ABD-147

更多医学物理领域文章请关注《断层成像与物理算法探微》 摘要 1 引言 2 临床评估 3 临床放射性核素 4 临床靶点 4.1 SSTR和PSMA靶向药物 4.2 新靶点 5 放射诊疗格局的扩展 5.1 靶点扩展 6 下一代载体：生物制剂 VS 小分子/多肽 6.1 生物制剂 6.2 小分子/多肽 7 下一代放射性核素：挑战与新兴趋势 7.1 α发射体 VS β发射体 7.2 同位素配对 7.3 放射性核素生产 7.4 螯合化学 7.5 放射性杂化系统 8 结论与未来展望 缩略词表 摘要 放射诊疗（Radiotheranostics）将诊断成像与靶向放射性核素治疗相结合，代表了精准肿瘤学领域的一种变革性方法。Lutathera 和 Pluvicto的里程碑式获批极大地推动了该领域的发展，驱动了对新型放射性核素、靶向策略和临床应用的研究。本综述评估了放射诊疗在临床与临床前不断演变的格局，重点阐述了放射性核素治疗领域的进展、新兴趋势和持续存在的挑战。 Lutathera® (Lutetium Lu 177 dotatate)：作为一种肽受体放射性核素疗法（PRRT），其靶向配体为生长抑素类似物dotatate，对生长抑素受体2亚型（SSTR2）具有高亲和力。它于2018年获FDA批准，用于治疗不可切除或转移性、进行性、分化良好（G1和G2级）、生长抑素受体阳性（SSTR+）的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs） 成人患者。 Pluvicto® (Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan)：作为一种靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射性配体疗法，其配体为PSMA-617，能特异性结合在超过80%的前列腺癌细胞上过度表达的PSMA蛋白。它于2022年获FDA批准，用于治疗既往已接受雄激素受体通路抑制剂（ARPI）和/或紫杉烷类化疗的前列腺特异性膜抗原阳性（PSMA+）转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC） 成人患者。 全面分析纳截至2024年12月从 ClinicalTrials.gov 和 TheranosticTrials.org 获取的活跃临床试验，并通过回顾近期文献评估了临床前发展，重点关注放射性核素生产、靶向分子和放射化学方面的创新。 在临床格局方面，靶向生长抑素受体（SSTR）和前列腺特异性膜抗原（PSMA）的药物仍占主导地位，但成纤维细胞活化蛋白（FAP）、整合素和胃泌素释放肽受体（GRPR）等新靶点在临床和临床前开发中均受到越来越多的关注。小分子和多肽仍是最常见的放射性核素载体，但基于抗体的载体（包括双特异性抗体、免疫球蛋白衍生抗原结合片段和抗体模拟蛋白）因其特异性和适应性而呈上升趋势。放射性配体设计的创新正在推动从激动剂向拮抗剂的转变，同时伴随具有增强药代动力学和肿瘤靶向特性的修饰多肽的开发。下一代治疗性放射性核素，如β发射体铽-161和α发射体锕-225与铅-212，正在研究中以补充或替代镥-177，旨在改善疗效并降低毒性。配位同位素放射性核素因其能够提供近乎相同的特异性、生物分布和代谢特征，在优化成像和治疗剂量学方面日益受到青睐。此外，放射性杂化系统代表了一种创新方法，可在单个分子内螯合化学性质不同的放射性核素对，进一步增强了放射诊疗设计的灵活性。 放射诊疗以其精准性和适应性改变了癌症治疗的格局，但放射性核素生产、监管框架和人才培养方面的挑战阻碍了其更广泛的推广。同位素配对、下一代放射性核素和放射性杂化系统在临床前和临床环境中的进展有望克服这些障碍。学术界、工业界和监管机构之间的协作努力对于加速创新和优化临床结局至关重要。1 引言 放射诊疗是一种快速发展的癌症治疗模式，其特点是将分子成像与靶向治疗相结合的双管齐下策略。用发射正电子或伽马射线的成像放射性核素标记的示踪剂，可通过正电子发射断层扫描（PET）或单光子发射计算机断层扫描（SPECT）成像来捕捉肿瘤负荷、评估治疗指数并辅助患者分层。用治疗性放射性核素标记的同一靶向载体则可结合并通过致命的高能辐射杀死癌细胞（图1）。可视化肿瘤、识别可能应答的区域以及监测治疗效果的能力，使放射诊疗成为迄今最精准和个性化的疗法之一。 图1 放射诊疗原理：所见即所治，所治即所见。放射诊疗药物包含一个靶向肿瘤特异性受体或抗原的载体分子，标记上诊断性放射性核素或治疗性放射性核素（可含或不含连接子）。诊断性放射性示踪剂发射正电子或伽马射线，通过正电子发射断层扫描（PET）或单光子发射计算机断层扫描（SPECT）成像实现肿瘤可视化、患者分层和治疗剂量学评估。治疗性放射性示踪剂通过致死性的α或β⁻辐射标记并杀死癌细胞。BFC：双功能螯合剂。