Edoxaban Tosylate

接《2024 欧洲心脏病学会慢性冠脉综合征管理指南（2）》 4 指南导向治疗 4.1 患者宣教、优化生活方式以控制危险因素与运动疗法 4.1.1 患者宣教 针对慢性冠脉综合征（CCS）患者开展危险因素与症状管理相关宣教，能够提升患者疾病认知、自我管理能力与自主健康管理意识，改善健康相关生活质量（QoL）⁴³⁶。 此外，宣教有助于患者长期坚持生活方式干预⁴³⁷,⁴³⁸。宣教项目可独立开展，也可作为多学科综合管理方案的核心组成部分，提升患者对自身疾病以及生活方式干预原理的认知。 但仅依靠宣教使患者知晓心血管疾病（CVD）危险因素，尚不足以促使患者采取健康行为⁴³⁹。因此需要配套自我管理方案，使患者主动参与疾病管理、遵医嘱接受规范治疗⁴⁴⁰,⁴⁴¹。 患者宣教内容需要结合个体化心血管风险讲解可调控危险因素。风险认知是众多健康行为理论的核心环节，最终推动行为习惯改善⁴⁴¹,⁴⁴²。 应当向患者讲解控制危险因素对于降低疾病复发风险、延缓病变进展、减少并发症、改善长期生存的获益。风险评估的呈现形式、观察时限、终点指标会影响患者理解，设计风险沟通方案时需要加以考量⁴⁴³⁻⁴⁴⁵。 以患者为中心、持续开展问题导向式终身宣教，相较于单纯邮寄书面资料，更有利于长期危险因素管控⁴³⁸,⁴⁴⁴。患者宣教更多指导意见详见 6.2.1 章节。 4.1.2 控制危险因素的核心生活方式干预 个体层面降低心血管疾病（CVD）风险，首先需要有效告知患者自身患病风险以及干预措施预期的风险下降幅度。目前已有可在线交互工具实现临床风险评估模型运算。欧洲预防心脏病学会建议，存在心血管疾病病史的患者可采用 Smart 风险评分（U-prevent.com）进行风险估算⁴⁴⁶。理想状态下，让患者充分知晓个体化风险以及预防治疗的潜在获益，主动参与疾病管理。采用以患者为中心的沟通方式告知治疗目标（表 7）。 表 7 生活方式指导与干预实用建议 主题 确诊慢性冠脉综合征患者的推荐方案与治疗目标 生活方式指导 免疫接种 接种流感、肺炎球菌疫苗及其他常见传染病疫苗（如新型冠状病毒疫苗） 睡眠质量 积极治疗睡眠呼吸障碍 性生活 男性、女性：病情稳定、中低强度活动下无症状患者风险较低。 男性：5 型磷酸二酯酶（PDE‑5）抑制剂总体安全；禁止与硝酸酯类药物联用，谨防严重低血压。 心理社会因素 避免心理应激；通过心理干预或药物治疗处理抑郁、焦虑。 环境与污染物 避免二手烟暴露；减少环境噪音接触；避免空气污染暴露。 危险因素控制相关生活方式干预 吸烟及物质滥用 药物联合行为干预辅助戒烟；避免使用电子烟；杜绝违禁物质滥用。 超重与肥胖 维持健康体重（BMI 18.5–25 kg/m²）；通过合理热量控制、增加体力活动减重，部分患者可辅以药物或手术减重。 血脂异常 低密度脂蛋白胆固醇（LDL‑C）最终目标：＜1.4 mmol/L（55 mg/dL），且较基线水平降幅≥50%。 糖尿病 糖化血红蛋白（HbA1c）＜7.0%（53 mmol/mol）。 高血压 收缩压（SBP）控制在 120–129 mmHg，且降压药物耐受良好。 饮食与饮酒 每周酒精摄入量＜100 g；多食蔬菜、水果、全谷物（地中海饮食模式）；饱和脂肪供能占总热量＜10%。 体力活动与运动 每周＞5 天，每日 30–60 分钟中等强度运动；减少久坐，全天间断开展轻度活动。 缩写说明 BMI：体质指数；CCS：慢性冠脉综合征；COVID‑19：新型冠状病毒肺炎；HbA1c：糖化血红蛋白；LDL‑C：低密度脂蛋白胆固醇；PDE‑5：5 型磷酸二酯酶；SBP：收缩压。 © ESC 2024 4.1.2.1 吸烟与物质滥用 慢性冠脉综合征（CCS）患者戒烟可改善预后；研究显示，戒烟人群过早死亡风险较持续吸烟者降低 36%⁴⁴⁷。戒烟干预手段包括简短劝导、咨询与行为干预以及药物治疗⁴⁴⁸,⁴⁴⁹。同时建议患者避免二手烟暴露。 所有准备戒烟的吸烟者均可考虑戒烟药物辅助治疗。尼古丁替代疗法、安非他酮或伐尼克兰均有效⁴⁵⁰,⁴⁵¹，且不增加主要不良心血管事件（MACE）风险⁴⁵²。 不推荐将电子烟作为传统香烟替代品，电子烟并非无害⁴⁵³。新型电子烟尼古丁含量更高，还可释放羰基化合物、细颗粒及超细颗粒物等有害物质⁴⁵⁴。多项研究证实，吸入电子烟烟雾可即刻损伤血管内皮功能⁴⁵³,⁴⁵⁴。仅可在正规戒烟项目框架下，酌情使用电子烟辅助烟草戒断⁴⁵³,⁴⁵⁵,⁴⁵⁶。 可卡因、阿片类、大麻等多种物质可损害心血管系统，还可能与心血管药物发生相互作用⁴⁵⁷⁻⁴⁵⁹。初级医疗机构可采用单条筛查问卷识别物质滥用人群，筛查阳性者需接受心血管危害相关宣教⁴⁶⁰。 4.1.2.2 体重管理 一项人群研究显示，相较于体质指数（BMI）正常人群（18.5～24.9 kg/m²），超重及肥胖人群心血管疾病（CVD）新发风险、心血管病发病率与死亡率更高⁴⁶¹。 中年人群中，与正常体重相比： 超重（BMI 25.0～29.9 kg/m²）男性、女性新发心血管疾病竞争风险比（HR）分别为 1.21［95% 置信区间（CI）1.14～1.28］、1.32（95% CI 1.24～1.40）； 肥胖（BMI 30.0～39.9 kg/m²）男性、女性分别为 1.67（95% CI 1.55～1.79）、1.85（95% CI 1.72～1.99）； 重度肥胖（BMI ≥40.0 kg/m²）男性、女性分别为 3.14（95% CI 2.48～3.97）、2.53（95% CI 2.20～2.91）。 肥胖人群总体寿命更短；超重人群心血管疾病发病年龄更早⁴⁶¹。冠心病患者主动减重可显著降低不良临床事件风险⁴⁶²，有利于危险因素控制并改善生活质量（QoL）⁴⁶³。 推荐采用健康膳食，控制总热量以达到并维持健康体重（BMI 18.5～25 kg/m²），同时增加体力活动进行体重管理 ¹⁶。若无法达到体重目标，可考虑使用胰高糖素样肽‑1（GLP‑1）受体激动剂进一步减重（4.3.4 章节）。 STEP8 研究纳入非糖尿病患者，随访 68 周后发现：相较于安慰剂（体重平均下降−1.9%；95% CI −4.0%～0.2%），司美格鲁肽组（平均体重变化−15.8%；95% CI −17.6%～−13.9%）、利拉鲁肽组（平均体重变化−6.4%；95% CI −8.2%～−4.6%）减重效果显著⁴⁶⁴。 双盲安慰剂对照 SELECT 研究（超重 / 肥胖人群司美格鲁肽心血管终点研究）显示：合并心血管病史、超重或肥胖、无糖尿病患者，每周皮下注射司美格鲁肽，可显著降低心源性死亡、心肌梗死或卒中复合终点风险（HR=0.80；95% CI 0.72～0.90）⁴⁶⁵。 SURMOUNT‑1 研究（无 2 型糖尿病肥胖 / 超重伴代谢合并症患者每周替尔泊肽随机双盲安慰剂对照试验）显示：随访 72 周，相较于安慰剂，替尔泊肽（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 GIP/GLP‑1 双受体激动剂）呈剂量依赖性减重效应，最大平均减重幅度可达−20.9%（95% CI −21.8%～−19.9%）⁴⁶⁶；SURMOUNT‑2 研究进一步验证该剂量效应⁴⁶⁷。重度肥胖的慢性冠脉综合征患者，减重手术安全有效，可实现进一步减重⁴⁶⁸。 心脏康复项目应当将减重干预列为专项内容，目标达到健康体重。二级预防中，需充分评估远程医疗干预、减重药物的附加获益⁴⁶⁹。 4.1.2.3 饮食与饮酒 饮食习惯主要通过血脂、血压、体重、糖尿病等危险因素影响心血管风险。推荐采用地中海饮食或同类膳食模式降低心血管疾病风险，详见 2024 欧洲心脏病学会《临床中心血管疾病预防指南》¹⁶。 若饮酒，每周摄入量应＜100 g，或每日＜15 g。多项大型个体数据荟萃分析显示，每周饮酒超过 100 g 与全因死亡率及其他心血管疾病死亡率升高相关⁴⁷⁰。近期一项基因分析提示：既往观察到少量至中等饮酒人群心血管风险偏低，该关联可能由混杂生活方式因素介导，因此对 “少量饮酒具备心血管保护作用” 这一传统观点提出质疑⁴⁷¹。 4.1.2.4 心理健康 心理应激、抑郁、焦虑与不良心血管预后相关，还会阻碍患者改善生活方式、降低药物依从性。因此二级预防中建议筛查心理社会危险因素 ¹⁶。临床试验证实：心理干预（心理咨询、认知行为治疗等）联合药物治疗可改善抑郁、焦虑与应激状态；部分证据显示，相较于安慰剂，该方案能够降低心源性死亡与心血管事件风险（见 6.1.2 章节）⁴⁷²。 4.1.2.5 体力活动与久坐行为 体力活动可降低所有年龄段男女人群多种不良健康结局风险及危险因素水平。中高强度体力活动与全因死亡、心血管死亡、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险呈负相关⁴⁷³。 随着活动总量增加，风险持续下降；活动量最低人群的风险下降曲线最为陡峭⁴⁷⁴。 推荐成年人每周累计进行 150～300 分钟中等强度体力活动，或 75～150 分钟高强度体力活动，也可二者等量组合，分散于整周进行⁴⁷³；进一步增加活动量可获得更多获益⁴⁷⁵。 即便无法达到最低推荐量，仍应当鼓励患者坚持运动。久坐人群建议循序渐进提升活动水平⁴⁷⁶。体力活动安排可灵活选择，每日开展或集中特定日期均可。 研究显示：每周仅运动 1～2 次但总运动量达标者，相较久坐人群，全因死亡风险比（HR）0.66（95% CI：0.62～0.72）、心血管疾病死亡 HR 0.60（95% CI：0.52～0.69）、肿瘤死亡 HR 0.83（95% CI：0.73～0.94）⁴⁷⁷。单次不足 10 分钟的碎片化活动累积，同样与包括降低死亡率在内的良好预后相关⁴⁷⁸。 久坐时长过多会升高多种重大慢性病及死亡风险⁴⁷⁹。缺乏运动的成年人，每日仅开展 15 分钟轻度活动即可产生获益⁴⁷⁹。 4.1.3 运动疗法 运动训练可单独开展，也可纳入以运动为基础的多学科心脏康复方案。对于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，运动训练能够减少住院、不良心血管事件与死亡风险，优化心血管危险因素谱⁴⁸⁰⁻⁴⁸³。因此，二级预防层面，应当为每一位慢性冠脉综合征（CCS）患者提供运动治疗 ¹⁶。 应当依据 FITT 原则（频率、强度、时长、类型）个体化制定有氧运动与抗阻运动方案⁴⁸⁴。 有氧运动（步行、慢跑、骑行、游泳等）推荐频率至少每周 3 天，优选每周 6～7 天，采用中等或中高强度运动。相对运动强度依据个体最大运动负荷判定，例如心肺储备百分比（% 最大摄氧量）、最大心率百分比（% HRmax）或通气阈值（VT1、VT2）⁴⁸⁵。 目前尚无充分证据支持高强度间歇训练优于中等强度持续训练；但优化总能量消耗（提升运动强度或总运动量）可更大程度改善心血管危险因素与运动耐力⁴⁸⁶。中等强度持续训练是慢性冠脉综合征患者最易实施、性价比最高的有氧运动方式。可筛选部分患者开展高强度间歇训练以实现特定干预目标（例如提升峰值摄氧量）⁴⁸⁵。 在有氧运动基础上联合抗阻运动，可降低总体心血管事件与全因死亡风险 ¹⁶。推荐方案：选取 8～10 项覆盖各大肌群的动作，每组 8～12 次，进行 1～3 组；强度为单次最大负重的 60%～80%，每周至少 2 次 ¹⁶,⁴⁸⁴。 难治性 / 不稳定心绞痛以及其他高危心血管疾病（重度心律失常、失代偿心力衰竭、重度主动脉扩张、活动性血栓栓塞疾病）患者禁忌运动。非心血管系统不稳定状态（活动性感染、未控制糖尿病、终末期肿瘤、慢性阻塞性肺疾病急性加重）同样为运动禁忌。 坚持规范运动方案至关重要。一项荟萃回归分析显示：不存在单一运动指标可预测死亡结局；心脏康复后依从性最高的患者，全因死亡与心血管死亡降幅最为显著⁴⁸⁷。推荐持续维持运动治疗（Ⅲ 期心脏康复），维持或提升运动耐量、生活质量（QoL）与日常活动水平⁴⁸⁸。 建议开展共同决策，结合患者自身偏好（自主选择运动形式）与身体条件（年龄、合并疾病、作息工作特点、现实条件限制）制定个体化方案，提升长期依从性⁴⁸⁹。此外，手机应用⁴⁹⁰、可穿戴运动监测设备⁴⁹¹ 有助于长期坚持体力活动目标与运动治疗（见 6.2.1.3 章节）⁴⁹²。 居家心脏康复（可联合远程监测）能够提高参与率，疗效与院内康复相当⁴⁹³。远程医疗干预优于不干预，可作为传统心脏康复的补充手段⁴⁹⁴,⁴⁹⁵。依托智能手机的移动医疗（mHealth）方案疗效不劣于传统院内心脏康复，可显著改善健康相关生活质量⁴⁹⁶。 多项单中心小样本研究提示：运动训练用于缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）患者具备可行性，可改善心肺功能与生活质量⁴⁹⁷。仍需更大规模试验明确最优康复方案及远期获益。 推荐表 15 确诊慢性冠脉综合征患者降低心血管风险、生活方式调整及运动干预相关推荐（另见证据表 15） 推荐等级ᵃ 证据水平ᵇ 推荐内容 Ⅰ C 推荐结合患者个体需求，充分沟通心血管疾病（CVD）风险与治疗获益 ¹⁶。 Ⅰ A 推荐采用多学科行为干预方案，联合适宜药物治疗，帮助患者建立健康生活方式⁴⁸⁴,⁴⁹⁸⁻⁵⁰³。 Ⅰ A 推荐开展以运动为基础的多学科综合管理方案，优化心血管危险因素谱、降低心源性死亡风险⁴⁸⁰⁻⁴⁸²。 Ⅰ B 推荐每周累计 150～300 分钟中等强度有氧运动，或每周 75～150 分钟高强度有氧运动，并减少久坐时长 ¹⁶,⁴⁷³,⁴⁷⁸,⁴⁷⁹。 Ⅱa B 可考虑开展居家心脏康复与移动医疗干预，提升患者长期健康行为依从性，减少住院及心血管事件⁴⁸⁰,⁴⁹³,⁴⁹⁴。 缩写说明 CVD：心血管疾病 ； ᵃ推荐等级、 ᵇ证据水平； © 欧洲心脏病学会 2024 4.2 抗心绞痛 / 抗缺血药物 4.2.1 总体治疗策略 慢性冠脉综合征（CCS）患者抗心绞痛药物治疗目标：控制症状，同时兼顾良好耐受性与患者依从性。选择抗心绞痛药物时需综合多项因素： 第一，尚无充分头对头对比证据证实某一类抗心绞痛药物缓解症状疗效优于其他药物⁵⁰⁴,⁵⁰⁵。尚无大型随机试验直接对比传统一线抗心绞痛药物（β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂 CCB）与新型抗缺血药物（伊伐布雷定、尼可地尔、雷诺嗪、曲美他嗪）⁵⁰⁴,⁵⁰⁶。 新型药物仅在小规模试验中证实不劣于 β 受体阻滞剂⁵⁰⁷或钙通道阻滞剂⁵⁰⁸；或在更大规模研究中，作为 β 受体阻滞剂 / 钙通道阻滞剂基础上的联合用药方案开展研究⁵⁰⁸,⁵⁰⁹。 另外，除急性心肌梗死发病 1 年内服用 β 受体阻滞剂治疗外，尚无证据显示其他抗心绞痛药物可改善长期心血管终点事件⁵¹⁰。 第二，许多患者需要联合多种抗缺血药物才能充分控制症状⁵¹¹。目前尚不明确初始直接双联抗心绞痛药物联合方案是否优于单药治疗，也无法确定何种药物组合缓解心绞痛效果最优。 第三，同一患者心肌缺血与心绞痛可由一种或多种病理机制共同介导⁶,⁵¹²：包括心外膜冠脉阻塞、血管痉挛、内皮 / 微血管功能障碍。依据各类药物作用机制，针对以阻塞性病变、血管痉挛或微血管病变为主的心肌缺血患者，可优选不同类别药物作为初始治疗或联合方案组分⁵¹³。 既往临床经验采用阶梯式分层方案选择抗心绞痛药物：一线药物（β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂）、二线药物（长效硝酸酯、尼可地尔、雷诺嗪、伊伐布雷定、曲美他嗪）¹,⁵¹⁴。 本次指南工作组重申核心思路：慢性冠脉综合征症状控制的药物方案应当个体化制定，综合患者血流动力学状态（血压、心率）、合并疾病（尤其心力衰竭）、存在相互作用的合用药物、患者自身意愿，同时结合心肌缺血病理机制以及当地药品供应情况⁵¹⁵,⁵¹⁶。 多数慢性冠脉综合征患者初始治疗可选用 β 受体阻滞剂和 / 或钙通道阻滞剂。其他抗心绞痛药物（长效硝酸酯、伊伐布雷定、尼可地尔、雷诺嗪、曲美他嗪）可在 β 受体阻滞剂 / 钙通道阻滞剂基础上加用；合适人群也可直接纳入初始联合用药方案（图 9）。 图 9 ：抗心绞痛药物可行的联合方案 CAD：冠状动脉疾病；CCB：钙通道阻滞剂；COPD：慢性阻塞性肺疾病；HCM：肥厚型心肌病；HFrEF：射血分数降低的心力衰竭。 示意图标注：推荐联用方案（绿色连线）、不推荐联用方案（红色连线）、可选用的联用方案（蓝色实线）、作用机制相近药物（蓝色虚线）。后者仅可在特定适应症下联合使用：射血分数降低的心衰（伊伐布雷定 +β 受体阻滞剂）、心房颤动（地尔硫卓 / 维拉帕米 +β 受体阻滞剂）、血管痉挛性心绞痛（二氢吡啶类钙通道阻滞剂 + 硝酸酯类）。 引自 Davies 等人研究修订⁵⁵⁵。 无论选择何种初始治疗方案，均需重新评估抗心绞痛初始治疗疗效；若心绞痛控制不佳或初始方案耐受性差，应及时调整治疗。 可用于慢性冠脉综合征药物治疗的各类抗心绞痛药物综述详见补充资料。 4.2.2 β 受体阻滞剂 β 受体阻滞剂既可缓解心绞痛症状，也可改善部分慢性冠脉综合征（CCS）患者远期预后。若用于抗心绞痛治疗，目标静息心率控制在 55～60 次 / 分⁵¹⁷,⁵¹⁸。 对于无心肌梗死病史、左心室射血分数正常的冠心病患者，β 受体阻滞剂除改善症状外能否带来额外临床获益，目前缺乏随机对照试验（RCT）证据支持。相关观察性研究主要结论汇总参见补充资料。 大量可靠证据证实：急性冠脉综合征（ACS）后左心室射血分数降低的患者，使用 β 受体阻滞剂可获益⁵¹⁹⁻⁵²¹。但尚无大型随机对照试验支持：无并发症急性冠脉综合征后、左心室射血分数＞40% 的患者常规使用 β 受体阻滞剂⁵²²。观察性研究与荟萃分析结论存在分歧：部分研究提示 β 受体阻滞剂与更好的远期结局相关，另一些研究未发现显著关联⁵²¹,⁵²³⁻⁵²⁶。 仅有两项开放标签试验评估心梗后 β 受体阻滞剂疗效（NCT03278509、NCT01155635），但两项研究样本量不足，难以得出可靠结论⁵²⁷。 为进一步明确该人群使用 β 受体阻滞剂的获益，欧洲目前正在开展三项大型实用性前瞻性随机对照试验，纳入左心室射血分数保留的急性冠脉综合征后患者，比较 β 受体阻滞剂与对照方案⁵²²,⁵²⁸⁻⁵³⁰。 β 受体阻滞剂长期用药时长仍存在争议，既往心肌梗死、左心室射血分数保留人群尤为突出⁵³¹。评估 β 受体阻滞剂的随机对照试验随访大多仅数年，但临床中患者常持续服药至老年⁵³¹。相关观察性研究结论并不一致： 一项研究提示 β 受体阻滞剂获益可能仅限于发病首年，发病 1 年后停药不升高 5 年死亡率⁵³²； 与之相反，瑞典一项研究自急性冠脉综合征发病 1 年后启动随访，并未发现 β 受体阻滞剂与全因死亡、心肌梗死、非计划血运重建、心力衰竭住院复合终点存在关联⁵³³； 还有研究显示，急性心肌梗死发病 1 年以上停用 β 受体阻滞剂，死亡或再次因急性冠脉综合征入院风险升高，但全因死亡率无明显上升⁵³⁴。 