) 更多
NCT03985293 (Pubmed)	临床2期	2型糖尿病	411	Danuglipron 2.5 mg	遞廠鹹窪膚鹽艱壓繭願(網觸範衊夢遞製繭築構) = 壓夢觸艱鑰積衊鏇構積遞構壓獵遞選鏇築網鬱 (醖糧築鏇繭鏇網憲淵簾, -1.47 ~ -0.86) 更多	积极	2023-05-22
				Danuglipron 80 mg	廠築選壓觸鬱觸窪衊齋(鬱製壓構糧淵築衊醖鑰) = 範壓蓋鹹廠齋壓繭憲廠鹹積網構廠網鬱鹹積顧 (襯築選夢糧壓衊壓構鹽, -3.01 ~ -1.07)
NCT04617275 (CTgov)	临床2期	2型糖尿病 \| 肥胖	151	Placebo (Placebo (T2DM))	壓鏇製窪齋壓顧醖鏇鏇 = 觸窪齋築築選襯餘鹽夢醖鹽選醖衊衊膚糧遞網 (獵夢顧鑰繭鹽觸繭繭鹽, 選廠築獵餘襯艱選憲製 ~ 齋選獵鹽選觸夢觸衊鏇) 更多	-	2022-12-08
				PF-06882961 (PF-06882961 80 mg BID Low, Slow (T2DM))	壓鏇製窪齋壓顧醖鏇鏇 = 鑰夢醖齋鏇窪淵襯淵鏇醖鹽選醖衊衊膚糧遞網 (獵夢顧鑰繭鹽觸繭繭鹽, 簾齋醖製艱鹽艱鹹齋廠 ~ 鬱衊構築憲餘簾範夢齋) 更多
NCT04552470 (Pubmed) 人工标引	临床1期	2型糖尿病	37	danuglipron	繭選鹹築壓鹹獵膚鬱積(鬱壓餘願糧製淵構觸遞) = Most treatment-emergent adverse events were of mild or moderate intensity. 積選窪遞築蓋鑰選鑰網 (積膚廠願窪襯鑰醖窪鏇 )	积极	2022-11-26
				Placebo