使用 BioRender.com 创建。 过去十年间，该领域经历了指数级发展，两种重要的放射诊疗药物获批用于癌症治疗。2018年，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准了 Lutathera（[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE）用于消化道神经内分泌肿瘤（GEP-NET）。[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE 在美国配有成像剂 [⁶⁸Ga]Ga-DOTATATE 或 [⁶⁴Cu]Cu-DOTATATE，在欧盟配有 [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC，构成了完全整合的诊断和治疗方案。2022年，Pluvicto（[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617）及其成像对应物 [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 获得 FDA 和 EMA 批准，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）——一种常见且晚期的前列腺癌。这些批准极大地激发了制药行业的兴趣和投资，推动了放射性核素、靶向药物和临床应用的创新，进一步扩展了放射诊疗领域。 自这些里程碑式获批以来，行业已大力投资于扩大生产和开发新型放射性药物。Novartis、Bayer 和 GE Healthcare 等主要参与者通过战略合作和投资来提升生产能力、简化监管流程，并将放射诊疗药物带给更广泛的患者群体。例如，Novartis 已扩大其生产设施并显著增加了 Pluvicto 的可及性，而其他公司则致力于开发新的α发射体药物、新型靶向策略和联合疗法。这些努力反映了推动放射诊疗发展、克服生产和监管挑战以及为癌症患者提供更多治疗选择的集体承诺。 尽管取得了这些进展，该领域仍然高度动态且分散，亟需一份全面的综述来整合当前知识。现有文献往往侧重于个别组成部分，如单一放射性核素或载体分子，而未提供临床和临床前发展的整体概览。此外，α发射体、同位素匹配和下一代放射性核素载体等新兴趋势正在重塑该领域，但其更广泛的影响尚未得到充分探讨。此外，放射性核素生产限制、监管复杂性和临床转化障碍等挑战，凸显了进行批判性分析以识别研究空白和机遇的必要性。本综述通过系统评估当前的放射诊疗临床与临床前格局，填补了这些空白，为关键进展、趋势和挑战提供了最新视角。通过强调新技术和治疗策略的整合，本综述旨在为研究人员、临床医生和行业利益相关者提供路线图，以驾驭这一快速发展的领域，加速放射诊疗向临床实践的转化。2 临床评估 为全面了解当前放射诊疗的临床使用情况，检索了美国国家医学图书馆注册数据库 ClinicalTrials.gov 和 TheranosticTrials.gov 中的临床试验数据库。截至2024年12月，所有涉及放射性核素治疗的活跃临床试验均根据分子靶点、治疗性放射性核素、载体分子和癌症类型进行分类（图2）。本综述仅关注治疗性放射性核素，因此排除了仅涉及成像放射性核素的试验。需要注意的是，少数放射性药物被视为放射性核素治疗药物但不属于放射诊疗范畴，前提是它们没有配对的成像组件。扩散α发射体放射治疗（DaRT）、携带镭-224（²²⁴Ra）的微球、靶向骨转移的镭-223（²²³Ra）二氯化物以及钇-90（⁹⁰Y）放射性栓塞治疗即为例证。这些放射性药物被排除在我们的进一步分析和讨论之外。 图2 临床开发中的靶向放疗药物评估。在活跃临床试验的资产各组成部分中，显示了前十位靶点（A）、治疗性放射性核素（B）、所有七类载体（C）以及前十位癌症类型（D）。扩展版本见补充图S2。SSTR：生长抑素受体，PSMA：前列腺特异性膜抗原，FAP：成纤维细胞活化蛋白，Bone mets：骨转移，NE：去甲肾上腺素，GRPR：胃泌素释放肽受体，CAIX：碳酸酐酶IX，NIS：钠碘同向转运体，CNS：中枢神经系统，N.a.：不适用。 在识别的277项试验中，最受欢迎的靶点仍是生长抑素受体（SSTR）和前列腺特异性膜抗原（PSMA）（图2A）。针对这些靶点，当前临床试验旨在将 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE 和 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 推向更早的治疗线、与其他药物联合使用、测试其在未获批适应症中的疗效、测试具有改善药代动力学和/或毒性特征的新型靶向药物，以及使用不同放射性核素的新型靶向药物。