两项大型随机对照试验（NCT03498066，NCT04769362）正在探索：无并发症急性冠脉综合征、左心室射血分数≥40% 患者，发病 6～12 个月后撤除 β 受体阻滞剂的临床影响⁵³⁵。 （译者注：法国开展的NCT03498066试验证实，撤除β 受体阻滞剂不带来更坏结局。NCT04769362是韩国开展的，结论是在心肌梗死后接受β受体阻滞剂治疗超过1年的患者中，停用β受体阻滞剂在全因死亡、再发心肌梗死或因心力衰竭住院的复合终点方面不劣于继续用药。） 推荐表 16 慢性冠脉综合征患者抗心绞痛药物相关推荐（另见证据表 16） 推荐等级ᵃ 证据水平ᵇ 推荐内容 总体策略 Ⅰ C 推荐结合患者个体情况、合并疾病、合用药物、治疗耐受性、心绞痛潜在病理生理机制个体化选择抗心绞痛药物，同时兼顾当地药品可及性与费用。 抗心绞痛药物选择 Ⅰ B 推荐短效硝酸酯类药物用于心绞痛即刻缓解⁵³⁶,⁵³⁷。 Ⅰ B 大多数慢性冠脉综合征（CCS）患者，推荐初始采用 β 受体阻滞剂和 / 或钙通道阻滞剂（CCB）控制心率与症状ᶜ⁵¹⁸,⁵³⁸。 Ⅱa B 若单用 β 受体阻滞剂或钙通道阻滞剂初始治疗仍无法充分控制心绞痛，无禁忌证时可考虑 β 受体阻滞剂联合二氢吡啶类钙通道阻滞剂（DHP‑CCB）⁵⁰⁵,⁵³⁸,⁵³⁹。 Ⅱa B β 受体阻滞剂和 / 或钙通道阻滞剂治疗后症状控制不佳者，可加用长效硝酸酯或雷诺嗪；合适人群也可将其纳入初始治疗方案ᵈ⁵¹³,⁵⁴⁰。 Ⅱa B 处方长效硝酸酯时，可设置空白期 / 低硝酸酯窗口期，减少药物耐受⁵⁴⁰。 Ⅱa B 左心室收缩功能障碍（LVEF＜40%）、症状控制不佳患者，可加用伊伐布雷定作为抗心绞痛治疗；合适人群也可纳入初始方案⁵⁴¹,⁵⁴²。 Ⅱb B β 受体阻滞剂和 / 或钙通道阻滞剂治疗后症状控制不佳者，可考虑加用尼可地尔或曲美他嗪；合适人群也可纳入初始治疗方案⁵⁴³⁻⁵⁵⁰。 Ⅲ B 不推荐伊伐布雷定用于左心室射血分数＞40%、无临床心力衰竭的慢性冠脉综合征患者作为追加治疗⁵⁰⁹。 Ⅲ B 不推荐伊伐布雷定与非二氢吡啶类钙通道阻滞剂或其他强效 CYP3A4 抑制剂联用⁵⁵¹。 Ⅲ B 肥厚型心肌病患者不推荐使用硝酸酯类；禁止硝酸酯类与磷酸二酯酶抑制剂合用⁵⁵²,⁵⁵³。 缩写说明 CCB：钙通道阻滞剂；CCS：慢性冠脉综合征；CYP3A4：细胞色素 P450 3A4；DHP：二氢吡啶类；DM：糖尿病；LVEF：左心室射血分数。 ᵃ推荐等级 、ᵇ证据水平 、 ᶜ用药注意：低血压患者慎用或禁用 β 受体阻滞剂 + 二氢吡啶类 CCB；糖尿病患者慎用 β 受体阻滞剂；房室传导异常患者慎用 β 受体阻滞剂、非二氢吡啶类 CCB；慢性阻塞性肺病患者慎用非心脏选择性 β 受体阻滞剂。 ᵈ初始治疗适用场景：对 β 受体阻滞剂 / CCB 不耐受或存在禁忌者，可选伊伐布雷定、尼可地尔、长效硝酸酯、雷诺嗪、曲美他嗪；微血管心绞痛优先雷诺嗪、曲美他嗪；冠脉痉挛患者优选尼可地尔或硝酸酯。药物按字母顺序排列。 © 欧洲心脏病学会 2024 4.2.3 联合药物治疗 抗心绞痛药物治疗目标是充分缓解慢性冠脉综合征（CCS）患者心绞痛症状，该目标一定程度上独立于药物是否能够降低主要不良心血管事件（MACE）风险。 合理方案：起始单药治疗，若症状缓解不足，再升级为多种抗心绞痛药物联合。多数慢性冠脉综合征患者若无禁忌证，可经验性起始 β 受体阻滞剂；部分人群（基础心率 / 血压偏低等）可选用其他更适宜药物替代。 若需要联合抗心绞痛药物，应当结合血流动力学状态、合并疾病、耐受性个体化优选药物。β 受体阻滞剂联合二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）适用于大多数患者；若存在 β 受体阻滞剂 / 钙通道阻滞剂禁忌、耐受性差，或规范治疗后心绞痛仍控制不佳，可加用其他抗缺血药物（长效硝酸酯、雷诺嗪、尼可地尔、曲美他嗪；左室收缩功能障碍患者可选用伊伐布雷定）。 同时需牢记以下要点： (i) 病态窦房结综合征、房室传导障碍患者不适用 β 受体阻滞剂⁵⁵⁴；外周动脉疾病（PAD）、慢性阻塞性肺疾病患者慎用 β 受体阻滞剂； (ii) 射血分数降低心力衰竭（HFrEF）患者慎用钙通道阻滞剂⁵²⁶； (iii) 伊伐布雷定禁止与非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（维拉帕米、地尔硫卓）联用； (iv) 雷诺嗪、曲美他嗪适合基础心率偏低和 / 或血压偏低患者，可纳入抗心绞痛联合方案。 4.3 预防心血管不良事件的药物治疗 预防冠脉缺血事件核心在于降低冠脉闭塞及继发急性冠脉综合征（ACS）风险。 用于预防事件的药物包括：抗栓药物、调脂药物、肾素‑血管紧张素‑醛固酮系统（RAAS）抑制剂、抗炎药物、代谢相关治疗药物。 4.3.1 抗栓药物 心外膜动脉粥样硬化性冠状动脉疾病患者标准抗栓方案为 单药抗血小板治疗（SAPT） ，首选阿司匹林。 急性冠脉综合征（ACS）或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后患者标准方案为 双联抗血小板治疗（DAPT） ：阿司匹林联合口服 P2Y₁₂受体抑制剂。 ACS（无论是否接受 PCI）术后双联抗血小板疗程 12 个月⁶⁵；慢性冠脉综合征（CCS）患者 PCI 术后双联抗血小板疗程 6 个月 ¹,⁵⁵⁶。因此 ACS 或 CCS 介入术后患者，通常在特定时间点由双联抗血小板过渡至单药抗血小板。 近期多项试验探索缩短 PCI 术后双联抗血小板疗程、或采用 P2Y₁₂抑制剂单药方案，以降低出血风险。 另一方面，缺血风险持续偏高、出血风险较低的慢性冠脉综合征患者，可考虑延长强化抗栓治疗时长。 总而言之，抗栓方案选择与疗程制定，核心是个体化权衡缺血风险与出血风险。 慢性冠脉综合征临床常用抗栓药物作用机制见图 10。 图 10 ：慢性冠脉综合征抗栓药物：药理作用靶点 ADP：二磷酸腺苷；FVIIa：活化 Ⅶ 因子；FXa：活化 Ⅹ 因子；GP：糖蛋白；PAR：蛋白酶激活受体；TF：组织因子；TxA₂：血栓烷 A₂；UFH：普通肝素；VKA：维生素 K 拮抗剂。 蓝色背景代表口服药物，红色背景代表胃肠外给药药物。阿司匹林通过乙酰化血小板环氧化酶‑1，抑制血栓烷 A₂生成。 4.3.1.1 抗血小板药物 抗血小板药物详细资料参见补充资料表 S1。 阿司匹林单药治疗 小剂量阿司匹林（75～100 mg，每日 1 次）是合并 / 不合并既往心肌梗死慢性冠脉综合征（CCS）患者传统优选药物⁵⁵⁷,⁵⁵⁸。 一项纳入二级预防随机试验的个体数据荟萃分析（累计 43000 患者・年）显示：对比不使用阿司匹林，阿司匹林可显著降低非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、血管性死亡复合终点风险（年发生率由 8.2% 降至 6.7%，P＜0.0001）；三类终点风险相对降幅分别为 31%、22%、9%。换算为临床获益：每 1000 例患者规范治疗 1 年，可减少 15 例致死 / 非致死严重血管事件⁵⁵⁸。 阿司匹林会升高严重胃肠道出血与颅外出血风险（年发生率由 0.07% 升至 0.10%，P＜0.0001）；出血性卒中风险轻度上升但无统计学差异，但总卒中（年发生率 2.54% 降至 2.08%，P=0.002）、冠脉事件（5.3% 降至 4.3%，P＜0.0001）发生率下降约 1/5。 综上，二级预防中阿司匹林降低缺血事件的获益超越严重出血风险⁵⁵⁷,⁵⁵⁸。尚无证据提示阿司匹林疗效存在性别差异⁵⁵⁸,⁵⁵⁹。长期治疗中，每日 75～100 mg 阿司匹林疗效与更高剂量相当⁵⁵⁸⁻⁵⁶¹。 口服 P2Y₁₂抑制剂单药治疗 氯吡格雷单药 阿司匹林作用靶点为环氧化酶‑1 通路，而血小板 P2Y₁₂受体在动脉血栓形成中同样起到关键作用。临床共有三类口服 P2Y₁₂抑制剂：氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛。多项随机试验对比氯吡格雷与阿司匹林用于慢性冠脉综合征患者二级预防的疗效与安全性，累计随访超过 29000 患者・年⁵⁶²,⁵⁶³。 CAPRIE 试验（缺血事件高危患者氯吡格雷与阿司匹林对比研究）纳入 19185 名受试者（发病 35 天内心肌梗死、6 个月内卒中或外周动脉疾病人群），平均随访 1.9 年。结果显示：每日 75 mg 氯吡格雷相较 325 mg 阿司匹林，缺血事件风险小幅下降（相对风险降低 8.7%）⁵⁶⁴。 韩国开放标签、非劣效性 HOST‑EXAM 研究纳入 5530 例 PCI 术后双联抗血小板治疗平稳维持 6～18 个月的患者（72% 初始诊断急性冠脉综合征、28% 为慢性冠脉综合征），对比氯吡格雷与小剂量阿司匹林单药长期治疗⁵⁶⁵。随访 2 年终点：氯吡格雷组全因死亡、非致死性心梗、急性冠脉综合征再入院、卒中、BARC≥3 级出血复合终点由 7.7% 降至 5.7%；事后符合方案延长随访至 5.8 年仍维持该获益⁵⁶⁶。 近期一项个体水平荟萃分析纳入 7 项试验共 24325 例患者（包含近期 ACS、冠脉搭桥术后、初诊 CCS 人群），随机分为阿司匹林单药组（12147 例）或 P2Y₁₂抑制剂单药组（氯吡格雷 7545 例，占 62.0%；替格瑞洛 4633 例，占 38.0%），随访 6～36 个月⁵⁶²。 结果显示：相较于每日 100/325 mg 阿司匹林，P2Y₁₂抑制剂可降低心源性死亡、心梗、卒中复合缺血终点风险，获益主要来自减少心肌梗死；两组大出血风险相近，P2Y₁₂抑制剂胃肠道出血、出血性卒中发生率更低；该获益在预设亚组（ACS/CCS）以及不同 P2Y₁₂药物之间表现一致⁵⁶²。 上述整体证据支持：氯吡格雷单药可作为阿司匹林单药有效且安全的替代方案，用于慢性冠脉综合征患者长期二级预防。 替格瑞洛单药治疗 与氯吡格雷相比，替格瑞洛血小板抑制作用更强、个体差异更小⁵⁶⁷,⁵⁶⁸，但出血风险更高⁵⁶⁹。已有研究在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的慢性冠脉综合征（CCS）患者中，对比替格瑞洛单药与阿司匹林单药的二级预防疗效。 GLOBAL LEADERS 试验（药物洗脱支架植入术后：1 个月替格瑞洛联合阿司匹林，后续 23 个月替格瑞洛单药；对比 12 个月阿司匹林联合氯吡格雷 / 替格瑞洛，后续 12 个月阿司匹林单药 —— 多中心开放标签随机优效性试验）纳入 15968 例患者（53% 初始诊断为慢性冠脉综合征），结果显示：在改善远期生存、新发 Q 波心肌梗死方面，替格瑞洛单药方案并未优于标准治疗⁵⁷⁰。 该试验预设的辅助分析独立判定 7585 例患者临床终点，证实替格瑞洛单药组缺血事件不劣于对照组，两组 BARC 大出血无差异⁵⁷¹。 事后标志性分析纳入 11121 例 PCI 术后 1 年内无不良事件患者（53% 自入组即为慢性冠脉综合征，47% 由急性冠脉综合征转为慢性冠脉综合征）显示：PCI 术后第 1～2 年，替格瑞洛单药相较阿司匹林单药可降低缺血事件，但升高 BARC 3/5 级大出血风险⁵⁷²。 TWILIGHT 试验为双盲、非劣效研究，纳入 7119 例接受高危 PCI 手术患者（高危定义：多支病变、支架总长＞30 mm、血栓病变、双支架分叉病变、左主干、前降支近段病变、旋磨处理钙化病变）；其中 35% 为慢性冠脉综合征，65% 为非 ST 段抬高急性冠脉综合征。患者 PCI 术后先平稳接受 3 个月替格瑞洛为基础的双联抗血小板治疗（DAPT），随后随机分组：继续替格瑞洛双联抗血小板 12 个月，或转换为每日 2 次 90 mg 替格瑞洛单药治疗。结果显示：替格瑞洛单药显著降低临床相关出血终点（BARC 2、3、5 级，或 BARC 3、5 级出血），而全因死亡、心肌梗死、卒中复合终点两组无显著差异（均为 3.9%）⁵⁷³。 上述临床试验⁵⁷⁰⁻⁵⁷³ 及荟萃分析数据⁵⁶²,⁵⁶³,⁵⁷⁴提示：替格瑞洛单药可作为部分接受 PCI、病情稳定的慢性冠脉综合征或急性冠脉综合征后患者的可选方案；但整体证据强度低于其他推荐抗栓方案。同时最优转换时机、疗程尚不明确（最长研究随访仅 23 个月）；单药方案仅验证了 90 mg 每日两次剂量⁵⁷³,⁵⁷⁵。普拉格雷单药用于慢性冠脉综合征的研究仅一项单臂开放标签试验，随访 3 个月，证据有限⁵⁷⁶。 小结 ：对于无口服抗凝药（OAC）指征的慢性冠脉综合征患者长期二级预防，常规推荐阿司匹林单药；或备选氯吡格雷单药。对于缺血风险高、出血风险不高的特定人群，可考虑替格瑞洛单药（撰写指南时欧洲药品管理局 EMA 尚未批准该适应症，https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/brilique），但其证据等级低于阿司匹林、氯吡格雷（图 11）。 抗血小板药物药理学资料⁵⁶⁷,⁵⁷⁷⁻⁵⁸²、随机试验证据（含研究局限性）详见补充资料表 S1 及证据汇总表。 经皮冠状动脉介入术后双联抗血小板治疗 慢性冠脉综合征患者 PCI 术后，推荐阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗，相较于单用阿司匹林，可降低支架内血栓与心肌梗死风险⁵⁵⁶。 除少数特殊情况外，无需将氯吡格雷替换为替格瑞洛。ALPHEUS 研究纳入 1883 例择期冠脉支架植入患者随访 30 天证实：与氯吡格雷相比，替格瑞洛不能显著降低 PCI 相关心肌梗死或重度心肌损伤，同时轻度出血显著增多⁵⁸³。 THEMIS 试验纳入 19220 例≥50 岁、合并 2 型糖尿病、无心肌梗死 / 卒中病史的慢性冠脉综合征患者（58% 既往接受 PCI），中位随访 40 个月。结果显示：小剂量阿司匹林联合替格瑞洛相较阿司匹林联合安慰剂仅小幅降低缺血事件，但大出血（包括颅内出血）风险升高⁵⁸⁴。 慢性冠脉综合征 PCI 术后默认双联抗血小板疗程为 6 个月⁵⁵⁶。多项随机对照试验探索缩短疗程（1 个月或 3 个月）以减少出血⁵⁷⁰,⁵⁷³,⁵⁸⁵⁻⁵⁸⁸。汇总证据显示：缩短疗程可减少出血（以轻度出血为主），且不升高缺血事件风险。提示对于缺血风险不高或出血高风险（HBR）的慢性冠脉综合征患者，PCI 术后 1～3 个月短疗程双联抗血小板方案可能获益。 MASTER‑DAPT 试验验证该理念：纳入 4579 例出血高风险 PCI 患者（约 50% 为慢性冠脉综合征），在平稳接受 1 个月双联抗血小板后随机分为两组：立即停用双联抗血小板、或继续双联抗血小板至少 2 个月。随访 335 天发现：早期停药组缺血终点不劣于标准疗程组，同时减少大出血与临床相关非大出血⁵⁸⁷。 一项荟萃分析纳入 11 项随机对照试验共 9006 例出血高风险患者（42% 慢性冠脉综合征；出血高风险定义：PRECISE‑DAPT 评分＞25 分或 ARC‑HBR 标准，详见补充资料表 S2）⁵⁸⁹⁻⁵⁹¹。随访 12 个月结果显示：无论基线为慢性冠脉综合征还是急性冠脉综合征，1～3 个月短疗程双联抗血小板相较标准疗程，可同时降低大出血、缺血事件及心血管死亡风险⁵⁹¹。 综合现有证据：出血高风险慢性冠脉综合征患者，推荐 PCI 术后 1～3 个月停用双联抗血小板；无出血高风险人群，仅在缺血风险不高时方可缩短双联抗血小板疗程（图 11）。缺血高风险且无出血高风险患者方案见下文。 图 11 ：接受经皮冠状动脉介入治疗的慢性冠脉综合征患者抗栓治疗方案 缩写释义 ARC‑HBR：学术研究联盟出血高风险标准；b.i.d.：每日 2 次；CCS：慢性冠脉综合征；CYP2C19：细胞色素 P450 2C19；DAPT：双联抗血小板治疗；mo.：月；OAC：口服抗凝药；o.d.：每日 1 次；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；PRECISE‑DAPT：支架植入及后续双联抗血小板治疗患者出血并发症预测评分。 ᵃ 对于血栓高风险支架植入的慢性冠脉综合征患者（例如复杂左主干病变、双支架分叉病变、支架植入效果不理想、既往支架内血栓、已知携带 CYP2C19*2/*3 基因多态性），可在阿司匹林基础上选用普拉格雷或替格瑞洛替代氯吡格雷，疗程首月，最长可用至 3～6 个月。 ᵇ 年龄≥75 岁或体重＜60 kg 患者，普拉格雷剂量为 5 mg，每日 1 次。 出血风险判定依据 PRECISE‑DAPT 评分或 ARC‑HBR 标准。 延长强化抗栓治疗 对于缺血高风险、无出血高风险（HBR）患者，存在三种强化抗栓方案以预防缺血事件，但均会升高出血风险： （i）PCI 术后继续双联抗血小板治疗（DAPT）：阿司匹林联合氯吡格雷，或阿司匹林联合普拉格雷，依据 DAPT 研究结果⁵⁹²； （ii）既往心肌梗死患者在阿司匹林基础上加用替格瑞洛，依据 PEGASUS‑TIMI 54 试验（心梗患者在阿司匹林基础上使用替格瑞洛对比安慰剂预防心血管事件 —— 心肌梗死溶栓试验）⁵⁹³； （iii）慢性冠脉综合征（CCS）患者在阿司匹林基础上加用极低剂量利伐沙班，依据 COMPASS 试验（抗凝策略人群心血管终点研究）⁵⁹⁴。 随机 DAPT 研究纳入 PCI 术后满 1 年的患者，结果显示：继续延长双联抗血小板 18 个月，相较单用阿司匹林可降低缺血事件，但中度、重度 GUSTO（全球闭塞动脉链激酶与组织纤溶酶原激活剂应用研究标准）出血及 BARC 出血发生率升高，全因死亡呈上升趋势⁵⁹²。值得注意，该研究使用第一代药物洗脱支架（DES），支架内血栓风险更高。 PEGASUS‑TIMI 54 试验纳入长期服用阿司匹林、既往 1～3 年内发生心梗且至少合并一项高危特征（年龄＞65 岁、糖尿病、再次心梗、多支冠脉病变、慢性肾脏病 CKD）的患者；随访 3 年发现：相较于安慰剂，替格瑞洛（90 mg 或 60 mg，每日 2 次）可降低缺血事件，但升高 TIMI（心肌梗死溶栓）大出血风险，致死性出血无明显增加⁵⁹³。60 mg 剂量安全性与耐受性优于 90 mg 剂量⁵⁸⁴,⁵⁹³，因此获批临床使用。合并糖尿病、多支冠脉病变、外周动脉疾病（PAD）人群较无上述合并症人群，替格瑞洛获益更显著⁵⁹⁵⁻⁵⁹⁷。 