除 SSTR 和 PSMA 外，其他肿瘤特异性膜蛋白，包括成纤维细胞活化蛋白（FAP）、整合素、胃泌素释放肽受体（GRPR）、碳酸酐酶IX（CAIX）和多种CD标志物，也是临床靶点的例子。 由于已验证的成功和优化的临床生产，镥-177（¹⁷⁷Lu）在当前的临床靶向放射性核素治疗（TRT）药物中主导着其他治疗性放射性核素（图2B）。同时，锕-225（²²⁵Ac）作为最受欢迎的α发射体和第三大受欢迎的治疗性放射性核素，受到的关注日益增加。从当前临床来看，¹⁷⁷Lu 在探索新兴靶点时仍是首选。相比之下，⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu 对以外的放射性核素主要靶向 SSTR 和 PSMA。其他临床治疗性放射性核素包括 ⁹⁰Y、碘-131（¹³¹I）、铅-212（²¹²Pb）、铜-67（⁶⁷Cu）、铽-161（¹⁶¹Tb）和砹-211（²¹¹At），按临床受欢迎程度依次排列。 小分子和多肽是最常见的靶向载体。这主要是因为大量试验涉及 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE 和 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617。此外，相当一部分试验包含许多针对 SSTR 和 PSMA 的新型修饰多肽和小分子，它们具有优于商用药物的结合或肿瘤摄取特性（图2C）。抗体紧随小分子和多肽之后，有38种药物正在临床试验中，其中大多数是全长的单克隆抗体（mAbs）。然而，有一种双特异性抗体（NCT06147037）、一种片段抗体结合（Fab）域（NCT05533242）和三种纳米抗体（NCT04674722、NCT05982626、NCT06305962），均处于临床验证的早期阶段。 在放射配体疗法中，小分子为低分子量有机化合物（如PSMA靶向配体），具有快速扩散、高肿瘤穿透性和迅速肾清除的特点；多肽则为短链氨基酸序列（如奥曲肽衍生物），可模拟天然配体以高亲和力结合表面受体（如SSTR），兼具中等分子量与较快药代动力学。双特异性抗体经工程化设计可同时结合两个不同抗原或表位，以增强肿瘤特异性锚定或交联效应；Fab（抗原结合片段） 保留全长抗体的单价结合区（约50 kDa）但切除Fc段，以降低半衰期并提升组织渗透；纳米抗体则源自驼类重链抗体的单域可变区（VHH，约12–15 kDa），具备超紧凑尺寸、极高稳定性和极快的血液清除速率，临床早期验证主要聚焦于实现深层瘤内浸润与降低非靶器官滞留。 目前对 SSTR 和 PSMA 的侧重也导致前列腺癌和神经内分泌肿瘤成为主要适应症（图2D）。中枢神经系统癌症，包括胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤和脑膜瘤，位列其后，因为 SSTR 在这些肿瘤中也高度表达。用于血液系统恶性肿瘤（包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病）的放射诊疗药物通常使用重新利用的商业化抗体进行靶向（例如，NCT05363111、NCT02342782、NCT04512716）。广泛的癌症类型，包括乳腺癌、肺癌、非黑色素瘤皮肤癌、胰腺癌、头颈癌以及肝癌和胆管癌，具有多样化的膜靶点，代表了一类可能从放射诊疗中受益的新兴适应症。3 临床放射性核素 根据其主要衰变模式，临床试验中的治疗性放射性核素可分为两类——β⁻发射体和α发射体。β⁻发射放射性核素通过β⁻衰变发射电子（β⁻粒子），其中中子转化为质子、电子和电子反中微子。α发射体（²²⁵Ac、²¹¹At 或 ²¹²Pb 的子体放射性核素 ²¹²Bi）通过α衰变的核嬗变过程发射α粒子（He²⁺）。与β⁻粒子相比，α粒子更大更重、穿透性更弱但对细胞和DNA的损伤更强。一些放射性核素通过电子俘获和内转换衰变，同时伴随通过俄歇效应（Auger effect）发射低能电子，即所谓的俄歇电子（AE）发射体。铽-161（¹⁶¹Tb）是目前试验中唯一以AE作为其主要衰变模式之一的放射性核素。尽管其半衰期和衰变特性与 ¹⁷⁷Lu 相当，但转换电子和AE粒子的大量发射使 ¹⁶¹Tb 成为一种更有效的治疗药物，尤其适用于微小残留病灶。多项研究表明，用 ¹⁶¹Tb 替代 ¹⁷⁷Lu 可向肿瘤递送更高剂量。例如，最近一项在六名经过大量预治疗mCRPC患者中比较 [¹⁶¹Tb]Tb-PSMA-617 与 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 的初步研究表明，¹⁶¹Tb 具有更高的局部剂量密度和改善的肿瘤靶向性，支持其作为更优放射性配体治疗选择进一步研究的潜力。尽管结果令人鼓舞，但扩大 ¹⁶¹Tb 的生产规模并确保稳定的供应质量仍是其更广泛临床应用的关键挑战。 成像放射性核素配对通常利用PET，因为PET的成像能力优于SPECT系统（表1）。因此，正电子发射体如镓-68（⁶⁸Ga），其次是氟-18（¹⁸F）、铜-64（⁶⁴Cu）、锆-89（⁸⁹Zr）和碘-124（¹²⁴I）在临床试验中最常用。然而，尽管PET目前在临床应用中占主导地位，SPECT正因其独特优势而复兴，特别是在剂量学和随访成像方面。SPECT的一个关键优势是能够利用发射伽马射线的治疗性放射性核素进行治疗后的成像，即使伽马发射相对有限。这一特点使得SPECT在监测治疗反应时无需额外使用成像放射性核素。例如，多项PSMA靶向TRT药物正在进行治疗和治疗后成像的试验，包括 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 和 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T。2024年的一项最新报告显示，在23例mCRPC患者中使用 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 或 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T 进行的SPECT/CT成像与使用 [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 的基线PET/CT成像高度相似（Pearson's p = 0.964 和 0.948），时间为注射后24小时。 表1 临床试验中观察到的同位素配对 在168项使用 ¹⁷⁷Lu 的临床试验中，82项涉及新的放射诊疗药物，其中43项是SSTR或PSMA靶向药物（SSTR 13项，PSMA 30项）。其余37项试验涉及针对SSTR和PSMA以外靶点的药物，约占临床资产的半数。另一方面，在25项使用 ²²⁵Ac 的试验中，14项是靶向SSTR或PSMA的TRT药物。其他治疗性放射性核素也有类似趋势，进一步表明SSTR和PSMA靶向药物在临床组合中的主导地位。 镥-177是最常用的β⁻发射体，最大β⁻能量为497 keV，半衰期为6.65天，与抗体和多肽均兼容。该放射性核素还发射208 keV和113 keV的伽马光子，可实现SPECT成像以描绘TRT药物的药代动力学特征。¹⁷⁷Lu 的平均射程为0.16 mm，最大组织穿透深度为2 mm，相当于20至60个细胞。与其他治疗性放射性核素相比，¹⁷⁷Lu 具有相对长的半衰线和短程发射特性，使其成为有利于TRT的β⁻发射体，尤其适用于治疗小肿瘤。临床试验中的其他β⁻发射体包括 ⁹⁰Y、¹³¹I 和 ⁶⁷Cu，各有优缺点。短程β⁻发射体 ¹³¹I 和 ⁶⁷Cu 也适用于小肿瘤，但 ⁶⁷Cu 的中等物理半衰期（t₁/₂ = 2.58天）以及 ¹³¹I 因脱卤素酶导致的较短生物半衰期使其相对不利。然而，这两种治疗性放射性核素均具有同位素匹配的成像放射性核素（分别为 ⁶⁴Cu 和 ¹²³,¹²⁴I），这使它们相对于 ¹⁷⁷Lu 具有优势。⁹⁰Y 具有更长的射程和更高的能量，使其更适合于大肿瘤，但其2.67天的中等半衰期是一个限制因素。 日益崛起的α发射体 ²²⁵Ac 每次衰变发射四个净α粒子，具有高线性能量转移（LET）、有限的组织辐射射程以及9.92天的物理半衰期，为螯合、给药和在肿瘤部位的蓄积留出了时间。²²⁵Ac 每次衰变的最大α能量为8.4 MeV，其疗效显著高于 ¹⁷⁷Lu，因为它能造成更多的组织损伤并具有更高的DNA双链断裂率。²²⁵Ac 在人体组织中的射程相对较低，为47至85 µm，因此对周围非肿瘤细胞的潜在损伤较小，降低了非肿瘤毒性。临床试验中出现的另外两种α发射体 ²¹¹At 和 ²¹²Pb 的半衰期均短于12小时，更适合标记小分子和多肽。由于其快速衰变，这些短寿命放射性核素在放射诊疗中的使用目前受到限制，且广泛适用的生产尚未达到其他同位素的成熟度。4 临床靶点4.1 SSTR和PSMA靶向药物 尽管 Lutathera® 和 Pluvicto® 是作为单药疗法获批的，但联合疗法正成为增强这些药物疗效、应对肿瘤异质性和克服耐药机制的有力策略（补充表S1）。在83项针对SSTR靶向药物的试验中，18项正在测试 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE 与其他药物的联合，包括抗PD-1/PD-L1抗体、化疗药物和其他TRT药物。值得注意的是，一项 I/II 期研究将 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE 与 ¹³¹I 标记的间碘苄胍（¹³¹I-MIBG）联合给药用于中肠NET，是首项结合两种TRT药物的人体研究（NCT04614766），给药方案为每位患者量身定制。涉及这些获批药物的当前试验的另一个重要方面是，它们与标准治疗（SOC）相结合，以推向更早期的治疗线，从而可能改善患者预后。