COMPASS 试验纳入稳定动脉粥样硬化疾病患者（以冠心病为主；65 岁以下受试者需合并其他危险因素）显示：相较于单用阿司匹林， 阿司匹林联合利伐沙班 2.5 mg 每日 2 次 方案可降低缺血事件风险，但升高改良 ISTH（国际血栓与止血学会）大出血风险；利伐沙班 5.0 mg 每日 2 次单药方案无显著获益。两组颅内出血、致死性出血无明显差异；阿司匹林联合 2.5 mg 利伐沙班组死亡率更低。合并糖尿病、外周动脉疾病、轻度慢性肾脏病、持续吸烟人群相较无上述特征人群，该联合方案获益更大⁵⁹⁴,⁵⁹⁸。 判断患者能否接受延长强化抗栓治疗，需综合个体化临床特征（详见补充资料表 S2）以及各项研究入排标准。不同方案汇总见表 8。 表 8 延长强化抗栓治疗可选方案 药物 剂量 适用临床场景 预防缺血事件所需治疗人数（NNT） 发生不良出血事件所需暴露人数（NNH） 联用阿司匹林 100 mg 每日 1 次 利伐沙班（COMPASS 试验，对比安慰剂） 2.5 mg 每日 2 次 缺血事件高风险冠心病或有症状外周动脉疾病患者 77 84（改良 ISTH 大出血） 联用小剂量阿司匹林 75–162 mg 每日 1 次 氯吡格雷（DAPT 试验 6505/9961 例，对比安慰剂） 75 mg / 日 双联抗血小板治疗耐受满 1 年的心梗后患者（25% 为急性冠脉综合征、22% 既往心梗） 63 105（中重度 GUSTO 出血，或 BARC 2、3、5 级出血） 普拉格雷（DAPT 试验 3456/9961 例，对比安慰剂） 10 mg / 日（体重＜60 kg 或年龄≥75 岁：5 mg / 日） 心梗接受 PCI、双联抗血小板治疗耐受满 1 年的患者 63 105（同上出血定义） 替格瑞洛（PEGASUS‑TIMI 54 试验，对比安慰剂） 60/90 mg 每日 2 次 心梗后、双联抗血小板治疗耐受满 1 年患者 84 81（TIMI 大出血） 缩写说明 ACS：急性冠脉综合征；BARC：出血学术研究联合会；b.i.d.：每日 2 次；CAD：冠状动脉疾病；DAPT：双联抗血小板治疗；GUSTO：闭塞动脉链激酶与组织纤溶酶原激活剂全球应用研究出血分级；ISTH：国际血栓与止血学会；MI：心肌梗死；NNH：致 1 例不良事件所需暴露人数；NNT：预防 1 例不良事件所需治疗人数；o.d.：每日 1 次；PAD：外周动脉疾病；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；TIMI：心肌梗死溶栓试验出血分级。 本表所列延长双联抗血小板备选药物（在阿司匹林 75–100 mg / 日基础上加用）按字母顺序排列。缺血、出血中 / 高风险定义参见补充资料表 S2、S3。 NNT 为各试验主要缺血终点对应数值，NNH 为各试验核心安全终点对应数值。DAPT 试验的 NNT、NNH 为氯吡格雷与普拉格雷合并统计数值。 © ESC 2024 小结 对于缺血高风险、无出血高风险（HBR）的慢性冠脉综合征（CCS）患者，结合患者个体特征，可考虑选用 阿司匹林联合 60 mg 每日 2 次替格瑞洛 ，或 阿司匹林联合 2.5 mg 每日 2 次利伐沙班 （见图 11）。也可选择延长氯吡格雷或普拉格雷双联抗血小板疗程，但该方案相关证据存在局限性。接受延长强化抗栓治疗的患者，必须定期重新评估缺血与出血风险；尚无超出试验随访时长的随机对照证据支持长期使用。 基于基因型与表型指导的双联抗血小板治疗 氯吡格雷疗效存在显著个体实验室差异。携带细胞色素 P450 2C19（CYP2C19）功能缺失等位基因的患者，血小板抑制作用更弱，PCI 术后缺血事件风险高于非携带者⁵⁹⁹,⁶⁰⁰。 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中，基于基因检测或血小板功能检测，早期由阿司匹林 + 替格瑞洛 / 普拉格雷降级为阿司匹林 + 氯吡格雷，其净不良临床事件（缺血终点联合出血）不劣于持续使用替格瑞洛或普拉格雷常规方案⁶⁰¹,⁶⁰²。 对于慢性冠脉综合征患者，现有证据不支持常规开展基因型或血小板功能检测⁶⁰²⁻⁶⁰⁷。但对于接受高危 PCI、明确携带 CYP2C19 功能缺失等位基因的患者，可用阿司匹林联合替格瑞洛或普拉格雷替代阿司匹林联合氯吡格雷⁶⁰⁰,⁶⁰⁷,⁶⁰⁸。 4.3.1.2 抗凝治疗 口服抗凝药单药治疗 既往随机研究纳入未接受 PCI 的近期心梗患者，随访最长 4 年发现：维生素 K 拮抗剂（VKA）单药抗凝，目标国际标准化比值（INR）约 3.0～4.0，预防主要不良心血管事件（MACE）疗效至少不劣于小剂量阿司匹林，但大出血风险显著升高⁶⁰⁹,⁶¹⁰。 加之目标 INR 过高、监测管理繁琐，维生素 K 拮抗剂并未广泛用于慢性冠脉综合征二级预防。 直接口服抗凝药（DOAC）成功用于房颤卒中预防、静脉血栓栓塞症（VTE）防治，重新唤起临床对抗凝药物治疗冠心病的关注。 但 COMPASS 试验纳入缺血高风险慢性冠脉综合征 / 外周动脉疾病（PAD）患者证实：每日 2 次 5 mg 利伐沙班单药相较单用阿司匹林，缺血终点无显著获益，改良 ISTH 大出血发生率显著升高（致死性出血无差异）⁵⁹⁴。 综上：无长期口服抗凝指征的慢性冠脉综合征患者，不推荐维生素 K 拮抗剂或利伐沙班（目前唯一在此场景开展研究的直接口服抗凝药）单药抗凝。 但若患者无法耐受抗血小板药物、出血风险不高，可酌情使用口服抗凝药⁵⁹⁴,⁶¹¹；或慢性冠脉综合征患者合并其他长期口服抗凝适应证时使用（见下文）。 房颤或其他口服抗凝指征的慢性冠脉综合征患者 PCI 术后：抗凝联合抗血小板方案 约 1/5 房颤患者需要接受 PCI，理论上同时需要口服抗凝药预防卒中（优先选择直接口服抗凝药，优于维生素 K 拮抗剂）、双联抗血小板预防支架内血栓与心梗，由此形成三联抗栓方案⁶¹²,⁶¹³。 但口服抗凝药联合双联抗血小板会升高出血风险，大出血与早发死亡相关，应尽可能避免⁶¹⁴。 五项随机对照试验证实：相较三联抗栓，双联抗栓方案可降低大出血或临床相关非大出血风险，且缺血事件无显著增多。因此指南推荐：房颤合并慢性冠脉综合征患者 PCI 术后，先短期三联抗栓 1～4 周，之后转换为双联抗栓（口服抗凝药 + P2Y₁₂受体抑制剂，多选用氯吡格雷）⁶¹⁵⁻⁶²⁰。 AUGUSTUS 试验（开放标签、2×2 析因随机对照试验，评估阿哌沙班对比维生素 K 拮抗剂、阿司匹林对比安慰剂用于房颤合并急性冠脉综合征 / PCI 患者的安全性）进一步证实：无论双联或三联方案，直接口服抗凝药阿哌沙班较大剂量维生素 K 拮抗剂，可降低大出血或临床相关非大出血风险⁶¹⁹。 AUGUSTUS 试验及多项荟萃分析显示：相较安慰剂，阿司匹林可减少支架内血栓，但血栓事件大多发生在 PCI 术后 30 天内，之后获益减弱，同时阿司匹林升高出血风险⁶²⁰⁻⁶²²。 综合证据：房颤合并慢性冠脉综合征患者 PCI 术后标准方案为 直接口服抗凝药联合氯吡格雷双联抗栓，最长使用 12 个月 ；仅缺血极高危患者可在初始有限时段联用阿司匹林（术中至术后最长 30 天）。出血最高危人群，若缺血风险不高，PCI 术后 6 个月（甚至 3 个月）可停用氯吡格雷，长期单用口服抗凝药（Ⅱb 类推荐，证据等级 C）。 三联抗栓方案一般不选用替格瑞洛、普拉格雷；仅在支架内血栓极高危、出血风险较低时，可将替格瑞洛（普拉格雷尚无充分专项数据）纳入双联抗栓方案⁶¹⁹,⁶²³,⁶²⁴。 多数房颤合并慢性冠脉综合征 PCI 患者，双联抗栓维持 6～12 个月后，优先单用口服抗凝药，而非继续双联抗栓⁶²⁵,⁶²⁶。 一项开放标签随机试验纳入 2236 例日本房颤患者（71% 既往 PCI、11% 既往冠脉搭桥，或确诊冠心病无需血运重建），对比利伐沙班单药（依据肌酐清除率选用 10 mg 或 15 mg 每日 1 次）与利伐沙班联合单药抗血小板（多为阿司匹林）。中位随访 23 个月：利伐沙班单药组 ISTH 大出血、全因死亡风险显著更低，两组主要不良心血管事件无差异⁶²⁷。 若口服抗凝适应证并非房颤（例如机械心脏瓣膜，禁用直接口服抗凝药；或静脉血栓栓塞症），上述方案参考价值有限，相关证据不足。 静脉血栓栓塞症规范抗凝前 6 个月之后，延长抗凝可选用每日 10 mg 利伐沙班、每日 2 次 2.5 mg 阿哌沙班；目前尚无上述剂量用于冠心病人群预防主要不良心血管事件的数据。若合并慢性冠脉综合征，建议恢复上述抗凝药物标准剂量⁶²⁸。 4.3.1.3 冠状动脉旁路移植术（CABG）与抗栓治疗 接受冠脉搭桥手术的患者推荐终身服用小剂量阿司匹林⁶²⁹,⁶³⁰。阿司匹林需持续服用至搭桥手术当日；术后若无出血顾虑，应尽早重启给药，通常术后 24 小时内即可恢复⁶³¹,⁶³²。 总体而言，其他抗栓药物需根据药物半衰期提前停用：普拉格雷术前至少停用 7 天，氯吡格雷至少停用 5 天，替格瑞洛至少停用 3 天；利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群需术前 1～2 天停用，具体时长依据药物种类及患者肾功能调整⁶³³,⁶³⁴。 现有相关研究结论虽不完全统一，但多项证据提示：相较于阿司匹林单药，联用 P2Y₁₂抑制剂的双联抗血小板治疗可提升桥血管通畅率⁶³⁵⁻⁶³⁷。 一项纳入 4 项随机对照试验、共计 1316 例患者（桥血管总数 3079 支）的荟萃分析，随访搭桥术后 3～12 个月，结果显示：以替格瑞洛为基础的双联抗血小板方案静脉桥血管通畅率优于单用阿司匹林；但 BARC 2～5 级出血风险升高，两组心源性死亡、心源性死亡 / 心梗 / 卒中复合终点、全因死亡 / 心梗 / 卒中 / 血运重建复合终点无显著差异⁶³⁵。 因此，慢性冠脉综合征患者行冠脉搭桥术后不常规推荐双联抗血小板；仅桥血管闭塞风险升高、且不属于出血高风险人群（出血风险定义见补充资料表 S2、S3），可酌情选用双联抗血小板治疗。 冠脉搭桥术后 2～3 日常新发一过性房颤，发生率约 1/3⁶³⁸。术后房颤会升高卒中风险，但该风险低于非手术相关房颤人群⁶³⁹,⁶⁴⁰。术后早期启动口服抗凝药对患者远期预后的影响尚无统一结论⁶⁴¹,⁶⁴²。 丹麦一项队列研究显示术后早期抗凝可降低血栓栓塞事件风险⁶⁴¹；而瑞典队列研究并未观察到血栓栓塞并发症减少，反而大出血风险上升⁶⁴²。 术后房颤患者是否启用口服抗凝药，需综合血栓栓塞风险、出血风险、房颤发作时间及持续时长；房颤发作越晚、持续时间越长，血栓风险越高。该场景下口服抗凝药相关推荐参见 2024 年欧洲心脏病学会房颤管理指南。目前尚无证据明确：此类患者联用阿司匹林 + 口服抗凝药，相较单用抗凝药能否更好预防搭桥术后缺血事件。 4.3.1.4 质子泵抑制剂 抗栓治疗可诱发胃肠道出血，高危人群风险尤为突出：老年患者、既往消化道出血 / 消化性溃疡病史、大量饮酒、长期使用激素或非甾体抗炎药（NSAIDs）、多种抗栓药物联用人群⁶⁴³⁻⁶⁴⁵。 各类抗栓治疗人群使用质子泵抑制剂，可有效降低胃肠道出血风险，尤其胃十二指肠病变相关出血⁶⁴⁶⁻⁶⁴⁸。 对于消化道出血高危患者，推荐在全程抗栓治疗期间联用质子泵抑制剂进行胃黏膜保护⁶⁵,⁸⁶。 奥美拉唑、埃索美拉唑可抑制 CYP2C19 酶，与氯吡格雷合用时会降低氯吡格雷活性代谢产物暴露量，因此不推荐二者联用；但尚无明确一致证据证实该联用方案会升高缺血事件或支架内血栓风险（参考欧洲药品管理局氯吡格雷产品说明书https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/plavix）⁶⁴³,⁶⁴⁶。 值得注意，心血管疾病人群使用质子泵抑制剂，相较安慰剂不会升高主要不良心血管事件（MACE）发生率⁶⁴⁶。 推荐表 17 慢性冠脉综合征患者抗栓治疗相关推荐（另见证据表 17） 推荐内容 推荐等级ᵃ 证据水平ᵇ 无口服抗凝指征的慢性冠脉综合征患者长期抗栓治疗 对于有心肌梗死病史或既往经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的慢性冠脉综合征患者，双联抗血小板治疗（DAPT）初始阶段后，推荐长期服用阿司匹林 75～100 mg 每日 ¹,⁵⁵⁸,⁵⁵⁹。 Ⅰ A 对于有心肌梗死病史或远期 PCI 史的慢性冠脉综合征患者，可选用氯吡格雷 75 mg 每日作为阿司匹林安全有效的替代单药方案⁵⁴²,⁵⁶⁴–⁵⁶⁹。 Ⅰ A 冠状动脉旁路移植术（CABG）术后，推荐终身服用阿司匹林 75～100 mg 每日 ¹,⁵⁵⁸,⁶²⁹。 Ⅰ A 无心肌梗死、无血运重建史，但存在显著阻塞性冠心病患者，推荐服用阿司匹林 75～100 mg 每日⁵²⁷,⁵³⁹。 Ⅰ B 二级预防层面，缺血风险升高且出血风险不高的患者，可在阿司匹林基础上加用第二种抗栓药物强化治疗（方案及定义见补充资料表 S2、S3）⁵⁹²–⁵⁹⁴。 Ⅱa A PCI 术后初始采用替格瑞洛双联抗血小板、病情稳定的慢性冠脉综合征 / 急性冠脉综合征后患者，若持续缺血高风险、出血风险不高，可考虑转换为替格瑞洛 90 mg 每日两次单药，替代双联或其他抗血小板单药方案⁵⁶³,⁵⁷⁰–⁵⁷³。 Ⅱb C 无口服抗凝指征的慢性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入术后抗栓治疗 无口服抗凝指征的慢性冠脉综合征患者支架植入术后，默认抗栓策略为阿司匹林 75～100 mg 联合氯吡格雷 75 mg 每日，最长 6 个月⁶⁵⁰–⁶⁵⁴。 Ⅰ A 出血高风险、缺血风险不高患者，推荐 PCI 术后 1～3 个月停用双联抗血小板，转换为单药抗血小板治疗⁵⁸⁷,⁵⁹¹。 Ⅰ A 出血风险不高、缺血风险也不高的患者，可考虑 PCI 术后 1～3 个月停用双联抗血小板治疗⁵⁸⁸,⁶³⁵,ᶜ,ᵈ。 Ⅱb B 慢性冠脉综合征患者接受血栓高风险支架植入（复杂左主干、双支架分叉病变、支架扩张不理想、既往支架内血栓、已知携带 CYP2C19*2/*3 基因多态性），可在阿司匹林基础上选用普拉格雷或替格瑞洛替代氯吡格雷，首月使用，最长可用至 3～6 个月。 Ⅱb C 合并口服抗凝长期指征的慢性冠脉综合征患者长期抗栓治疗 长期需要口服抗凝（OAC）的慢性冠脉综合征患者，若无禁忌证，推荐单用治疗剂量口服抗凝药；优先选择直接口服抗凝药（DOAC），亦可选用维生素 K 拮抗剂（VKA）单用⁶⁰⁹,⁶²⁷。 Ⅰ B 合并口服抗凝指征的慢性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入术后抗栓治疗 有口服抗凝指征患者接受 PCI，未长期维持口服抗凝药时，推荐联用阿司匹林每日小剂量负荷剂量，联合口服抗凝药与氯吡格雷。 Ⅰ C 具备口服抗凝指征患者，若无禁忌证，优先选择直接口服抗凝药，优于维生素 K 拮抗剂⁶¹⁹,⁶²⁸。 Ⅰ A 无并发症 PCI 术后、合并口服抗凝指征的慢性冠脉综合征患者： ・尽早停用阿司匹林（≤1 周）； ・后续维持口服抗凝药联合氯吡格雷； ・缺血风险不高者该联合方案最长 6 个月； ・缺血高风险者最长 12 个月； ・之后单用口服抗凝药⁶¹⁶–⁶¹⁹,⁶²²,⁶²⁷,⁶²⁹。 Ⅰ A 缺血高风险或手术特征提示血栓风险超过出血风险的患者，可考虑在口服抗凝药 + 氯吡格雷基础上，阿司匹林继续使用至术后 1 个月⁶³⁰–⁶³²。 Ⅱa B 出血风险顾虑大于支架血栓 / 缺血性卒中风险时，联用抗血小板药物期间，优先选择利伐沙班 15 mg 每日，而非 20 mg 每日⁴¹⁶。 Ⅱa B 联用抗血小板药物期间，优先选择达比加群 150 mg 每日两次。 Ⅱa B 使用维生素 K 拮抗剂联合单药 / 双联抗血小板药物时，目标 INR 控制在推荐范围偏低区间，且保证治疗窗内时长＞70%⁶¹⁵,⁶⁶⁰–⁶⁶³。 Ⅱa B 一般不推荐替格瑞洛或普拉格雷纳入阿司匹林 + 口服抗凝药的三联抗栓方案。 Ⅲ C 冠脉旁路移植术后抗栓治疗 术后出血风险可控时，推荐尽早启动阿司匹林治疗⁶²⁹,⁶³⁰。 Ⅰ B 桥血管闭塞风险更高、出血风险低的特定冠脉旁路移植术后患者，可考虑双联抗血小板治疗⁶³⁵。 Ⅱb B 质子泵抑制剂使用 联合抗栓治疗（抗血小板药物和 / 或口服抗凝药）期间，胃肠道出血风险升高患者推荐使用质子泵抑制剂⁶⁴³–⁶⁴⁶,⁶⁶⁴。 Ⅰ A 单用一类抗栓药物（抗血小板或抗凝药物）时，结合患者个体胃肠道出血风险，可考虑使用质子泵抑制剂⁶⁴⁴–⁶⁴⁸。 Ⅱa A 缩写说明 ACS：急性冠脉综合征；AF：心房颤动；ARC‑HBR：学术研究联盟出血高风险标准；b.i.d.：每日两次；CABG：冠状动脉旁路移植术；CAD：冠状动脉疾病；CKD：慢性肾脏病；CCS：慢性冠脉综合征；CYP2C19：细胞色素 P450 2C19；DAPT：双联抗血小板治疗；DOAC：直接口服抗凝药；INR：国际标准化比值；LAD：左前降支；MI：心肌梗死；OAC：口服抗凝药；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；PRECISE‑DAPT：支架术后双联抗血小板出血风险预测评分；VKA：维生素 K 拮抗剂。 ᵃ推荐等级 、ᵇ证据水平、 ᶜ强化抗栓追加药物治疗缺血 / 血栓高危标准见补充资料表 S3。血栓风险包含：①血栓形成风险；②血栓事件相关死亡风险，需结合解剖、手术、临床特征综合判定。 ᵈ出血风险标准依据 PRECISE‑DAPT 评分或 ARC‑HBR 标准（详见补充资料表 S2）。 ©2024 ESC 4.3.2 调脂药物 遗传学、流行病学及随机临床研究证实，低密度脂蛋白胆固醇（LDL‑C）及其他载脂蛋白 B（apo‑B）脂蛋白是动脉粥样硬化发生发展的关键致病因素⁶⁶⁹。确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者降低 LDL‑C 水平，可减少主要不良心血管事件（MACE）复发风险 ¹²⁸,⁶⁷⁰,⁶⁷¹。血脂异常管理参照《2019 ESC/EAS 血脂异常管理指南》⁶⁴与《2021 ESC 临床实践心血管疾病预防指南》¹⁶。 （译者注： 欧洲心脏病学会已有了新的2025版血脂指南，美国心脏病学会有2026版血脂指南。） 慢性冠脉综合征（CCS）患者属于 很高心血管风险人群 ，治疗目标：LDL‑C＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dL），且较基线降幅≥50%。 若患者在最大耐受剂量他汀治疗基础上，2 年内再次发生血管事件，可考虑设立更低目标：LDL‑C＜1.0 mmol/L（40 mg/dL）。 