NETTER-2（NCT03972488）是一项开放标签、随机III期试验，将 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE 与奥曲肽联合作为GEP-NET患者的一线治疗。该研究结果显示，在新诊断的2级或3级晚期GEP-NET患者中，该联合方案将中位无进展生存期（PFS）延长了14个月。更多正在进行的试验（如将 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATOC 与SOC治疗进行比较或联合的 COMPETE（NCT03049189）和 COMPOSE（NCT04919226）试验）可进一步帮助改变GEP-NET的治疗顺序。 对于新获批的 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617，将其推向早期治疗线的显著例子是 PSMAfore（NCT04689828），这是一项III期、开放标签、多中心、1:1随机研究，旨在测试 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 治疗未接受紫杉烷类药物治疗的mCRPC患者的潜力。主要终点已达成：[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 组的中位影像学无进展生存期（rPFS）为9.30个月，而SOC组为5.55个月（HR = 0.41, 95% CI = 0.29–0.56）。与 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE 类似，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 是许多临床试验的焦点，正在测试其与雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）、激素疗法、放疗、抗PD-1抗体和其他靶向治疗的联合方案。虽然ARPIs、激素疗法和放疗是前列腺癌的SOC，但将 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 与其他靶向药物和免疫疗法联合使用正被探索，原因如下——靶向肿瘤生物学的不同方面、增强肿瘤特异性递送以及激活针对耐药肿瘤群体的免疫反应。这种方法反映了这样一种日益增长的认识：多模式治疗可能为克服癌症复杂的耐药机制提供更全面的解决方案，从而改善治疗疗效和患者预后。 对于 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617，大量试验也在探索剂量调整、治疗频率或不同放射性核素的串联使用，所有这些都是为了克服放射抵抗或降低毒性。一项I期剂量递增研究（NCT03042468）最近表明，剂量密集的分割方案是安全的，并且与当前不那么密集的方案相比，PSA显著下降。这种更密集的给药方案允许递送更高的总剂量，可能克服由PSMA再增殖引起的放射抵抗。同样，较短的治疗间隔（每四周进行2至5个周期，而里程碑式的VISION试验的标准方案为每六周一个固定剂量）被证明可在不引起毒性的情况下改善生存。多项试验正在探索 ²²⁵Ac 和 ¹⁷⁷Lu 的串联使用，用于对 ¹⁷⁷Lu 治疗无应答的患者。虽然α发射体显示出更强的治疗疗效，但也引起更高的毒性，例如接受 [²²⁵Ac]Ac-PSMA-617 治疗的患者出现的剂量限制性口干症。作为平衡疗效和毒性的折中方案，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 与 [²²⁵Ac]Ac-PSMA-617 的串联使用正在研究中，早期结果表明两种放射性核素药物之间存在协同作用。 大量临床试验正在研究 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE 和 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 在其当前获批用途之外的适应症。对于 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE，正在进行的试验正在探索其在治疗多种SSTR阳性肿瘤中的疗效，包括脑膜瘤（NCT04082520、NCT03971461、NCT06126588、NCT06326190）、神经母细胞瘤（NCT04903899、NCT03966651）、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL；NCT04711135、NCT03206060）、胶质母细胞瘤（NCT05109728）、复发性乳腺癌（NCT04529044）、转移性梅克尔细胞癌（NCT04261855）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC，NCT05142696）。