运动、膳食干预、体重控制有益于改善血脂水平，推荐所有慢性冠脉综合征患者实施（见 5.1 节）。药物治疗层面， 强效他汀类药物最大耐受剂量 为所有慢性冠脉综合征患者一线推荐方案 ¹²⁸,⁶⁷⁰,⁶⁷¹。 一项里程碑式荟萃分析纳入合并 / 不合并动脉粥样硬化性心血管疾病人群显示：LDL‑C 每降低 1.0 mmol/L，他汀治疗可使主要血管事件风险下降 22%、全因死亡下降 10%、冠心病死亡下降 20%⁶⁷⁰。 高强度他汀（阿托伐他汀≥40 mg / 日或瑞舒伐他汀≥20 mg / 日）平均降低 LDL‑C 45%～50%，疗效存在个体差异⁶⁷²。备孕、妊娠期、哺乳期女性禁用他汀⁶⁴。 许多慢性冠脉综合征患者单用他汀无法达到 LDL‑C 目标值⁶⁷³，需要联合调脂药物。 一项近期急性冠脉综合征人群试验显示：辛伐他汀联合依折麦布，相较单用辛伐他汀可额外降低 LDL‑C 20%～25%；该降幅转化为复合致死 / 非致死终点轻度下降（相对风险降低 6.4%，绝对风险下降 2.0%）⁶⁷⁴。 最大耐受剂量他汀治疗仍不达标时，可加用依折麦布作为二线方案；他汀不耐受人群，依折麦布也可作为起始治疗。 前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制剂（阿利西尤单抗、依洛尤单抗）皮下注射，每 2 周或 4 周一次；在他汀基础上加用可降低 LDL‑C 约 60%⁶⁷⁵。心血管终点试验证实这类单克隆抗体显著减少非致死性心血管事件，但对心血管死亡无明显影响⁶⁷⁵,⁶⁷⁶。相关终点试验开放标签延长随访（中位 5 年）近期进一步确认其良好安全性⁶⁷⁷。PCSK9 抑制剂价格较高，限制其广泛使用。 贝派度酸为口服胆固醇合成抑制剂，单药降低 LDL‑C 约 18%，联合依折麦布可降低约 38%⁶⁷⁸,⁶⁷⁹。近期一项纳入他汀不耐受人群的心血管终点试验证实，贝派地酸显著降低主要不良心血管事件风险⁶⁸⁰。 英克司兰（Inclisiran）为小干扰核糖核酸（siRNA）制剂，皮下注射，每 3～6 个月一次；无论是否联用他汀，均可降低 LDL‑C 约 50%⁶⁸¹。评估英克司兰心血管终点的大型试验正在开展（临床试验编号：NCT03705234）。 择期经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者：未使用他汀者术前启动大剂量他汀，已服用他汀者术前给予负荷剂量他汀，可减少围术期事件⁶⁸²。对于接受 PCI 的慢性冠脉综合征患者，可考虑常规术前大剂量他汀预处理或负荷给药（已长期服用他汀人群）。 推荐表 18 慢性冠脉综合征患者调脂药物相关推荐（另见证据表 18） 推荐内容 推荐等级ᵃ 证据水平ᵇ 推荐进行调脂治疗，低密度脂蛋白胆固醇（LDL‑C）目标＜1.4 mmol/L（55 mg/dL），且较低基线降幅≥50%⁶⁴,⁶⁷⁰,⁶⁷¹。 Ⅰ A 推荐所有慢性冠脉综合征（CCS）患者使用高强度他汀，滴定至最大耐受剂量以达到低密度脂蛋白胆固醇目标值⁶⁷⁰,⁶⁷¹。 Ⅰ A 最大耐受剂量他汀治疗仍未达标者，推荐联合依折麦布⁶⁷⁴。 Ⅰ B 他汀不耐受、单用依折麦布仍未达标患者，推荐联合贝派地酸⁶⁸⁰。 Ⅰ B 最大耐受剂量他汀联合依折麦布治疗仍未达标者，推荐加用 PCSK9 抑制剂⁶⁷⁵,⁶⁷⁶。 Ⅰ A 最大耐受剂量他汀联合依折麦布治疗仍未达标者，可考虑加用贝派度酸。 Ⅱa C 接受最大耐受剂量他汀治疗期间再次发生动脉血栓事件（事件类型可不与首次相同），可考虑将低密度脂蛋白胆固醇目标设定为＜1.0 mmol/L（＜40 mg/dL）⁶⁷⁵,⁶⁷⁶。 Ⅱb B 缩写说明 CCS：慢性冠脉综合征；LDL‑C：低密度脂蛋白胆固醇；PCSK9：前蛋白转化酶枯草溶菌素 9。 ᵃ推荐等级、 ᵇ证据水平、 © 欧洲心脏病学会 2024 4.3.3 肾素‑血管紧张素‑醛固酮系统抑制剂 / 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂 调控肾素‑血管紧张素‑醛固酮系统（RAAS），以及脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲联合 RAAS 阻滞剂，已被证实可使心梗后心力衰竭患者、高血压患者获益。在上述疾病中，RAAS 抑制治疗显著改善患者发病率与死亡率。 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可降低左心室功能障碍⁶⁸³⁻⁶⁸⁵、既往血管疾病⁶⁸⁶⁻⁶⁸⁸、高危糖尿病⁶⁸⁹人群的死亡、心肌梗死、卒中及心力衰竭风险。上述充分证据支持：合并高血压、左室射血分数≤40%、糖尿病或慢性肾脏病的慢性冠脉综合征（CCS）患者，若无禁忌证（如重度肾功能不全、高钾血症等），推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂；无法耐受者选用血管紧张素受体拮抗剂（ARB）替代。 多项纳入左室射血分数＞40%（轻度降低或保留）人群的试验显示：对于动脉粥样硬化患者，血管紧张素转换酶抑制剂降低全因死亡、心血管死亡、非致死性心梗、卒中或心力衰竭的结论并不一致⁶⁸⁶,⁶⁸⁷,⁶⁹⁰。 一项纳入 24 项试验、61961 例受试者的荟萃分析证实：不合并心力衰竭的慢性冠脉综合征患者，RAAS 抑制剂相较安慰剂可减少心血管事件与死亡，但与阳性对照药物相比无显著获益⁶⁹¹。 因此，不合并心力衰竭、无显著心血管高危因素的慢性冠脉综合征患者，一般不常规推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂，仅在需要降压达标时使用。 但一项新近观察性研究显示：ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）/ 非 ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）接受 PCI 术后患者，使用 ACEI/ARB 可显著改善长期生存率；无论左室功能保留或降低，均可观察到生存获益。该结果为心梗介入术后冠心病患者（无论基线左室功能如何）使用此类药物提供了当代循证依据⁶⁹²。 沙库巴曲缬沙坦由血管紧张素受体拮抗剂与脑啡肽酶抑制剂前体药物组成，可抑制内源性利钠肽降解。对于左室射血分数≤35% 患者（60% 为缺血病因），相较 ACEI，沙库巴曲缬沙坦可减少心衰住院与心血管死亡⁶⁹³。此外，该药可降低左室壁张力、改善冠脉循环，进而减轻心肌缺血。事后分析显示，相较 ACEI，沙库巴曲缬沙坦还可显著降低冠脉事件风险⁶⁹⁴。 4.3.4 钠‑葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂与胰高糖素样肽‑1 受体激动剂 钠‑葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂、胰高糖素样肽‑1（GLP‑1）受体激动剂最初作为 2 型糖尿病降糖药物研发；越来越多证据表明，两类药物可降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险，带来独立于降糖作用之外的心血管获益⁶⁸⁸,⁶⁹⁵⁻⁶⁹⁷。 糖尿病患者使用 SGLT2 抑制剂可降低主要不良心血管事件（MACE）风险，确诊动脉粥样硬化性心血管疾病人群获益尤为显著⁶⁹⁸。SGLT2 抑制剂改善心血管预后的确切机制尚未完全阐明，目前已有多种假说⁶⁹⁵,⁶⁹⁶,⁶⁹⁹⁻⁷⁰²。现有观点认为其获益更多来源于心肾血流动力学调控，而非直接抗动脉粥样硬化作用 ¹⁶。 GLP‑1 受体激动剂的心血管获益主要体现为减少急性冠脉综合征相关事件⁷⁰³。 综合 SGLT2 抑制剂、GLP‑1 受体激动剂心血管终点试验结果：所有合并动脉粥样硬化性心血管疾病（包含慢性冠脉综合征）的 2 型糖尿病患者，无论血糖管理方案如何，均推荐优先选用上述药物（推荐表 19）。 无论是否合并 2 型糖尿病，射血分数降低心衰（HFrEF）或射血分数保留心衰（HFpEF）患者使用达格列净、恩格列净，可降低心衰加重或心血管死亡风险⁷⁰⁴⁻⁷⁰⁷。近期研究提示：对于心血管高危人群，无论既往有无心衰病史，SGLT2 抑制剂均可减少心衰住院与心血管死亡风险⁷⁰⁸。 糖尿病患者、心衰患者使用 SGLT2 抑制剂相关推荐详见《2023 ESC 糖尿病患者心血管疾病管理指南》⁸⁶、《2021 ESC 急慢性心力衰竭诊断治疗指南》及其 2023 重点更新版⁵²⁶,⁷⁰⁹。心衰人群该类药物推荐见本章 4.3.4 节、推荐表 24。 SELECT 试验纳入确诊心血管疾病、体重指数≥27 kg/m²、无 2 型糖尿病的超重 / 肥胖成人，评估每周皮下注射 2.4 mg 司美格鲁肽（GLP‑1 受体激动剂）对主要不良心血管事件的影响。研究共 17604 例受试者；前 2 年司美格鲁肽组平均减重 9.4%，安慰剂组减重 0.88%。 主要心血管终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中复合终点）显著下降，风险比 HR=0.80（95% CI：0.72～0.90；P＜0.001）⁴⁶⁵。 推荐表 19 慢性冠脉综合征患者钠‑葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂和 / 或胰高糖素样肽‑1 受体激动剂相关推荐（另见证据表 19） 推荐内容 推荐等级ᵃ 证据水平ᵇ 合并 2 型糖尿病的慢性冠脉综合征患者 具有明确心血管获益ᶜ的 SGLT2 抑制剂，推荐用于合并慢性冠脉综合征的 2 型糖尿病患者以减少心血管事件；该推荐不受基线糖化血红蛋白、目标糖化血红蛋白以及联用降糖药物影响⁸⁶,⁶⁸⁸,⁶⁹⁵,⁶⁹⁷,⁷⁰⁰。 Ⅰ A 具有明确心血管获益ᵈ的 GLP‑1 受体激动剂，推荐用于合并慢性冠脉综合征的 2 型糖尿病患者以减少心血管事件；该推荐不受基线糖化血红蛋白、目标糖化血红蛋白以及联用降糖药物影响⁷¹⁰,⁷¹¹。 Ⅰ A 不合并 2 型糖尿病的慢性冠脉综合征患者 无糖尿病、超重（BMI≥27 kg/m²）或肥胖的慢性冠脉综合征患者，可考虑使用 GLP‑1 受体激动剂司美格鲁肽，降低心血管死亡、心肌梗死或卒中风险⁴⁶⁵。 Ⅱa B 缩写释义 BMI：体重指数；CCS：慢性冠脉综合征；CV：心血管；GLP‑1：胰高糖素样肽‑1；HbA1c：糖化血红蛋白；MI：心肌梗死；SGLT2：钠‑葡萄糖协同转运蛋白 2；T2DM：2 型糖尿病。 ᵃ推荐等级、 ᵇ证据水平 ᶜ证实心血管获益药物：卡格列净、达格列净、恩格列净、索格列净（按字母顺序排列）。 ᵈ证实心血管获益药物：度拉糖肽、艾本那肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽（按字母顺序排列）。 ©2024 ESC 4.3.5 用于预防事件的抗炎药物 四项大型双盲试验对比抗炎药物与安慰剂在动脉血栓性冠心病患者中的疗效。 卡那单抗抗炎血栓结局研究（CANTOS） 纳入一万余名既往心肌梗死、血浆 C 反应蛋白≥2 mg/L 患者，设置三组剂量抗白介素‑1β 单克隆抗体卡那单抗与安慰剂对照⁷¹²。平均随访 3.7 年，最高剂量组（每 3 个月 300 mg）可降低血浆白介素‑6、C 反应蛋白水平，同时减少心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中复合终点事件；事件发生率：3.90 例 / 100 人・年（用药组）对比 4.50 例 / 100 人・年（安慰剂组），HR=0.86，95% CI：0.75～0.99，P=0.031。其余剂量未观察到显著获益。尽管有效，但由于存在致死性感染风险且价格高昂，该药物并未推进该适应症开发。 小剂量甲氨蝶呤（目标每周 1 次，15～20 mg）试验纳入 4786 名既往心梗或多支冠脉粥样硬化且合并糖尿病 / 代谢综合征患者，未能降低心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或不稳定心绞痛驱动血运重建复合终点；试验因无效提前终止（中位随访 2.3 年）⁷¹³。 秋水仙碱心血管结局试验（COLCOT） 纳入 4745 名发病 30 天内新近心梗患者（不限制基线 C 反应蛋白水平），对比每日 0.5 mg 小剂量秋水仙碱与安慰剂⁷¹⁴。中位随访 2.3 年：秋水仙碱组心血管死亡、心脏骤停复苏成功、非致死性心梗、非致死性卒中、不稳定心绞痛相关血运重建复合终点发生率 5.5%，安慰剂组 7.1%（HR=0.77，95% CI：0.61～0.96，P=0.02），各项单一终点均可见获益趋势。两组全因死亡无差异（43 例 vs 44 例）。腹泻发生率秋水仙碱组 9.7%，安慰剂组 8.9%（无统计学差异）；肺炎总体少见，但秋水仙碱组发生率更高（0.9% vs 0.4%，P=0.03）。 低剂量秋水仙碱 2 期试验（LODOCO2） 纳入 5500 名病情稳定至少 6 个月的动脉粥样硬化冠心病患者，随机给予每日 0.5 mg 秋水仙碱或安慰剂，中位随访 2.4 年⁷¹⁵。主要终点（心血管死亡、自发性心梗、缺血性卒中、缺血驱动血运重建）秋水仙碱组 6.8%，安慰剂组 9.6%（HR=0.69，95% CI：0.57～0.83，P＜0.001）；关键次要终点（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）风险下降 28%（4.2% vs 5.7%，HR=0.72，95% CI：0.57～0.92，P=0.007）。两组肺炎、胃肠道疾病发生率无明显差异；非心血管死亡数值上略有升高，但无统计学意义（0.7 vs 0.5 例 / 100 人・年；HR=1.51，95% CI：0.99～2.31）。 一项纳入一万两千余名动脉血栓性冠心病患者的荟萃分析⁷¹⁶，分别评估秋水仙碱相对安慰剂对各独立终点的影响：心梗（RR=0.76，95% CI：0.61～0.96）、卒中（RR=0.48，95% CI：0.30～0.77）、不稳定心绞痛相关血运重建（RR=0.61，95% CI：0.42～0.89）风险显著下降；心血管死亡、全因死亡无显著差异；若秋水仙碱日剂量不超过 0.5 mg，胃肠道事件发生率无明显上升（RR=1.02，95% CI：0.92～1.14）。 推荐表 20 慢性冠脉综合征患者抗炎药物相关推荐（另见证据表 20） 推荐内容 推荐等级ᵃ 证据水平ᵇ 动脉粥样硬化性冠心病慢性冠脉综合征（CCS）患者，可考虑使用小剂量秋水仙碱（0.5 mg 每日），以降低心肌梗死、卒中及血运重建需求⁷¹⁴⁻⁷¹⁶。 Ⅱa A 缩写说明 CAD：冠状动脉疾病；CCS：慢性冠脉综合征。 ᵃ推荐等级 ᵇ证据水平 ©2024 ESC 推荐表 21 慢性冠脉综合征患者血管紧张素转换酶抑制剂相关推荐（另见证据表 21） 推荐内容 推荐等级ᵃ 证据水平ᵇ 慢性冠脉综合征（CCS）患者若合并特定合并症，例如高血压、糖尿病或心力衰竭，推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACE‑I）（无法耐受者选用血管紧张素受体拮抗剂 ARB）⁶⁸³⁻⁶⁸⁵。 Ⅰ A 心血管事件极高危的慢性冠脉综合征患者，可考虑使用血管紧张素转换酶抑制剂⁶⁸⁶,⁶⁸⁷,⁶⁹⁰,⁶⁹¹。 Ⅱa A 缩写说明 ACE‑I：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂；CCS：慢性冠脉综合征。 ᵃ推荐等级 、ᵇ证据水平 、 ©2024 ESC 4.4 慢性冠脉综合征血运重建治疗 冠状动脉疾病（CAD）有创治疗方式包括冠状动脉旁路移植术（CABG）与经皮冠状动脉介入治疗（PCI），二者统称为血运重建。 尽管两种术式均可提升冠脉血流储备 ³⁶⁵,³⁶⁶、减轻运动或情绪应激诱发的心肌缺血，但无法逆转冠状动脉粥样硬化病变。两种血运重建方式均可改善心绞痛相关生活质量⁵⁰,⁵²,⁷¹⁷。 随机试验与荟萃分析证据显示：对于左主干病变⁷¹⁸⁻⁷²¹、三支血管病变⁷²² 患者（尤其合并左室功能障碍人群），冠状动脉旁路移植术相较单纯药物治疗可改善远期生存。 上述大部分证据在血管紧张素转换酶抑制剂 / 血管紧张素受体拮抗剂、他汀等疾病调治药物问世之前获得。荟萃分析提示经皮冠状动脉介入治疗可能改善心血管远期生存⁵⁵,⁷²⁵,⁷²⁶；与冠脉旁路移植术类似，获益主要来自减少心肌梗死事件⁵⁵,⁷²⁷。 总体而言，适合外科手术的多支血管病变患者，冠状动脉旁路移植术优于经皮冠状动脉介入治疗及单纯药物治疗，合并糖尿病、冠脉病变复杂人群获益尤为突出⁷²⁷,⁷²⁸。近年相关证据引发多项争议： ① 相比单纯最优药物治疗，早期常规血运重建的价值⁴⁷,⁵⁶,³¹⁴,⁷²⁹； ② 复杂冠脉病变中 PCI 对比 CABG 的优劣 ³²⁶,⁷³⁰； ③ 缺血负荷检测指导血运重建决策的临床价值 ³¹⁵,³¹⁷,⁷²⁶。 与此同时，介入器械与药物不断进展，经皮冠状动脉介入治疗适应证拓展至更多复杂冠脉病变⁷³¹。 4.4.1 心肌血运重建的合理适应证 ISCHEMIA 试验是迄今为止规模最大的相关研究，纳入存在中重度可诱导缺血、无左主干病变、左室射血分数不低于 35% 的冠心病患者；中位随访最长 5 年。结果显示：在最优药物治疗基础上，早期有创策略相较保守策略，并未显著改善缺血性心血管事件或全因死亡主要终点⁴⁷。该结果引发讨论：对于此类慢性冠脉综合征患者，规范最优药物治疗后，常规早期造影并酌情血运重建的价值。 CLARIFY 注册研究显示：许多合并心绞痛的慢性冠脉综合征患者，无需调整药物或血运重建，症状可随时间自行缓解，整体预后良好⁴⁰⁴。上述研究提示此类患者初始首选保守药物治疗。但需注意，ISCHEMIA 试验中，有创策略组自发性心肌梗死发生率显著更低，心绞痛相关生活质量改善更明显⁴⁷,⁵⁰。 此外，ORBITA 2 试验证实：心绞痛稳定、仅接受少量或未使用抗缺血药物、存在客观缺血证据的患者，PCI 术后心绞痛评分优于假手术组，心绞痛相关生活质量改善⁵²。因此，虽然慢性冠脉综合征患者初始一般优先选择保守药物治疗；若规范抗缺血药物后仍持续有症状，不可忽视血运重建改善症状的价值。 ISCHEMIA 试验结果发表后，多项荟萃分析得出相近结论：常规血运重建与单纯指南导向药物治疗（GDMT）相比，远期总生存率无明显差异，血运重建组围术期心梗增多，但自发性心梗、不稳定心绞痛、心绞痛复发更少⁷³²⁻⁷³⁴。 不同荟萃分析纳入研究、统计方法、随访时长存在差异。另外，学界对于 “各类心肌梗死终点” 的解读仍存在争议：围术期心梗远期预后价值、不同心梗定义如何影响长期风险预测尚无统一结论⁷³⁵,⁷³⁶。 一项纳入多项随机对照试验、随访时间最长的荟萃分析显示：在指南导向药物治疗基础上加用血运重建，相较单纯药物治疗可降低心脏死亡风险；该生存获益随随访时间延长更加显著，并且与自发性心肌梗死发生率下降线性相关⁵⁵。 ISCHEMIA 试验 5 年随访数据显示：单纯初始药物治疗组自发性心肌梗死更多，且心梗继发心血管死亡风险升高⁷³⁷。早期有创策略相比保守策略，长期心血管事件风险更低（主要减少自发性心梗），代价是围术期心梗风险上升⁷³⁸。 ISCHEMIA 延长随访研究（ISCHEMIA‑EXTEND）随访最长至 7 年：初始有创策略组心血管死亡绝对风险下降 2.2%（校正 HR=0.78；95% CI：0.63～0.96）⁵⁶。获益在多支血管病变人群（冠脉 CTA 提示血管直径狭窄≥70%）最为显著（校正 HR=0.68；95% CI：0.48～0.97）；但非心脏死亡绝对风险升高 1.2%，全因死亡两组无显著差异（绝对风险下降−0.7%）⁵⁶。 另一项纳入 18 项随机试验的荟萃分析显示：左室射血分数保留或轻度受损的慢性冠脉综合征患者，无论初始选择有创策略还是保守策略，非心脏死亡风险无差异⁷³⁹。 ISCHEMIA 试验事后分析显示：冠脉病变严重程度与全因死亡、心肌梗死、试验主要终点风险升高相关；多支血管病变和 / 或左前降支近端显著狭窄（冠脉 CTA 直径狭窄≥70%）人群风险升高最为突出 ³¹⁷。 4.4.2 左室收缩功能降低相关补充考量：心肌存活、血运重建及其术式选择 缺血性心肌病是射血分数降低心力衰竭（HFrEF）首要病因，新发缺血事件是左室功能持续恶化的主要诱因，显著影响远期生存⁷⁴⁰。缺血性 HFrEF 心肌病变特点：存在不可逆损伤、纤维化瘢痕心肌，同时混杂 “存活心肌”；后者因反复缺血（心肌顿抑）或长期低灌注（心肌冬眠）出现收缩功能受损⁷⁴¹。 传统理论认为：对于缺血性 HFrEF 患者，血运重建联合指南导向药物治疗（GDMT）具有协同获益 —— 恢复功能受损但仍存活心肌节段供血、预防新发缺血事件，进而改善左室收缩功能与整体预后⁷⁴²。但血运重建围术期风险升高，左室重度功能障碍（LVEF ≤35%）人群尤为突出。一项纳入 26 项观察性研究共 4119 例患者的荟萃分析显示：左室重度功能障碍患者（术前平均射血分数 24.7%）接受冠状动脉旁路移植术（CABG），手术死亡率处于可接受水平（5.4%；95% CI：4.5%～6.4%），5 年预估生存率 75%⁷⁴³。 上世纪 90 年代多项观察性研究报道：冠脉严重病变、左室显著功能障碍且影像学证实存在存活心肌患者，血运重建可改善远期生存⁷⁴⁴。 PARR‑2 试验（PET 评估与血运重建后预后研究）将 430 例疑似缺血性心肌病患者随机分为 ¹⁸F‑氟脱氧葡萄糖 PET 指导策略组与标准治疗组。随访 1 年，PET 指导组心脏事件风险呈下降趋势，但无统计学差异⁷⁴⁵；5 年随访未见整体心脏事件减少⁷⁴⁶。剔除 25% 方案违背病例后，严格遵循 PET 结果实施治疗人群可见显著获益⁷⁴⁶。事后分析与亚组研究进一步证实 PET 指导策略可带来良好临床结局⁷⁴⁷,⁷⁴⁸。 STICH 试验（缺血性心力衰竭外科治疗研究）纳入 1212 例适合冠脉搭桥、无左主干病变、LVEF ≤35% 冠心病患者，随机分为 CABG 联合 GDMT 组、单纯 GDMT 组。中位随访 4 年，主要终点全因死亡未达到优效性终点（CABG 组 HR=0.86；95% CI：0.72～1.04；P=0.12）⁵³。 中位随访 9.8 年长期结果显示：相较单纯药物治疗，CABG 显著降低全因死亡与心血管死亡风险；全因死亡：66.1% 降至 58.9%（HR=0.84；95% CI：0.73～0.97；P=0.02）；心血管死亡：49.3% 降至 40.5%（HR=0.79；95% CI：0.66～0.93；P=0.006）⁵⁴。三支血管病变患者接受 CABG 降低心血管死亡获益更突出；年轻患者全因死亡获益更显著（年轻人群死亡中心血管占比更高，交互检验P=0.004）⁵⁴,⁷⁴⁹。 该试验 50% 受试者采用 SPECT、多巴酚丁胺超声心动图（或两者联用）评估存活心肌（303 例单纯药物组、298 例搭桥组）⁷⁵⁰。无论是否存在存活心肌，CABG 相较单纯药物改善左室功能、远期生存的获益无显著交互作用⁷⁴⁷,⁷⁴⁸,⁷⁵⁰。 目前尚无随机对照试验直接对比缺血性心衰患者 CABG 与 PCI。一项纳入 21 项研究（大部分为观察性研究，仅 3 项包含 STICH 研究数据）的荟萃分析（1983–2016 年发表）显示：在规范 GDMT 基础上，合适的多支病变合并左室收缩功能障碍患者可行 CABG 或 PCI 血运重建；两种方式均优于单纯药物治疗。相较 PCI，CABG 可进一步改善生存、降低心肌梗死与再次血运重建风险，但卒中发生率轻度升高⁷⁵¹。 两项大型注册研究显示，临床上越来越多缺血性心衰多支病变患者选择 PCI 而非 CABG⁷⁵²,⁷⁵³。注册数据提示：LVEF ≤35% 冠心病患者，CABG 相较 PCI 远期全因死亡、心血管死亡及主要不良心血管事件风险更低⁷⁵²,⁷⁵³。但解读此类观察性研究需高度谨慎：两组基线年龄、既往心梗史、冠脉病变严重程度、血运重建完全性等基线特征存在明显差异⁷⁵⁴。针对左室重度功能障碍、多支病变缺血性心衰人群，CABG 对比 PCI 的多项前瞻性试验正在开展（临床试验编号：NCT05427370、NCT05329285），结果有待公布。 REVIVED‑BCIS2 试验（缺血性左室功能障碍经皮血运重建研究）纳入 700 例左室功能受损（EF ≤35%）、冠脉广泛病变适合 PCI、至少 4 个功能受损心肌节段存在存活心肌的患者，随机分为 PCI 联合 GDMT 组、单纯 GDMT 组⁷²⁹。随访 3.4 年，全因死亡或心衰再入院复合主要终点两组无差异（HR=0.99；95% CI：0.78～1.27；P=0.96）。PCI 仅短暂小幅改善患者症状，整体左室功能较单纯药物无额外获益。 REVIVED‑BCIS2 预设次要分析（纳入 87% 受试者）未证实存活心肌范围（心脏磁共振或多巴酚丁胺负荷超声评估）与临床终点存在显著关联，对 “血运重建逆转心肌冬眠” 传统理论提出挑战⁷⁵⁵。但分析同时发现：无论是否接受 PCI，无存活心肌范围越大，主要终点风险越高，提示存活心肌评估仍可用于风险分层。 STICH 与 REVIVED‑BCIS2 两项关键随机试验存在诸多差异：REVIVED‑BCIS2 受试者平均年龄较 STICH 高 10 岁；既往心梗比例更低（50% vs 78%）；基线无心绞痛比例更高（67% vs 36%）；三支病变占比更少（38% vs 60%）。此外 REVIVED‑BCIS2 患者接受更为完善的现代心衰药物治疗，植入 ICD/CRT 比例更高（21%/53% vs 2%/19%）；随访时长更短。以上因素均可能造成 PCI 未能显现生存获益。 小结 现有研究方案异质性大、亚组分析统计效能不足、存活心肌评估手段多样（代谢显像、收缩储备、瘢痕定量）、判定标准不一（二分类法 / 连续定量法），导致缺血性 HFrEF 人群存活心肌界定、评估时机与指征仍存在诸多疑问⁷⁵⁶。例如传统二分类存活心肌定义有待更新，需更加关注存活心肌区域与供血血管能否实现血运重建的解剖匹配⁷⁴¹。 治疗目标不应局限于改善局部及整体左室功能，还需预防新发缺血事件⁷²⁷以及缺血诱发的致死性心律失常。因此优化此类患者管理、改善预后需要整合多学科团队：高端影像专科、心衰、心律失常、血运重建介入 / 外科专科医师共同制定综合方案。 4.4.3 补充考量 —— 完全血运重建与不完全血运重建 处理所有引发缺血的血管及病变的 完全血运重建 优于不完全血运重建⁷⁵⁷。但多种因素会影响完全血运重建能否实施，包括临床状态、合并症、解剖与手术特征、高龄或衰弱状态等⁷⁵⁸,⁷⁵⁹。此外，完全血运重建应以解剖学为目标还是以功能学为目标，尚无统一共识。 SYNTAX 试验（紫杉醇洗脱支架 PCI 对比心脏外科手术协同研究）PCI 组数据显示：残余 SYNTAX 评分越高（代表解剖学血运重建不完全），死亡率越高⁷⁶⁰。但研究证实：PCI 实现 解剖不完全但功能完全 血运重建的远期预后优于单纯解剖完全血运重建⁴⁹,³⁰⁸,⁷⁶¹。值得注意，近期多项研究提示：复杂病变支架术后即便造影结果满意，仍可存在显著残余缺血。 多项独立研究提示，相较完全血运重建，不完全血运重建患者死亡率更高⁷⁶²。除此之外，非计划下的不完全血运重建可视为解剖复杂、合并症多的替代标志，预示原生冠脉粥样硬化进展更快⁷⁶⁰,⁷⁶³。慢性完全闭塞病变是 PCI 难以实现解剖完全血运重建的重要预测因素。随机试验证实，慢性完全闭塞病变行 PCI 可改善心绞痛、提升生活质量⁷⁶⁴,⁷⁶⁵，但未能显著降低死亡或心肌梗死风险⁷⁶⁴⁻⁷⁶⁷。 高危多支冠脉病变人群中，接受 PCI 者解剖不完全血运重建发生率高于冠脉旁路移植术（CABG）：PCI 组 32%～56%，CABG 组 30%～37%⁷⁵⁹,⁷⁶²,⁷⁶⁸。解读该数据存在诸多难点： ① 完全血运重建尚无统一定义⁷⁶⁹,⁷⁷⁰； ② PCI 术后可即刻评估血运重建完善程度，但大量患者需要分期手术才能实现完全血运重建； ③ CABG 术后首年内，20%～40% 患者经冠脉 CTA 检出无症状桥血管衰败⁷⁷¹⁻⁷⁷³。 因此，血运重建方式选择不能仅依据能否实现完全血运重建，应当通过医患共同决策、综合风险获益评估确定。 4.4.4 临床风险与解剖复杂程度评估 冠状动脉旁路移植术（CABG）与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）技术持续进步，远期临床结局不断改善⁷⁷⁴,⁷⁷⁵，但必须审慎权衡血运重建潜在获益与手术相关风险。 胸外科医师协会死亡风险预测模型（STS‑PROM）经过持续校准，在预测 CABG 围术期死亡与并发症方面优于 EuroSCORE II 评分⁷⁷⁶。该模型可较好区分 CABG 术后 30 天全因死亡风险：高风险（＞8%）、中风险（4%～8%）、低风险（＜4%）。尽管该评分最初用于外科风险评估，近期研究显示多支病变人群 PCI 与 CABG 死亡率相近，因此 STS‑PROM 也可用于评估多支病变患者 PCI 血运重建风险 ³²⁶。 但 EXCEL 试验（左主干病变 XIENCE 支架对比冠脉旁路移植手术疗效研究）左主干病变人群数据显示：STS 模型可有效预测 CABG 术后终点事件，但无法准确预测 PCI 围术期死亡与肾功能衰竭⁷⁷⁷。有意思的是，STS 卒中风险模型用于 PCI 人群预后预测效果优于 CABG。针对左主干病变患者两种血运重建方式，仍需要更精准的风险预测工具。衰弱、肝硬化等其他临床因素会升高术后死亡风险，决策过程中应当纳入考量⁷⁷⁸⁻⁷⁸⁰。 SYNTAX 评分作为造影分层工具前瞻性建立，用于定量评估左主干 / 多支冠脉病变解剖复杂度，辅助心脏团队讨论时选择最优血运重建方案⁷⁸¹。但该评分存在明显局限性： ① 评分耗时，需要逐支病变详细造影评估； ② 不同阅片者计算结果差异较大，中心实验室与术者计算 SYNTAX 评分一致性较差⁷⁷⁹； ③ 仅反映狭窄程度，无法量化斑块负荷； ④ 不纳入生理学指标与临床变量⁷⁸²。机器学习有望简化风险评估流程，生成优于传统临床评分、可直接指导临床决策的预后信息⁷⁸³。 SYNTAX II 评分整合临床与解剖特征，相较单纯解剖 SYNTAX 评分能更好指导 CABG 与 PCI 方案选择⁷⁸⁴,⁷⁸⁵。多项研究证实其临床价值⁷⁸⁵⁻⁷⁸⁷，但 EXCEL 试验中该评分高估 4 年全因死亡风险⁷⁸⁸。更新版 2020 SYNTAX II 评分基于 SYNTAX 延长生存研究数据建立，并在 FREEDOM、BEST、PRECOMBAT 试验人群外部验证⁷⁸⁹：对 5 年主要不良心血管事件预测区分度一般（PCI 组 c 指数 0.62，CABG 组 0.67），对 10 年死亡预测区分度尚可。一项验证研究显示该评分在日本左主干 / 多支病变人群中可较好预测 5 年全因死亡⁷⁸⁷，但仍缺乏前瞻性外部验证⁷⁸³。 英国心血管介入学会心肌危险评分（BCIS‑JS）是 SYNTAX 评分的替代方案，可评估冠脉病变严重程度与累及范围；已证实能有效预测 PCI 术后死亡、评估血运重建完善程度⁷⁹⁰，但临床使用普及度不及 SYNTAX 评分。 4.4.5 心肌血运重建方式选择 当单纯指南导向药物治疗（GDMT）效果不佳时，在合适筛选人群中，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、冠状动脉旁路移植术（CABG）两种血运重建方式均可获得良好预后，但二者获益机制各不相同。 4.4.5.1 单支或双支冠状动脉病变患者 纳入更广范围冠心病人群的随机试验及其亚组分析显示：对于单支、双支冠脉病变（无论是否累及左前降支近端）患者，PCI 与 CABG 在死亡、卒中、心肌梗死终点方面疗效相近⁷⁹¹⁻⁷⁹⁷。 复杂左前降支病变患者，PCI 远期再次血运重建风险高于 CABG⁷⁹⁷；但 CABG 创伤更大、存在固有手术风险，住院时间更长、术后恢复周期更长⁷⁵⁸。 4.4.5.2 无保护左主干病变患者 过去 20 年间，多项临床试验在合并 / 不合并无保护左主干病变的多支冠脉病变人群中对比 PCI 与 CABG³²⁶,⁷²⁸,⁷³⁰,⁷⁹⁸⁻⁸⁰¹（表 9）。 上述试验入组患者需同时满足：可接受风险水平下既能选择 CABG 也能选择 PCI；冠脉解剖条件允许两种术式实现完全血运重建。 但受严格入组标准限制，仅 6%～40% 符合初步条件的患者最终被纳入试验⁷⁹⁸,⁸⁰¹。严苛筛选导致受试者相对年轻、合并疾病负荷更低（平均年龄＜66 岁）⁷²⁸,⁷³⁰,⁷⁹⁸,⁸⁰¹。 表 9 左主干病变患者经皮冠状动脉介入治疗与冠状动脉旁路移植术对比的临床试验证据汇总 研究名称 研究人群 主要终点 随访时长 研究结果 PRECOMBAT（非劣效设计）⁸¹⁴ 600 例新诊断左主干病变（LMCAD）患者，临床表现为稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、无症状缺血或非 ST 段抬高型心肌梗死 全因死亡、心肌梗死、卒中或缺血驱动的靶血管血运重建 2 年 随访 1 年： PCI 组主要终点发生率 8.7%，CABG 组 6.7%；绝对风险差异 2%（95% CI：−1.6%～5.6%），非劣效检验P=0.01 随访 2 年： PCI 组主要终点 12.2%，CABG 组 8.1%，HR=1.50（95% CI：0.90～2.52），P=0.12 PRECOMBAT（延长随访）⁸¹⁵ 同上人群 同上终点 5 年 PCI 组主要终点 17.5%，CABG 组 14.3%，HR=1.27（95% CI：0.84～1.90），P=0.26 PRECOMBAT（延长随访）⁸¹⁶ 同上人群 同上终点 中位 11.3 年 PCI 组主要终点 29.8%，CABG 组 24.7%，HR=1.25（95% CI：0.93～1.69） SYNTAX⁸¹⁷ 1800 例初发三支血管病变（1095 例）或左主干病变（795 例）患者 全因死亡、卒中、心肌梗死及再次血运重建 1 年 左主干亚组：PCI 组主要终点 15.8%，CABG 组 13.7%，P=0.44 SYNTAX⁸¹⁸ 同上人群 同上终点 3 年 左主干亚组：PCI 组主要终点 26.8%，CABG 组 22.3%，P=0.20 SYNTAX⁸¹³ 同上人群 同上终点 5 年 左主干亚组：PCI 组主要终点 36.9%，CABG 组 31.0%，HR=1.25（95% CI：0.93～1.69），P=0.12 SYNTAX（延长随访）⁷⁹⁵ 同上人群 全因死亡 10 年 左主干亚组：PCI 组终点事件 27%，CABG 组 28%，HR=0.92（95% CI：0.69～1.22） NOBLE（预设非劣效假设）⁸¹⁹ 1201 例左主干病变患者，临床表现为稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛或非 ST 段抬高型心肌梗死 全因死亡、非手术相关心肌梗死、任意再次冠脉血运重建或卒中 平均 3.1 年 PCI 组主要终点 28%，CABG 组 18%，HR=1.51（95% CI：1.13～2.00），优效检验P=0.004 NOBLE（延长随访）⁸²⁰ 同上人群 同上终点 中位 4.9 年 PCI 组主要终点 28%，CABG 组 19%，HR=1.58（95% CI：1.24～2.01），优效检验P＜0.001 EXCEL（预设非劣效假设）⁸²¹ 1905 例解剖复杂度低至中度（SYNTAX 评分≤32）左主干病变患者 全因死亡、卒中或心肌梗死 中位 3 年 PCI 组主要终点 15.4%，CABG 组 14.7%；绝对风险差异 0.7%（97.5% 置信区间上限 4%），非劣效检验P=0.02；HR=1.00（95% CI：0.79～1.26），优效检验P=0.98 EXCEL（延长随访）⁸²² 同上人群 同上终点 5 年 PCI 组主要终点 22.0%，CABG 组 19.2%；绝对风险差异 2.8%（95% CI：−0.9～6.5），P=0.13；比值比 OR=1.19（95% CI：0.95～1.50） 缩写说明 CABG：冠状动脉旁路移植术；CI：置信区间；HR：风险比；LMCAD：左主干冠状动脉病变；MI：心肌梗死；OR：比值比；PCI：经皮冠状动脉介入治疗。 ©2024 ESC 多项随机对照试验荟萃分析显示：左主干病变（LMCAD）患者接受血运重建后随访 5～10 年内，无论 SYNTAX 评分高低，CABG 与 PCI 的死亡风险相近；但 CABG 卒中风险更高，PCI 自发性心肌梗死风险更高⁷²⁸,⁷³⁰,⁸⁰⁰,⁸⁰²⁻⁸⁰⁴。 一项纳入四项随机试验的患者个体数据荟萃分析⁷³⁰： 随访 5 年，PCI 组与 CABG 组全因死亡无统计学差异【11.2% vs 10.2%；HR=1.10（95% CI：0.91～1.32）；P=0.33；绝对风险差值 0.9%】； 随访 10 年结果相似【22.4% vs 20.4%；HR=1.10（95% CI：0.93～1.29）；P=0.25；绝对风险差值 2.0%】。 