类似地，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 在其他类型前列腺癌中的研究包括转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC，NCT04443062、NCT04720157、NCT05079698）、转移性激素初治前列腺癌（mHNPC，NCT04343885）、局限性或局部区域晚期前列腺癌（HRCaP，NCT04430192）以及淋巴结阳性前列腺癌（NCT05162573）。一项值得关注的非获批适应症试验是 Novartis 针对转移性神经内分泌前列腺癌开展的I期试验（NCT06379217），患者将使用三种放射性配体成像化合物（[⁶⁸Ga]Ga-DOTATATE、[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11、[⁶⁸Ga]Ga-NeoB）进行筛选，以评估 SSTR2、PSMA 和 GRPR 的表达水平。随后，患者将被分配至与其主要表达的靶点相对应的放射性配体治疗（[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE、[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 或 [¹⁷⁷Lu]Lu-NeoB），整个治疗期间不交叉使用其他药物。总体而言，这些研究旨在将具有已知毒性特征和作用机制的商业化药物的临床应用范围扩大到更广泛的、具有高度未满足医疗需求的肿瘤类型。 除 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE 和 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 外，多种新型SSTR和PSMA靶向药物已进入临床试验以与商业化药物竞争。对于SSTR，DOTATOC 长期以来一直是 DOTATATE 的竞争者，许多使用 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATOC 和 [⁹⁰Y]Y-DOTATOC 的研究正在进行中。由于 DOTATATE 在治疗GEP-NET方面比 DOTATOC 更有效，当前试验主要侧重于测试 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATOC 在非消化道起源的神经内分泌肿瘤中的应用（NCT04917484、NCT05387603、NCT06045260），以及测试 [⁹⁰Y]DOTATOC 在术前NET中的应用（NCT05568017）或与 ¹³¹I-MIBG 联合用于中肠NET（NCT03044977）。[⁹⁰Y]Y-DOTATOC 此前已在NET肝转移中进行了测试（NCT03197012），但结果显示尽管采用肝动脉给药，仍缺乏疗效[35]。另一个值得注意的SSTR靶向药物是 [⁶⁷Cu]Cu-SARTATE，目前正在进行儿童神经母细胞瘤的试验（NCT04023331），同时配有同位素成像剂 [⁶⁴Cu]Cu-SARTATE。在脑膜瘤 I/II 期试验（NCT03936426）中的结果显示，PET成像和治疗中的SPECT成像几乎相同，证明了这一配对可能实现精准的放射诊疗，使 ⁶⁴Cu/⁶⁷Cu 对相对于现有的 ⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu 对具有优势。 对于 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617，由于该药最近才获批且前列腺癌是男性中最常见的癌症之一，许多具有修饰结构或螯合其他放射性核素的新型PSMA靶向放射性药物已进入临床试验以参与竞争（表2）。例如，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T 是一种DOTAGA螯合的脲基PSMA抑制剂，具有灵活可调的连接子骨架，目前正在进行九项临床试验。一项回顾性匹配对分析比较了 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 和 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T 在mCRPC患者中的表现，结果显示两种药物的低毒性水平以及总生存期（OS）相当。