CABG 组自发性心肌梗死发生率更低（6.2% vs 2.6%；HR=2.35，95% CI：1.71～3.23；P＜0.0001；绝对风险差值 3.5%）。围术期心肌梗死结果取决于采用试验方案定义还是通用心肌梗死定义（仅两项研究具备该数据）。 总体卒中发生率无显著差异【2.7% vs 3.1%；HR=0.84（95% CI：0.59～1.21）；P=0.36；绝对风险差值−0.4%】。 但预设分析显示，术后前 12 个月，PCI 组卒中发生率低于 CABG【0.6% vs 1.6%；HR=0.37（95% CI：0.19～0.69）；P=0.002；绝对风险差值−1.0%】⁷⁸²。 基于 SYNTAX 评分及合并病变支数进行亚组分析： SYNTAX 评分≤32 分，或左主干狭窄仅合并 0/1 支其他血管病变患者，CABG 与 PCI 全因死亡风险无差异； SYNTAX 评分＞32 分（HR=1.30；95% CI：0.92～1.84），或左主干狭窄合并 2/3 支血管病变（HR=1.25；95% CI：0.97～1.60）人群，PCI 组全因死亡风险呈升高趋势⁷⁸²。 值得注意，75% 受试者左主干狭窄累及远端分叉；无分叉病变不影响远期死亡率⁷³⁰。 真性左主干分叉病变（Medina 分型 1,1,1 或 0,1,1；主支与分支狭窄均＞50%，参考管径≥2.75 mm）⁸⁰⁵常需要双支架术式，预后劣于非分叉病变⁸⁰⁶⁻⁸⁰⁸。尽管左主干分叉支架术后造影结果满意，仍有 13% 患者存在残余缺血，而残余缺血与远期心血管死亡升高相关⁸⁰⁹。采用冠脉腔内影像指导优化支架扩张、避免分支被支架 “拘禁”，有望改善左主干分叉病变 PCI 术后预后⁸¹⁰。 术者经验可显著影响介入术后结局。中国一项单中心研究显示：年手术量＞15 例的术者开展无保护左主干 PCI，患者预后更好⁸¹¹。 英国心血管介入学会全国 PCI 数据库分析纳入 6724 例 2012–2014 年接受无保护左主干 PCI 患者显示：术者手术量是影响术后预后的重要因素⁸¹²。虽然高手术量术者接诊患者合并症更多、冠脉病变更复杂，但患者术后 12 个月生存率反而更低（OR=0.54；95% CI：0.39～0.73）；术者手术量与 12 个月生存获益显著相关（P＜0.001）。 2022 年 ESC/EACTS（欧洲心胸外科协会）联合工作组重新评估 2018 版指南中 适合 PCI 或 CABG、外科低危左主干病变患者 血运重建推荐意见⁷⁸²。该综述主要依托四项随机试验患者个体数据荟萃分析⁷³⁰：纳入 2005 年 3 月 —2015 年 1 月共 4394 例左主干病变患者，长期随访对比 CABG 与 PCI。 综述结论：对于需要血运重建的稳定慢性冠脉综合征左主干病变患者，结合患者意愿、中心技术实力、术者年手术量，两种方案均具备临床合理性。工作组建议：CABG 为 Ⅰ 类推荐 A 级证据；PCI 整体为 Ⅱa 类推荐 A 级证据。 本版指南确认：在两种术式均可行的患者中，优先推荐 CABG 而非 PCI，理由是 CABG 自发性心梗、再次血运重建风险更低⁷³⁰,⁷⁸²。 同时指南认可：解剖复杂度低（SYNTAX 评分≤22 分）、PCI 可实现与 CABG 同等程度完全血运重建的显著左主干狭窄患者，PCI 创伤更小、生存获益不劣于 CABG，可作为 CABG 替代方案⁷¹⁸,⁷²⁸,⁷³⁰,⁸⁰²,⁸¹³。 4.4.5.3 多支冠状动脉病变患者 SYNTAX 及 SYNTAXES 随机试验对比 PCI 与 CABG 用于合并 / 不合并无保护左主干病变的多支冠脉病变患者，结果显示：远期生存及无心血管事件获益情况取决于 SYNTAX 评分⁷⁹⁵,⁷⁹⁸,⁸²³。 新近发表的 SYNTAX 试验 10 年随访数据（SYNTAXES 研究）显示，两种血运重建方式的全因死亡率相近⁷⁹⁵；但 SYNTAX 评分≥33 分患者随机接受 PCI 后死亡率显著更高（HR=1.41；95% CI：1.05～1.89）⁷⁹⁵。 对于合并糖尿病的复杂多支冠脉病变患者，随访 5 年可见 PCI 与 CABG 组死亡率存在明显差异：PCI 组 15.7%，CABG 组 10.7%（HR=1.44；95% CI：1.20～1.77；P=0.0001）⁷²⁸。 FREEDOM 试验（糖尿病患者多支血管血运重建策略研究）纳入 1900 例合并糖尿病、无左主干病变的多支血管病变患者，随机分为 CABG 组与 PCI 组（采用第一代药物洗脱支架）。中位随访 3.8 年（四分位距 2.5～4.9 年）长期结果显示：PCI 组全因死亡率高于 CABG 组（24.3% vs 18.3%；P=0.01）⁸⁰¹。 参与该研究的中心中仅 25% 同意开展 FREEDOM 延长随访，仅有 49.6% 受试者随访至 8 年，导致统计效能受限。延长随访人群中，PCI 组与 CABG 组全因死亡率无显著差异（23.7% vs 18.7%；HR=1.32；95% CI：0.97～1.79；P=0.076）。 多因素分析发现：患者年龄与 CABG 的远期生存获益存在显著交互作用。入组时低于中位年龄（63.3 岁）人群更能从 CABG 获益：≤63.3 岁患者死亡率，PCI 组 20.7%、CABG 组 10.2%；＞63.3 岁患者死亡率，PCI 组 26.3%、CABG 组 27.6%（交互检验P=0.01）⁸²⁴。 4.4.5.4 冠脉压力指导对接受经皮冠状动脉介入治疗的多支冠脉病变患者的影响 多项纳入多支冠脉病变患者的临床试验显示，PCI 术后再次血运重建发生率持续高于 CABG，显著影响远期预后⁸²⁵。随着新一代药物洗脱支架（DES）应用，PCI 术后再次血运重建率有所下降⁷²⁵,⁷⁹⁵,⁸⁰²,⁸²⁰。 相较于单纯造影指导 PCI，血流储备分数（FFR）指导 PCI 可降低血运重建总体比例，FFR 指导组植入支架数量更少⁸²⁶。 FAME 3 试验 将 1500 例无左主干受累的三支血管病变患者随机分为两组：FFR 指导下采用第二代耐久性聚合物佐他莫司药物洗脱支架行 PCI 组、CABG 组 ³²⁶。 随访 1 年，主要复合终点 MACCE（主要不良心脑血管事件：全因死亡、心肌梗死、卒中或再次血运重建）发生率：FFR 指导 PCI 组 10.6%，CABG 组 6.9%（HR=1.5；95% CI：1.1～2.2），未达到非劣效标准（非劣效检验P=0.35）³²⁶。 随访 3 年，PCI 组 MACCE 发生率仍显著高于 CABG 组（18.6% vs 12.5%；HR=1.5；95% CI：1.2～2.0；P=0.02），与 1 年随访结果趋势一致。 但 死亡、心梗、卒中复合终点 两组无统计学差异（12.0% vs 9.2%；HR=1.3；95% CI：0.98～1.83；P=0.07）。 全因死亡率（4.1% vs 3.9%；HR=1.0；95% CI：0.6～1.7；P=0.88）、卒中发生率（1.6% vs 2.0%；HR=0.8；95% CI：0.4～1.7；P=0.56）两组相近； PCI 组心肌梗死发生率更高（7.0% vs 4.2%；HR=1.7；95% CI：1.1～2.7；P=0.02）⁸²⁷，再次血运重建同样更多（11.1% vs 5.9%；HR=1.9；95% CI：1.3～2.7；P=0.001）。 值得注意：无论 PCI 还是 CABG，本研究事件发生率均低于 SYNTAX 研究三支病变队列（死亡率约降至原先一半）；两种术式间心梗风险差距缩小，可能源于 PCI 与外科手术技术进步以及指南导向药物治疗（GDMT）的完善。对于解剖复杂度较低的冠脉病变（SYNTAX 评分≤22 分），FFR 指导 PCI 预后可与 CABG 相当。 4.4.5.5 虚拟经皮冠状动脉介入治疗：冠脉压力图谱联合冠脉解剖指导 PCI 方案制定 越来越多证据证实 PCI 术后 FFR / 瞬时无波形比值（iFR）/ 定量血流分数（QFR）与患者远期预后密切相关⁸²⁸⁻⁸³³。 造影结果达标的 PCI 患者中，约 1/4 仍存在残余缺血（FFR＜0.80 或 iFR ≤0.89）；其中约 80% 仅依靠造影无法识别局灶性缺血病变⁸³⁰。 一项随机试验证实，通过后扩张或追加支架等腔内干预手段可改善术后 iFR/FFR，但仍有 18% 患者术后数值≤0.80⁸²⁹。 初步研究结果显示：将 iFR 回撤压力图谱或 QFR 压力图谱有创压力数据叠加于冠脉造影解剖影像，可通过 虚拟 PCI 技术精准预测不同支架位置、支架长度组合对应的术后冠脉压力 ³⁴⁸,⁸³⁴；约 30% 患者可据此调整手术方案⁸³⁵。 AQVA 试验（基于造影的定量血流分数虚拟 PCI 对比常规造影指导 PCI 以实现术后最优 QFR 研究，n=300）证实：基于造影 + QFR 的虚拟 PCI 策略，术后 QFR≥0.90 的达标率高于单纯造影指导 PCI（93.4% vs 84.9%，P=0.009）⁸³⁶。 DEFINE GPS 试验（临床试验编号：NCT04451044）正在探究术前 iFR 回撤压力图谱联合虚拟 PCI 能否改善远期临床结局，进一步验证该策略价值。 虚拟 PCI 也可结合冠脉 CTA 解剖信息与 CT 血流储备分数（FFR-CT）开展。相较基于冠脉造影的虚拟 PCI，基于 FFR-CT / 冠脉 CTA 的虚拟 PCI 具备两大理论优势：①无需有创介入操作；②可提供血管壁与斑块成分信息⁸³⁷。 研究证实 FFR-CT / 冠脉 CTA 虚拟 PCI 能够准确预测术后 FFR；31% 病变、45% 患者可借助该技术调整 PCI 手术策略⁸³⁸,⁸³⁹。 P4 试验（精准手术 PCI 方案研究，临床试验编号：NCT05253677）正在开展，旨在评估基于 iFR 的虚拟 PCI 对改善 PCI 术后临床结局的价值。 4.4.5.6 冠脉腔内影像指导对接受经皮冠状动脉介入治疗的多支冠脉病变患者的影响 近期三项大型随机试验探究了 复杂病变 PCI 术中冠脉腔内影像指导的临床获益 。RENOVATE‑COMPLEX PCI 试验⁸⁴⁰主要评估血管内超声（IVUS，74% IVUS、26% OCT）的价值；另外两项试验 OCTOBER⁸¹⁰与 ILUMIEN IV⁸⁴¹ 聚焦光学相干断层扫描（OCT）。 值得关注：OCTOBER 试验纳入真性分叉病变、RENOVATE‑COMPLEX PCI 纳入真性分叉病变、长病变、慢性完全闭塞病变，二者基于 解剖特征 定义 “复杂病变”；而 ILUMIEN IV 采用临床背景（糖尿病、急性冠脉综合征）和 / 或病变解剖特征判定病变复杂程度。 RENOVATE‑COMPLEX PCI 试验：随访 2 年，腔内影像指导 PCI 组心脏性死亡、靶血管相关心肌梗死、临床驱动靶血管血运重建复合终点风险低于单纯造影指导 PCI 组（7.7% vs 12.3%；HR=0.64；95% CI：0.45～0.89；P=0.008）⁸⁴⁰。 OCTOBER 试验：随访 2 年，OCT 指导 PCI 组心脏性死亡、靶病变心肌梗死、缺血驱动靶病变血运重建复合终点风险低于造影指导 PCI 组（10.1% vs 14.1%；HR=0.70；95% CI：0.50～0.98；P=0.035）⁸¹⁰。 ILUMIEN IV 试验：OCT 指导未能降低主要疗效终点（靶血管失败，定义为心脏性死亡、靶血管心肌梗死、缺血驱动靶血管血运重建）发生率（7.4% vs 8.2%；HR=0.90；95% CI：0.67～1.19；P=0.45）；但相较造影指导，OCT 指导可显著降低确定 / 可能支架内血栓发生率（0.5% vs 1.4%；HR=0.36；95% CI：0.14～0.91；P=0.02）⁸⁴¹。 4.4.5.7 多支冠脉病变患者的杂交血运重建 左乳内动脉（LIMA）吻合左前降支、多支动脉桥移植可降低桥血管闭塞风险，延长 CABG 血运重建的远期有效时长⁸⁴²,⁸⁴³。 微创直视冠脉旁路移植术（MIDCAB）完成左前降支血运重建，联合 PCI 处理其余冠脉病变，构成多支病变 杂交血运重建 ，是可选方案。非体外循环杂交血运重建无需启用体外循环，适用于中、外科手术高危患者。 尽管该方案理念具备吸引力，但临床开展比例极低，仅占所有外科血运重建手术的 0.1% 左右⁸⁴⁴。对比杂交血运重建与传统 CABG、单纯 PCI 的对照数据有限。大型注册研究显示，相较单纯 PCI，杂交血运重建出血、肾功能衰竭、心肌梗死、心力衰竭发生率更高⁸⁴⁴；一项小型随机试验长期随访显示各组预后相近⁸⁴⁵。开展更大规模随机对照试验存在现实困难。 近期由美国国立心肺血液研究所资助的杂交血运重建试验（Hybrid Trial，NCT03089398）因入组缓慢提前终止，5 年仅纳入 200 例患者。 4.4.6 医患共同决策：血运重建方案的实施与术式选择 以患者为中心的医患共同决策，是制定适宜治疗方案的核心环节。共同决策关键要素包括：完整、准确讲解疾病；介绍所有可选治疗方案；讨论每种术式潜在风险、获益以及对生活质量（QoL）的影响；充分考量患者自身意愿与治疗目标；清晰说明术后全程管理与随访安排。 共同决策落实不佳与患者躯体、心理预后变差、治疗依从性下降、急诊就诊次数增多相关⁸⁴⁶⁻⁸⁴⁸。纳入家属参与的共同决策可提升患者对医师的信任，提高治疗方案依从性。结合患者个人情况、心理状态、文化背景、受教育水平开展健康教育与共同决策，能够提升患者认知水平、改善生活质量，减轻焦虑与抑郁⁸⁴⁹⁻⁸⁵¹。 使用通俗语言与患者及家属沟通短期手术相关风险、长期获益，包括远期生存、心绞痛缓解程度、生活质量、远期再次干预可能性、长期预防方案，以及不同治疗策略存在的不确定性，至关重要。 当前指南推荐主要依据治疗手段降低不良事件、改善生存的能力；但患者报告结局（PROMs）越来越受到重视⁸⁵²。患者不仅关注治疗对预后的影响，同样关心自身主观感受到的生活质量⁸⁵³。 应当尊重患者拒绝心脏团队推荐方案的权利。患者拒绝推荐方案时，在充分告知相关信息后，需书面记录；此时心脏团队可提供替代治疗方案供患者选择。 由临床 / 无创心内科医师、心脏外科医师、介入心内科医师，必要时联合麻醉科及其他专科人员组成多学科 心脏团队 （可院内协作，也可依托中心‑分中心协作模式），提供均衡、多维度的诊疗决策。 知情告知必须做到透明，尤其当不同治疗方案存在争议时。解剖高度复杂、合并显著心外合并症的复杂冠心病病例，应当提交心脏团队讨论，纳入传统数据库常忽略的指标，例如衰弱状态。 接受血运重建的复杂冠心病患者中，心脏团队意见与指南存在分歧并不少见，多见于老年、冠脉病变复杂、所在中心无心脏外科的人群；此类患者中期死亡风险更高⁸⁵⁴。 任何情况下，均需要预留充足时间整合全部临床信息，并向患者清晰解读、充分沟通。决策依据、最优血运重建方案的共识意见必须记入病历。 心脏团队制定方案虽优先考量不同术式带来的远期生存获益，但必须充分尊重患者个人意愿⁸⁵³,⁸⁵⁵,⁸⁵⁶。 4.4.7 院内诊疗规范、临床路径与医疗质量 由心脏团队制定、契合现行指南的院内诊疗规范，应当明确界定病变复杂程度的解剖及功能学判定标准，同时划分适合或不适合个体化择期处理的心脏外科手术、介入治疗高危临床人群。 上述规范应当整合进入临床路径；定期召开会议复盘心肌血运重建指征执行情况，监测手术安全性与疗效，保障患者诊疗质量。 对于本院无法开展心脏外科手术的机构，需要建立协作诊疗规范，并搭建远程心脏团队会诊机制。 推荐表 22 慢性冠脉综合征患者血运重建相关推荐（另见证据表 22） 推荐内容 推荐等级ᵃ 证据水平ᵇ 知情与共同决策 拟接受介入或外科血运重建的患者，推荐充分告知血运重建的获益、风险、治疗相关影响及替代方案，落实临床共同决策⁸⁴⁷,⁸⁴⁸,⁸⁵⁷。 Ⅰ C 复杂临床病例，尤其是 CABG 与 PCI 两种术式均可选择时，推荐开展心脏团队讨论；团队成员包括介入心内科、心脏外科、无创心内科医师，必要时纳入其他专科人员，旨在选择最优方案改善患者预后与生活质量。 Ⅰ C 推荐以患者易于理解的平衡表述方式沟通心脏团队诊疗建议，充分考量患者意愿、健康素养、文化背景与社会支持⁸⁴⁹⁻⁸⁵¹。 Ⅰ C 推荐心脏团队（院内或合作机构协作）制定院内诊疗规范，依照现行指南落实适宜的血运重建策略⁸⁵⁵,⁸⁵⁸。 Ⅰ C 改善预后的血运重建 左室射血分数＞35% 的慢性冠脉综合征患者 慢性冠脉综合征、左室射血分数＞35%，存在功能学显著左主干狭窄患者，推荐在指南导向药物治疗基础上行心肌血运重建以改善生存⁷¹⁸,⁷¹⁹,⁸⁵⁹,⁸⁶⁰。 Ⅰ A 慢性冠脉综合征、左室射血分数＞35%，存在功能学显著三支血管病变患者，推荐在指南导向药物治疗基础上行心肌血运重建，改善长期生存、降低远期心血管死亡及自发性心肌梗死风险⁵⁵,⁵⁶,³¹⁷,⁷²³,⁷³⁴。 Ⅰ A 慢性冠脉综合征、左室射血分数＞35%，存在功能学显著单 / 双支病变且累及左前降支近端患者，推荐在指南导向药物治疗基础上行心肌血运重建，降低远期心血管死亡及自发性心肌梗死风险⁵⁵,⁵⁶,³¹⁷,⁷¹⁹,⁷²³,⁷³⁴。 Ⅰ B 左室射血分数≤35% 的慢性冠脉综合征患者 慢性冠脉综合征、左室射血分数≤35% 患者，经心脏团队审慎评估冠脉解剖、冠脉病变与左室功能障碍相关性、合并症、预期寿命、个体风险获益及患者意愿后，推荐选择血运重建或单纯药物治疗。 Ⅰ C 适合外科手术、多支冠脉病变、左室射血分数≤35% 的慢性冠脉综合征患者，推荐冠状动脉旁路移植术（CABG）优于单纯药物治疗，改善长期生存⁵³,⁵⁴,⁷⁴⁹,⁸⁶¹。 Ⅰ B 经筛选、存在功能学显著多支病变、左室射血分数≤35%、外科手术高危或无法耐受外科手术的慢性冠脉综合征患者，可考虑 PCI 作为 CABG 替代方案⁵²⁸,⁷²⁹。 Ⅱa B 改善症状的血运重建 慢性冠脉综合征患者接受规范指南导向药物治疗后仍持续心绞痛或等同缺血症状，存在功能学显著梗阻性冠脉病变，推荐行心肌血运重建缓解症状⁵⁰,³²¹,⁴⁰²,⁷³²,⁷³⁴,⁷⁵⁷。 Ⅰ A 评估手术风险与术后结局 拟评估血运重建的复杂冠脉病变患者，推荐评估手术风险与术后结局以指导临床决策。 Ⅰ C 推荐计算 STS 评分预估 CABG 术后院内并发症及 30 天死亡率⁷⁷⁷,⁸⁶²⁻⁸⁶⁴。 Ⅰ B 多支梗阻性冠脉病变患者，推荐计算 SYNTAX 评分评估冠脉解剖复杂度⁷⁸⁶,⁸⁶⁵。 Ⅰ B 对解剖复杂病变（尤其左主干、真性分叉、长病变）实施 PCI 时，推荐腔内影像（IVUS 或 OCT）指导⁸³⁶,⁸³⁷,⁸⁴⁰,⁸⁴¹。 Ⅰ A 冠脉压力检测（FFR 或 iFR）或定量血流分数（QFR）计算： ・推荐用于多支病变介入术中指导病变筛选 ³⁰⁸,⁸²⁶,⁸⁶⁴,⁸⁶⁷ ・可考虑在手术结束时识别术后持续心绞痛及远期不良事件高危人群⁸²⁸,⁸³⁰,⁸³¹,⁸⁶⁸ ・可考虑在手术结束时识别可追加 PCI 干预的残余病变 ³⁵⁰,⁸²⁹,⁸³¹ Ⅰ Ⅱa Ⅱb A B B 血运重建方式选择 推荐医师综合患者基线特征ᶜ、冠脉解剖ᵈ、手术相关因素ᵉ、左室功能、患者意愿与预期目标，选择最合适的血运重建方式⁵⁵,⁵¹⁶,⁷³⁰,⁷³²,⁸²²,⁸⁵⁹。 Ⅰ C 缩写说明 CABG：冠状动脉旁路移植术；CAD：冠状动脉疾病；CCS：慢性冠脉综合征；FFR：血流储备分数；iFR：瞬时无波形比值；IVUS：血管内超声；LAD：左前降支；LVEF：左心室射血分数；MVD：多支血管病变；OCT：光学相干断层扫描；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；QFR：定量血流分数；STS：胸外科医师协会；SYNTAX：SYNTAX 评分。 ᵃ推荐等级、 ᵇ证据水平 、 ᶜ例如：衰弱状态、糖尿病及其他合并症 ᵈ无左主干受累的多支病变、解剖高复杂度、能否实现完全血运重建 ᵉ远期预后、外科与介入手术风险 ©2024 ESC 推荐表 23 慢性冠脉综合征患者血运重建术式选择相关推荐（另见证据表 23） 推荐等级ᵃ 证据水平ᵇ 推荐内容 慢性冠脉综合征（CCS）基于解剖与临床特征的血运重建推荐 左主干病变 Ⅰ A 外科低危ᶜ、存在显著左主干狭窄的 CCS 患者，推荐 CABG 优于单纯药物治疗，以改善生存⁷¹⁹。 Ⅰ A 对于外科低危、存在显著左主干狭窄的 CCS 患者，总体优先推荐 CABG 而非 PCI，原因是自发性心肌梗死与再次血运重建风险更低⁷²⁸,⁷³⁰,⁷⁸²。 Ⅰ A 存在显著左主干狭窄、解剖低复杂度（SYNTAX 评分≤22 分），PCI 可实现与 CABG 同等完全血运重建的 CCS 患者，推荐 PCI 作为 CABG 替代方案；PCI 创伤更小，且生存获益非劣效⁷¹⁸,⁷²⁸,⁷³⁰,⁸⁰²,⁸¹³。 Ⅱa A 存在显著左主干狭窄、解剖中度复杂度（SYNTAX 评分 23～32 分），PCI 可实现与 CABG 同等完全血运重建的 CCS 患者，可考虑选择 PCI；PCI 创伤更小，且生存获益非劣效⁷¹⁸,⁷²⁸,⁷³⁰,⁸⁰⁵,⁸⁰⁹,⁸¹³,⁸²²。 左主干合并多支血管病变ᶠ Ⅰ A 解剖条件合适、外科低危的 CCS 患者，推荐 CABG 优于单纯药物治疗，以改善生存⁷¹⁸,⁷¹⁹,⁸⁷⁰。 Ⅱb B 外科高危 CCS 患者，可考虑在单纯药物治疗基础上行 PCI⁷²⁸,⁸¹³。 多支血管病变合并糖尿病ᶠ Ⅰ A 存在显著多支血管病变合并糖尿病、规范指南导向药物治疗效果不佳的 CCS 患者，推荐 CABG 优于单纯药物治疗及 PCI，改善症状与远期预后⁸⁰¹,⁸²⁴,⁸⁷¹⁻⁸⁷⁴。 Ⅱa B 外科极高危、存在显著多支血管病变合并糖尿病的 CCS 患者，可考虑在单纯药物治疗基础上行 PCI，减轻症状、减少不良事件⁵⁵,⁸⁷⁴。 三支血管病变，不合并糖尿病 Ⅰ A 存在显著三支血管病变、左室射血分数保留、无糖尿病，规范药物治疗效果不佳的 CCS 患者，推荐 CABG 优于单纯药物治疗，改善症状、生存及其他终点⁷¹⁹,⁷²²,⁸⁷⁵。 Ⅰ A 左室射血分数保留、无糖尿病，规范药物治疗效果不佳；显著三支血管病变、解剖低至中度复杂，PCI 可实现与 CABG 相近完全血运重建的 CCS 患者，推荐 PCI，创伤更小，总体生存获益非劣效 ³²⁶,⁷²⁸,⁷⁹⁵,⁸⁷⁶。 单 / 双支病变，累及左前降支近端（LAD） Ⅰ A 存在显著单 / 双支病变累及左前降支近端、规范药物治疗效果不佳的 CCS 患者，推荐 CABG 或 PCI 优于单纯药物治疗，改善症状与预后⁵²,³²¹,⁷¹⁹,⁷³²。 Ⅰ B 复杂单 / 双支病变累及左前降支近端、不适合 PCI、规范药物治疗效果不佳的 CCS 患者，推荐 CABG 改善症状，降低再次血运重建发生率⁸⁷⁷⁻⁸⁷⁹。 单 / 双支病变，未累及左前降支近端 Ⅰ B 有症状、存在显著单 / 双支病变且未累及左前降支近端、规范药物治疗效果不佳的 CCS 患者，推荐 PCI 改善症状⁵⁰,³²¹,⁷³²。 Ⅱb C 有症状、存在显著单 / 双支病变且未累及左前降支近端、规范药物治疗效果不佳、无法实施 PCI 的 CCS 患者，可考虑 CABG 改善症状。 （未完待续）

吸入制剂及其体内外相关性研究进展 来源 《中国药学杂志》 2026年6月 第61卷第11期 作者 林旗义，孙春萌，谢兰桂，赵霞 中国食品药品检定研究院，国家药品监督管理局药用辅料质量研究与评价重点实验室； 中国药科大学药学院； 药品监管科学全国重点实验室 摘要 围绕吸入制剂及其体内外相关性最新进展进行综述。首先介绍吸入制剂的分类，涵盖气雾剂、喷雾剂、粉雾剂及吸入液体制剂4类，系统阐述各类制剂的特点、配方组成、作用机制与临床应用场景；进而深入剖析吸入制剂体内外相关性研究的核心内涵，全面梳理该领域体外数据收集、体内数据收集、模型构建与验证的常用技术与方法，同时介绍传统研究手段结合计算流体动力学、类器官等前沿技术的研究现状；进一步分析当前体内外相关性研究面临的关键制约因素，包括体外模型与人体真实生理环境存在差异、体内研究受个体生理病理异质性及技术局限性影响、建模方法与验证体系缺乏标准化等问题；最后提出针对性的突破路径，即通过开发个性化三维（3D）呼吸道模型，优化体内外相关性研究体系。研究发现，体内外相关性研究是推动吸入制剂处方优化、给药系统升级及临床用药指导的核心技术，但其现有研究体系在体外模拟、体内实施及模型验证环节仍存局限，未来需通过多技术融合与多学科协作，提升体内外相关性模型的预测精度与实用价值，为吸入制剂的创新研发与临床转化提供更坚实的支撑。 关键词 吸入制剂；体内外相关性；气雾剂；粉雾剂；喷雾剂 _ 正文 _ 吸入制剂系指原料药物溶解或分散于适宜介质中，以气溶胶或蒸汽形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂。其发展历史悠久，吸入治疗性蒸汽和气溶胶的使用已有数千年历史[1-3]。 吸入制剂在现代医学中具有广泛的应用，其常见剂型包括吸入喷雾剂、吸入气雾剂、吸入粉雾剂和吸入液体制剂。这些剂型在呼吸系统疾病等治疗领域应用广泛。与传统给药途径相比，吸入制剂具有诸多优势：①靶向肺部药物浓度高，能够直接作用于病变部位，提高治疗效果；②吸收起效快，能够迅速缓解症状；③无首过代谢，适用于对肠道和/或肝脏敏感的药物；④所需药物剂量低，从而减少全身不良反应；⑤作为非侵入性给药方式，与静脉注射和肌内注射相比，感染风险较低[4-6]。 值得注意的是，吸入制剂给药时，药物在肺部的沉积部位、分布模式与临床疗效之间的关系尚不明确，且临床疗效受气溶胶粒径、雾化效率、剂量精度、患者个体差异等多因素影响。因此，吸入制剂的体内外相关性研究（in vivo-in vitro correlation，IVIVC）是该类制剂研发的核心支撑技术。IVIVC在口服固体制剂中已相对成熟，但吸入制剂的IVIVC研究仍面临不少难题。首先，体外参数与体内疗效关联性弱，现有体外溶出/颗粒特性评价虽能区分剂型差异，但尚无法稳定预测肺部吸收与临床效果；其次，模型预测精度不足，如何建立能精准反映人体药动学（PK）特征的IVIVC模型，仍是技术瓶颈；再次，靶向优化缺位，如何利用IVIVC实现药物在肺部特定区域（如肺泡、支气管）的沉积优化，尚未形成系统方法论。因此，IVIVC作为连接“体外性能”与“体内疗效”的核心工具，正成为当前突破研发瓶颈的热点。 1 吸入制剂分类 按照制剂类型分类，常见吸入制剂有吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂和吸入液体制剂[9]。 1.1 吸入气雾剂 吸入气雾剂系指原料药物或其与附加剂，与适宜抛射剂共同装封于有定量阀门系统和一定压力的耐压容器中，形成溶液、混悬液或乳液，使用时借助抛射剂压力呈雾状物喷出，供肺部吸入的制剂[10-11]。其配方组成通常包含药物、抛射剂（如氢氟烷烃）、助溶剂，部分加抗氧剂[12]。抛射剂提供雾化动力，助溶剂提升药物溶解度，抗氧剂等保障制剂均一稳定[13]。该剂型常用于慢阻肺、囊性纤维化、哮喘等呼吸系统疾病的治疗[14]，如高剂量布地奈德气雾剂可改善慢阻肺急性加重期疗效，双氯芬酸气雾剂为囊性纤维化提供抗炎途径[15-16]。 1.2 吸入粉雾剂 吸入粉雾剂系指固体微粉化药物单独或与载体混合，以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，通过特制干粉吸入装置，由患者吸入雾化药物至肺部的制剂，无需抛射剂、稳定性高[17-19]。其配方组成通常包含药物、载体（如乳糖）、润滑剂（如硬脂酸镁）及助流剂（如L-亮氨酸）等，分别发挥辅助药物分散、保障剂量准确、提升流动性的作用[20-23]。当患者吸气时，气流分散药物粉末并使其解聚为细颗粒，经装置进一步解聚后，随气流进入呼吸道并沉积肺部[19-20，23]。该剂型可改善中药口服吸收不佳，治疗新冠相关凝血障碍及下呼吸道感染，如丹参酚酸B干粉吸入剂提升肺部药物浓度，艾多沙班粉雾剂用于新冠凝血障碍治疗，左氧氟沙星与氨溴索联合干粉吸入剂用于下呼吸道感染治疗[24-26]。 1.3 吸入喷雾剂 吸入喷雾剂系指通过预定量或定量雾化器，借助手动泵压力、高压气体等方式，将溶液、混悬液或乳液释为雾状物，供一次呼吸状态下吸入的制剂。其配方组成通常包含活性成分、溶剂，按需添加渗透压调节剂、pH调节剂、抗氧剂，降低刺激并保障稳定性。使用时借助雾化器将药液转化为可吸入雾滴，供患者吸入肺部发挥作用[27-28]。该剂型主要用于慢阻肺治疗及抗炎，如噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂可改善慢阻肺患者肺功能，中药喷雾剂可发挥抗菌抗病毒作用[29-32]。 1.4 吸入液体制剂 吸入液体制剂系指供雾化器用的液体制剂，通过雾化器产生连续吸入用气溶胶，包括吸入溶液、混悬液、需稀释的浓溶液及需溶解的无菌粉末。其配方组成通常包含活性成分、溶剂，部分加少量稳定剂、渗透压调节剂。使用时借助雾化器将药液分散为微小雾滴，供患者吸入肺部沉积起效。该剂型适用于呼吸道合胞病毒感染、细菌性呼吸道感染等，如GB05干扰素吸入制剂适配婴幼儿下呼吸道感染，妥布霉素吸入溶液可治疗支气管扩张合并铜绿假单胞菌感染，丹酚酸B吸入溶液可有效沉积肺部，在博来霉素诱导的大鼠模型中显示兼具抗纤维化与抗凝活性作用[33-35]。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 IVIVC研究进展 2.1 IVIVC的内涵 吸入制剂的临床疗效受气道生理结构、药物粒子沉积等多重因素影响，仅依靠体外研究难以全面反映体内的实际吸收、分布及疗效表现，而单纯的体内研究又存在样本量有限、操作复杂、成本较高等缺陷。开展体内外相关性研究，连接吸入制剂体外评价与体内药效数据，一方面通过体外数据快速预测体内行为以优化制剂处方，另一方面可借助体内结果反向验证体外评价方法的科学性与可靠性。 实质上，IVIVC属于计算模型，描述的是药物剂型的体内反应与体外特性间的关系。从数学角度看，它类似于推导多个变量间的相关函数。若相关性精准，当已知输入变量时，便可借此预测新情况下的输出变量。吸入制剂的主要输入变量是体外撞击器气雾剂性能指标，如有效剂量、细颗粒分数、质量中值空气动力学直径等，而主要输出变量是体内肺沉积参数和PK、药效学（PD）指标。可靠的IVIVC模型通过关联体外实验输入变量与体内动物实验输出变量，可减少对体内生物等效性研究的依赖，帮助科研人员解析药物在体内的作用机制，加速研发进程并提高效率、降低研发成本。此外，通过体内-体外数据的相关性分析与模型构建，深入揭示剂型与给药系统对药物肺吸收及处置的影响，可预测人体药代动力学特征，从而优化临床给药方案，在提升疗效的同时降低人体试验风险[7-8]。 2.2 体内外方法研究 IVIVC的研究，一方面体现在精准、系统的体内外数据收集，二者是相关性分析的核心素材，另一方面是两者间的相关性模型的建立。 2.2.1 体外数据收集 吸入制剂的体外数据主要涉及颗粒特性与药物释放。借助体外口喉模型、三维（3D）打印气道模型以及级联撞击器等设备，将一次给药的总剂量划分为口腔、喉咙及鼻腔等上呼吸道沉积的剂量，以及能够穿过这些区域、进入下呼吸道的剂量两部分。通过精准量化前者，估算后者，即可能到达肺部并产生疗效的潜在肺部可利用剂量[36-37]。药物释放数据的测定同样重要，其不仅能够全面评估制剂性能，帮助筛选优质处方与工艺，还能通过与体内吸收建立关联、强化质量控制等手段，保障药物疗效与用药安全，为临床合理用药方案的制定提供数据支撑。 吸入制剂常采用级联撞击器法，通过新一代药用撞击器（next generation impactor，NGI）和安德森级联撞击器（andersen cascade impactor，ACI）等设备，测定气溶胶空气动力学粒径分布（aero dynamic particle size distribution，APSD）、微细粒子分数（fine particle fraction，FPF）、微细粒子剂量（fine particle dose，FPD）等参数[36-37]，研究人体呼吸道沉积机制。溶出测试方面，采用磷酸缓冲生理盐水（PBS）、含表面活性剂的缓冲液等模拟人体肺液，测定药物从颗粒中的释放速率，分析释放动力学特征[8，38-39]。模型模拟方面，利用阿尔伯塔理想化咽喉模型（Alberta idealized throat，AIT）或3D打印呼吸道模型（图1），模拟人体上呼吸道几何结构，评估药物在上呼吸道的沉积量[36，42-44]。 吸入气雾剂将内容物以雾状物喷出，因此其分析侧重于雾滴粒度分布、喷雾模式和药物释放。雾滴粒度分布指雾化后不同粒径雾滴的数量占比或体积占比的分布规律，是决定药物递送效率与肺部沉积效果的核心指标。该特征可借助激光衍射法快速获取雾化液滴的体积中位直径（volume median diameter，VMD）及粒径分布，也可借助光学粒子计数器分析呼吸模式对大于等于5μm颗粒的影响[45]。喷雾模式指气雾剂通过阀门系统释放时，形成的气溶胶在空间中的形态特征、扩散方式及分布状态的综合表现。这一特征可借助计算流体动力学技术（computational fluid dynamics，CFD）构建气管支气管模型以模拟内部气流结构与颗粒沉积分布，进而优化喷雾参数[46]。药物释放数据收集方面，采用桨盘法将气溶胶颗粒置于模拟体液环境中测定溶解曲线[8]，或通过改进NGI结合威布尔模型拟合分析释放数据，如用双层玻璃纤维滤膜收集大于4μm颗粒后，以特定介质开展溶出测试并通过HPLC法检测浓度[47-48]。 吸入粉雾剂特点在于微粉化形式输送药物，因此其分析强调粉体物理性质与区域释放研究。粉体物理性质主要有粒径及粒径分布、流动性、Zeta电位、结晶度、热稳定性等。粒径及粒径分布指粉体颗粒的大小及不同粒径颗粒在整体中的占比规律，可借助扫描电镜（SEM）、透射电镜（TEM）等观察颗粒几何粒径与形态并量化分析[49-50]；流动性指粉体在自身重力或外力作用下发生流动的难易程度，该特征可利用粉体流变仪评估粉体分散性能，结合呼吸模拟器和级联撞击器测定不同吸气流量下的FPF[41-42]；Zeta电位指粉体颗粒表面与周围介质形成的双电层之间的电位差，反映颗粒间的静电相互作用强度，这一特征可通过Zetasizer测定，进而探究静电效应；结晶度则表征粉体中药物晶体结构的有序程度，即结晶部分占总粉体的比例，热稳定性则指粉体在不同温度条件下，保持物理形态和化学性质稳定的能力，可运用X射线粉末衍射法等技术分析粉体结晶度与热稳定性[51]。药物释放数据收集可利用吸入模拟器结合光反射法估算递送剂量均一性（delivered dose uniformity，DDU），通过双滤膜法或级联撞击器法收集颗粒后在模拟肺黏液环境中进行溶出测试，结合LC-MS/MS分析释放动力学[38-39，52]。 吸入喷雾剂使用时借助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物呈雾状物释出，吸入液体制剂是通过雾化器产生连续供吸入用气溶胶的溶液、混悬液或乳液，二者相同点在于产生连续供吸入用的气溶胶，因此其分析聚焦喷雾动力学和药物释放行为。喷雾动力学研究中，借助高倍显微成像结合激光照明测量雾化液滴粒径[53]，依赖相位多普勒风速仪等高速摄像技术分析喷雾角度、喷射速度等参数，进而研究不同喷雾模式下液滴分布均匀性（droplet distribution uniformity，DDU），基于CT/MRI数据构建3D打印模型并结合放射性标记99mTc测定颗粒呼吸道沉积分布[36]；药物释放数据收集时，利用含黏蛋白的人工黏液，评估沉积药物与呼吸道黏膜的黏附能力，进而分析药物局部作用时间；或将呼吸道沉积颗粒置于透皮扩散池（franzcell）或桨式溶出仪中，以模拟肺液为介质，探索药物在肺部环境中的溶出规律[8]。 2.2.2 体内数据收集 吸入制剂体内评估是IVIVC分析的核心要求，其中，药效学研究和对照临床试验系统评估吸入药物的疗效和安全性，是药物体内递送效率与临床价值的主要评价方法。然而，这些研究往往耗时且昂贵，需要大量患者参与。在药物研发的早期阶段，研究者常采用更为直接的体内沉积测量技术，作为评估递送效率的关键替代指标。吸入药物沉积的体内研究采用两种主要方法：放射性核素成像和PK方法[36，40]。 放射性核素成像包括γ闪烁显像、单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography，SPECT）和正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）[36-37，40]。以γ闪烁显像为例，给患者使用放射性同位素标记的吸入制剂，利用γ闪烁显像技术，实时监测药物颗粒在呼吸道内的沉积位置和沉积量，清晰区分药物在口腔、咽喉、气管、各级支气管以及肺泡等不同部位的沉积情况，为评估吸入制剂在体内的实际分布效果提供直接证据。 用于评估药物向肺部输送的最广泛的PK方法是30min尿排泄法和木炭阻断法。吸入药物经肺吸收后，部分以原型或代谢产物形式从尿液排出，30min内的尿药排泄量与肺部沉积量呈正相关，通过收集患者吸入药物后30min内的尿液并分析其中药物或其代谢产物的含量，与已知肺沉积特性的标准制剂进行对比，评估其相对肺生物利用度，间接反映测试制剂的肺部沉积效率[36]。木炭阻断法则通过口服活性炭来吸附胃肠道内未被肺吸收的药物，阻止其进入体循环。此时血液或尿液中检测到的药物仅来自肺部吸收，从而量化绝对肺生物利用度，与肺部沉积量直接对应[40]。 放射性核素成像法与PK法在考察吸入药物肺部沉积时，差异源于测量原理与目标的本质不同。放射性核素成像法直接可视化并量化药物在呼吸道的沉积位置与总量，既能获取全肺沉积量（whole lung deposition，WLD），还能区分中央气道、肺泡等区域的沉积分布，甚至量化口咽部位的无效沉积，结果直观且与解剖学结构直接对应。不过，该方法存在辐射暴露风险，设备昂贵、操作复杂，受试者接受度较低等问题。PK法则基于肺部沉积药物经吸收进入体循环的量间接反映沉积效率，通过检测血液或尿液中的药物浓度推导肺部沉积相关的生物利用度，该方法无辐射风险，操作简便、成本较低，受试者依从性高，适合大样本临床研究和批量产品质量评估，但无法区分肺部区域沉积，仅能反映整体沉积水平，且结果易受药物代谢、肾排泄效率影响。实际应用中常二者组合使用，以互补优势提升数据可靠性，前者聚焦沉积位置与量，后者聚焦实际吸收量，共同支撑IVIVC的建立。 2.2.3 模型构建与验证 建立IVIVC的一般步骤包括构建输入输出函数关系、开发结构模型及拟合模型参数[54]。 模型的构建：IVIVC模型构建的本质是建立制剂体外测试数据与体内生物效应数据之间的定量数学关联，核心目标是通过可控、低成本的体外实验，精准预测药物在体内的吸收、分布、代谢过程，进而替代部分体内生物等效性研究、支撑制剂研发优化与质量控制，最终降低研发成本。 针对吸入制剂特点，可选择线性回归方程初步探索体外药物释放量与体内血药浓度或肺部沉积量的关系，通过对体外测试数据与体内生物数据进行拟合，可直观建立“体外行为-体内效应”的定量关联。见公式1，可通过线性回归方程关联体外FPD与WLD，相关系数R2可评估关联强度。 其中WLD指全肺沉积量，是药物经吸入后，实际沉积在肺部的药物质量或占比；FPD是体外测试中，空气动力学直径小于等于5μm的药物颗粒质量或占比；k为回归系数，表示单位FPD对应的WLD变化率；b为截距，指当FPD为0时体内仍可能存在的基础肺部沉积量，主要反映非FPD相关的沉积贡献或测试误差。 线性回归方程优势是原理简单、计算便捷、结果易解读，适用于初步筛选、批次一致性评估等场景，但局限性在于仅能捕捉线性关系，无法反映药物吸收、分布等复杂生理过程的非线性机制。 对于复杂情况，采用基于生理药动学（PBPK）的模型，通过整合气道几何等人体生理解剖参数、溶解度等药物理化性质及粒径分布等制剂特性，以数学方程模拟药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄全过程，实现对体内药动学行为的定量预测。与线性回归方程的线性关联不同，PBPK模型具有明确的生理机制基础，例如模拟吸入制剂时，会整合气溶胶沉积、呼吸道黏液清除、肺部吸收等过程；其核心优势在于通用性强，可预测不同人群、不同给药场景下的药物行为。常用工具包括GastroPlusTM和SimcypⓇ等商业化软件与MAT LAB-simulink等开源平台，建模流程需经历参数输入、模型构建、优化验证等步骤，最终通过虚拟临床试验或敏感性分析确保模型可靠性[55-56]。 模型的验证：模型验证是判断其预测准确性与可靠性的核心步骤，通常需整合不同研究机构、不同生产批次产品的独立体内外数据，通过对比模型预测结果与实际测试数据，评估其对药物在体内作用过程的预判能力：若预测值与实际测量值的差异较小，说明模型可靠性良好；若差异较大，则需调整优化模型参数，进一步提升其预测效果[54]。 以粉雾剂Budelin Novolizer的相关性验证为例，研究中构建了3种贴合人体呼吸道生理特征的体外模拟装置，搭配专业呼吸模拟器开展药物沉积测试，真实还原人体吸气时的气流运动状态。在搭建合适的体外模拟体系后，进行标准化数据采集。体外测试阶段，针对不同气流阻力的制剂重复开展多次试验，记录药物到达模拟肺部的剂量、吸气峰值流速等关键信息，确保数据稳定可信；体内试验则通过专业成像技术，精准测定药物在人体肺部的实际沉积量，形成与体外数据相互对应的完整数据集。随后，通过数学方程模拟人体吸气曲线，建立体外关键指标与体内对应指标的线性关联，将体外药物沉积测试结果与体内成像检测数据进行对比。结果显示，阿尔伯塔理想喉模型体外模拟得出其总肺沉积量在同轴、横向两种吸入器取向中均为递送剂量的26%左右，与体内放射性核素成像研究得出的18%~22%的实际肺沉积占剂量百分比范围一致，能够有效预测该粉雾剂体内药物沉积的中位数及变化区间，充分证实了该模型对这类粉雾剂体内沉积情况的预测有效性。最后，研究公开实验参数、志愿者基本信息等关键数据，明确模拟体系的适用范围，确保验证结果具备可重复性与可推广性[57]。 2.2.4 IVIVC研究现状 当前吸入制剂IVIVC研究已形成传统方法与前沿技术并重、相辅相成的研究模式。一方面基于经典实验设计与模型构建奠定研究基础，另一方面则借助计算机模拟和新型仿生模型等现代技术，突破传统方法的局限，提升体内外数据之间的关联精度与预测效能。传统方法以体外物理模型、细胞/动物模型结合PBPK模型为核心，通过体外数据与体内药代动力学、沉积特征的直接关联分析，构建基础相关性模型并支撑生物等效性评价；CFD技术则借助精准呼吸道建模、气流与粒子输运模拟，弥合体外实验与体内真实沉积的差异，支持“沉积-吸收-效应”预测模型的构建；类器官技术作为新兴助力，通过3D仿生微环境模拟肺部生理与病理特征，有效衔接体外细胞实验与体内动物研究，在提升预测准确性、规避种属差异及支持个性化治疗方案筛选方面发挥关键作用。 传统方法：在吸入制剂IVIVC研究中，整合体外实验与体内数据，经体内外数据直接对比，构建相关性模型以预测药物体内行为。通过AIT等体外物理模型测定药物释放、沉积量等数据，与体内临床研究所得总肺沉积数据、γ闪烁显像技术所得区域沉积数据进行统计分析，评估体外模型对体内情况的预测能力[58-59]。 体内外数据关联分析首先需通过激光衍射法测定粒径分布、借助呼吸道物理模型进行体外沉积测试等方法获取体外数据，通过动物或人体实验采集样本，测定药物浓度并计算药代动力学参数，结合影像学技术PET等观察肺部沉积等体内数据；随后整合体外数据与体内数据，最后经图形法或统计分析法构建关联模型。如采用模拟肺液测定药物体外吸入生物可及性，小鼠鼻腔滴注测定体内生物利用度，通过线性回归建立关系模型[60]；或通过卷积法将体外溶出曲线转化为预测的血浆浓度曲线，与体内曲线对比释放特征，验证体外数据对体内行为的预测能力[61]。 PBPK模型与生物等效性研究中的体外替代指标方法，核心是通过整合体外关键参数与生理/解剖学相关模型构建关联体系。PBPK模型基于人体生理结构，将呼吸道划分为不同区域，以药物粒径分布、肺部沉积特征、释放速率等体外参数为输入，构建涵盖药物吸收、分布、代谢、排泄过程的数学模型，通过模拟体内药代动力学过程并与实际体内数据拟合验证建立体内-体外相关性[62-63]；体外替代指标法则在体内研究受限时，借助改进的解剖学口腔-咽喉模型优化体外测试方法以表征气溶胶特性，同步开展临床PK研究，通过拟合度、相关系数等指标评估体外数据对体内PK结果的预测能力，为仿制药生物等效性评估提供参考[64]。 体外细胞模型、动物模型及离体模型等各具特性的模型相互配合，通过肺部环境模拟、相关指标测定，进行数据相关性分析。利用Calu-3细胞和3D肺细胞屏障等体外细胞模型模拟肺部环境，观察药物摄取和代谢过程；结合大鼠等动物模型测定药代和药效学指标，分析体内外数据相关性；离体灌注大鼠肺模型等离体模型可评估肺部吸收指标并外推预测，借助不同模型的特性支撑吸入制剂研发[65-67]。 CFD辅助研究：CFD是一种通过数值求解Navier-Stokes方程等流体力学方程，量化气体流动与气溶胶动力学特性的数值模拟方法，核心用于分析复杂流场中的多相流行为。其在吸入制剂领域可实现呼吸道几何建模、气流场与粒子运输和沉积规律预测、制剂与吸入装置性能评估，还能助力建力IVIVC，为制剂设计与给药优化提供支撑[68]。 CFD技术在吸入制剂IVIVC研究中具有多方面的应用。构建生理相关的呼吸道模型方面，基于CT/MRI扫描数据构建真实呼吸道模型，重建患者特异性鼻腔模型以模拟腺样体肥大对儿童上呼吸道气流的影响[69]。 模拟气流与粒子运输过程中，采用雷诺平均Navier Stokes模型等描述呼吸道内复杂流场，结合离散相模型追踪粒子轨迹，考虑惯性撞击、重力沉降等多种沉积机制，模拟呼吸道黏膜对气溶胶的多种作用，如通过CFD-DEM耦合模型分析载药乳糖颗粒与呼吸道壁的碰撞剥离行为[70]。 关联体外实验与体内沉积时，利用CFD模拟体外装置内的粒子沉积以建立与体内数据的映射关系，例如对比CFD预测的USP喉沉积率与γ闪烁显像的体内数据，并且通过CFD量化关键影响因素对沉积的贡献以建立预测模型[71-72]。 建立预测性IVIVC模型时，结合CFD预测的区域沉积分数、药物释放动力学及体内药代动力学数据构建“沉积-吸收-效应”模型，也能利用CFD生成的数据训练机器学习模型以提升预测速度与普适性[72-74]。如在HandihalerⓇ研究中，CFD模拟显示真实口腔-喉模型的沉积率与临床数据更吻合，证实解剖结构对IVIVC的关键影响[75]。 总之，CFD技术通过弥合体外与体内的鸿沟，为吸入制剂的IVIVC研究提供了全链条支持，加速了创新制剂的开发与评价进程。 类器官辅助研究：类器官是由干细胞在体外经自组织形成的3D立体结构，能模拟体内对应器官的关键解剖特征、细胞异质性及生理功能，且保留了来源组织的遗传背景与病理特性。其核心作用包括复刻器官微环境与疾病表型、筛选药物疗效与毒性、解析疾病发病机制、助力个性化医疗方案制定。 基于上述特性，类器官通过3D培养能有效模拟呼吸道的生理与病理微环境，为在更真实的条件下研究吸入药物行为及筛选新制剂提供了可能。其中，常用于吸入制剂IVIVC研究的类器官主要包括肺癌类器官、气道类器官、疾病模型类器官等，这类类器官可精准模拟肺部肿瘤微环境与药物代谢特征，有效衔接体外细胞模型与体内动物实验之间的预测缺口[76]。 为更好发挥类器官在IVIVC研究中的作用，其规范构建至关重要。以肺类器官构建为例，首先获取患者肿瘤组织为原料，将其剪切成适宜大小的小块，过滤获得细胞组分后，经过夜悬浮培养形成类器官雏形；随后将其嵌入含生长因子的细胞外基质，接种到超低吸附板，在37℃、5%CO2条件下使用专用培养基培养，待细胞外基质固化后即完成基础构建。若需适配凝胶-液体界面共培养模型，则需将一定数量的肺类器官与适宜浓度的细胞外基质混合，滴入凝胶-液体界面式超疏水微阵列芯片微孔，4℃倒置10min使类器官定位于凝胶界面，固化后加入含外周血单核细胞的T细胞扩增培养基，最终形成共培养体系。构建完成后，需通过荧光染色、流式细胞术等方法验证其活性与功能，确保其能准确模拟肿瘤微环境及免疫细胞相互作用[77-78]。见图2，以患者肿瘤组织细胞组分为来源的肺类器官既保留了患者肿瘤的异质性和分子特征，又能在体外高效开展功能研究和药物筛选，是连接基础研究与临床实践的关键桥梁。 在实际IVIVC研究与应用中，不同类型的类器官发挥着各自独特的作用。例如，肺癌类器官具有原发肿瘤的组织学、基因组及生物标志物特征，利用这一体外平台，研究人员可精准评估药物载体的渗透性、细胞毒性及对关键信号通路的抑制效果，结合动物模型的肺沉积数据，便可成功构建基于类器官体外响应来预测体内药效的IVIVC模型[80]。气道类器官作为另一类重要模型，可直接用于评估药物对特定细胞类型的靶向疗效与潜在上皮毒性，这不仅为靶向药物开发提供了高效便捷的模型，也有效规避了传统动物实验中存在的种属差异问题[81]。此外，在个性化治疗领域，源自患者组织的类器官模型凭借其高度个体化的基因与病理特征，为筛选个性化吸入治疗方案提供了极具前景的技术支撑。 2.3 IVIVC研究的制约因素 IVIVC研究对吸入制剂研究具有重要科学价值与应用潜力，但其准确性与可靠性受体外模型预测能力不足、体内生理差异以及数据建模方法局限性等多层次、多因素的制约。 体外实验受环境、模型等多种因素干扰，导致其对吸入药物体内行为的预测准确性受限。 药物配方的理化性质、吸入器设计与使用方式以及环境温湿度等使用环境因素的变化，均会通过改变药物气溶胶特性、引发蒸发或团聚等现象，干扰体内沉积预测[82]。体外模型方面，口咽与气道模型的几何形状与人体口咽气道解剖结构差异大，无法模拟患者实际吸入过程及颗粒在肺部沉积的完整机制，Calu-3细胞等现有体外模型在模拟黏液纤毛清除、吞噬细胞清除及药物吸收等生物过程上不完善，难以重现体内复杂环境[83-84]。检测与数据同步方面，吸入制剂的体外检测数据多为静态，无法全面准确模拟体内动态生理过程，且体外数据与PK研究通常无法同步，批次间PK变异性高，影响IVIVC评估[85-87]。 体内实验因个体差异复杂、技术方法受限及动物模型不匹配等多重因素，导致吸入药物沉积评估面临诸多挑战。 个体在鼻腔和气道结构、吸入模式、疾病状态、性别和年龄等方面的差异影响药物沉积[36]。如囊性纤维化患者气道直径减小，影响药物的沉积和疗效[85]；不同年龄段男性与女性在吸气流量、吸气深度等吸入模式上存在差异，药物的沉积模式有所不同[86]；且人体口咽气道的动态变化难以模拟，基于健康个体建立的模型无法精准预测患者实际状况[88]。 同时，γ闪烁显像、正电子发射断层显像等常用体内沉积量化技术属于间接测量药物沉积且缺乏标准化，难以区分大小气道的沉积情况，放射性标记可能脱离药物，进一步降低了数据可靠性[85]。此外，体内测试成本高昂、操作复杂，诸多参数难以有效控制，限制了其广泛应用[89]。 实验动物与人类在基因、生理、呼吸系统结构及免疫特征等关键方面差异显著，无法完全模拟人类疾病的病理生理学特征，导致相关体内数据的准确性与可比性不足[87]。另外，现有研究多为定性比较或基于少数案例展开，缺乏足够数量的系统性研究来评估吸入制剂粒径等物理参数对沉积模式的影响，也未能明确解剖区域与药代动力学或临床效果的内在关联，严重制约了IVIVC评估的准确性[36]。 数据处理、分析方法选择及建模验证等方面的诸多问题，严重制约着吸入制剂IVIVC研究的发展与应用。 首先，统计与关联方法存在局限。不同统计方法对制剂溶解曲线的比较结果差异显著，常用的如FPF等体外参数与体内肺沉积的关系并非始终可靠，不同研究对FPF的定义和测量方式存在差异，加之缺乏足够体内沉积数据验证及实验方法局限，导致体外数据难以准确预测区域肺沉积模式[40]。 其次，建模方法与变量考量不足。目前IVIVC研究多集中在两阶段解卷积法等传统方法上，基于生理学的建模相对较少，限制了对复杂体内过程的描述和预测能力；同时，药物输送和沉积受口咽形态、气流速率、颗粒初始条件等多种因素及其复杂相互作用影响，且研究还涉及制剂、吸入器、环境及患者相关的众多变量，全面准确考量这些因素与相互作用极具挑战，增加了建立有效模型的难度[61]。 最后，模型验证缺乏充分保障，由于吸入制剂在体内外的影响因素极为复杂多样，难以找到合适的验证方法和数据来证明模型在不同条件下均能准确预测体内药物暴露情况，导致IVIVC模型的可靠性和实际应用价值无法得到充分确认。 2.4 IVIVC研究的发展路径 在呼吸道疾病研究领域，IVIVC研究的突破主要聚焦于体外模型的优化、体内沉积量化方法的改进以及多学科协同建模3个方面，以应对现有挑战并推动其应用。 体外模型优化方面，致力于开发基于患者影像的个性化3D呼吸道模型和人工智能技术整合数据。通过高分辨率CT与MRI等影像技术，可构建精确反映个体气道解剖结构的3D模型[36]。引入人工智能技术整合药物粒径、溶出特性与沉积分布等多源数据，建立更为准确的数学模型，从而提升体外3D模型对药物体内行为的预测能力。进一步结合微流控技术，模拟呼吸道内黏液流动与纤毛清除等关键生理过程，真实再现吸入药物在呼吸道微环境中的行为[90]。 体内沉积量化方法改进主要围绕高分辨率成像技术与标准化模型的建立展开。高分辨率PET成像技术能够实时、动态地监测药物在体内的分布与代谢，为PK研究提供直观可视化数据。同时，提升动物模型的生理、病理相关性及构建标准化吸气模式数据库是另一重要方向，前者通过基因编辑或组织工程方法构建更具人体模拟能力的动物模型，后者通过系统采集和分析不同人群的吸气参数，降低个体差异对实验结果的干扰，从而提高体内数据的可比性与可靠性。 多学科协同建模层面，整合药剂学、影像学与生物信息学等多学科知识至关重要。通过构建“沉积-吸收-效应”动态模型，系统描述药物从呼吸道沉积到吸收并产生药效的全过程。结合机器学习算法对实验与临床数据进行训练与优化，不断提升模型的预测准确性与普适性，从而为呼吸道药物的研发与个体化治疗提供更为科学的决策支持。 3 总结与展望 现有研究已围绕吸入制剂及其IVIVC构建了较为系统的理论与方法体系。吸入制剂领域在肺部治疗展现出剂量低、起效快、全身副作用少等显著优势。IVIVC研究通过整合体外级联撞击器、3D打印气道模型等技术测定的颗粒特性与释放数据，结合体内放射性核素成像、药代动力学方法获取的沉积与生物利用度信息，构建了从数据收集到模型验证的完整路径，已应用于制剂优化、生物等效性评估等实践场景。 然而，当前研究仍存在明显不足。体外模型与真实呼吸道解剖差异大、难以模拟动态过程和个体差异；体内研究成像分辨率有限、动物模型与人类差异显著，个体变异性增加数据不确定性，且实验成本高、操作复杂；模型构建缺乏生理参数的整合与标准化的验证方法，预测能力受限。 未来研究需从多维度突破瓶颈。通过优化体外模型，开发个性化3D呼吸道模型，结合微流控技术与人工智能算法整合体外数据；通过推进体内研究，推广高分辨率成像技术，提升动物模型生理、病理相关性，建立标准化体内数据采集流程；通过多学科协作构建“体外筛选-体内验证”研发范式，完善IVIVC模型构建方式，支撑吸入制剂临床转化，推动靶向给药与个性化治疗发展。 参考文献 详见《中国药学杂志》 2026年6月 第61卷第11期 凡默谷近期的免费公开课 2026年8月6日14:00-15:30，凡默谷技术支持朱慧敏老师将分享《如何在Monolix中重现NONMEM案例 》公开课。 欢迎您报名参加本次公开课。 ，查看详情 免责声明返回搜狐，查看更多