一项正在进行的多中心、开放标签、随机III期试验 ECLIPSE（NCT05204927）正在比较 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T 与激素治疗（阿比特龙联合泼尼松或恩杂鲁胺）在mCRPC患者中的安全性和疗效。标记了 ²²⁵Ac 和 ¹⁶¹Tb 的PSMA-I&T药物也在mCRPC试验中（NCT06402331、NCT05521412）。另一个值得注意的例子是 Convergent Therapeutics 的药物 [²²⁵Ac]Ac-J591（CONV01-α），一种靶向PSMA的mAb与 ²²⁵Ac 偶联，已在I期试验中显示出安全性和初步疗效。 表2 临床试验中的新型PSMA靶向放疗药物4.2 新靶点 除 SSTR 和 PSMA 外，许多新靶点已出现在放射诊疗领域，其中35个正在活跃的临床试验中进行测试。成纤维细胞活化蛋白（FAP）在临床靶点中排名第三，有13项临床试验（NCT06197139、NCT05963386、NCT05723640、NCT05410821、NCT06081322、NCT04849247、NCT05432193、NCT04939610、NCT06211647、NCT06553846、NCT06636617、NCT06640413、NCT05400967）。这些试验涉及七种独特的FAP抑制剂（FAPI）或FAP靶向多肽，用于治疗一系列FAP阳性实体瘤，均标记了 ¹⁷⁷Lu。研究表明，用氟-18（¹⁸F）标记的FAPI示踪剂目前在某些癌症（如胶质瘤、胃肠肿瘤、肝肿瘤、口腔鳞状细胞癌和鼻咽癌）中比 [¹⁸F]FDG 具有更好的诊断性能。尽管 ¹⁸F 标记的FAPI示踪剂尚未在PET成像中取代传统的 [¹⁸F]FDG，但一些人因其优越的成像性能而称其为潜在的"本世纪新分子"。 CAIX是一种质膜相关碳酸酐酶亚型，在健康组织中表达受限，但在几乎所有实体瘤的肿瘤组织中均强烈上调。CAIX 与酸/碱转运蛋白相互作用，通过降低细胞外 pH 和增加细胞内 pH 来促进肿瘤微环境（TME）中的 pH 梯度逆转。细胞外酸化通过杀死相邻宿主细胞、修饰细胞-基质黏附和抑制免疫来促进肿瘤进展；而细胞内碱化则促进细胞增殖和迁移并限制凋亡。五项涉及CAIX靶向药物的临床试验包括一种重新利用的抗体（NCT05663710、NCT05239533、NCT05868174）、一种多肽（NCT05706129）和一种小分子（NCT06649682），均标记了 ¹⁷⁷Lu。 GRPR是一种G蛋白偶联受体（GPCR），可与胃泌素释放肽结合，已被评估为前列腺癌、乳腺癌和胶质母细胞瘤中的潜在靶点。该受体使用标记了放射诊疗对 ⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu（NCT06247995、NCT03872778、NCT05739942、NCT06379217）和 ⁶⁴Cu/⁶⁷Cu（NCT05633160）的铃蟾肽衍生物，或使用不含成像组分的治疗性放射性核素 ²¹²Pb（NCT05283330）进行靶向，所有研究均处于安全性评估和剂量探索的I期阶段。 CD标志物是免疫系统细胞表面表达的分子，在免疫细胞间通信和微环境感知中发挥关键作用，代表了一组有吸引力的放射诊疗靶点。临床试验中的多种CD标志物包括 CD45、CD38、CD25、CD20、CD33、CD66 和 CD19（针对多种血液肿瘤）以及 CD44v6（针对实体瘤）。这些靶点均使用全长mAb，标记了 ¹⁷⁷Lu、⁹⁰Y、¹³¹I、²²⁵Ac 或 ²¹¹At。 最后一组主要靶点是整合素 αvβ3、αvβ5 和 αvβ6，这是三种已知参与上皮细胞黏附和血管生成的αv家族整合素，共有七项临床试验。五种不同的 ⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu 标记的多肽和拟肽类药物均处于上皮癌临床开发的早期阶段。靶向αvβ6的药物 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-ABM-5G 目前有三项临床试验（NCT06228482、NCT06389123、NCT04665947）。几种靶向αvβ3的药物包括 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTAGA-IAC（NCT04469127）、[¹⁷⁷Lu]Lu-AB-3PRGD（NCT06375564）、靶向αvβ3/αvβ5的 [¹⁷⁷Lu]Lu-FF58（NCT05977322）以及靶向αvβ3×SSTR2的异二聚体多肽 [¹⁷⁷Lu]Lu-TATE-RGD（NCT06632873）。 总之，尽管 SSTR 和 PSMA 靶向药物在当前治疗性临床试验中仍占主导地位，但针对新靶点的TRT药物数量正在快速增加，这在临床试验和多样化的临床前资产组合中均有体现。5 放射诊疗格局的扩展 对放射诊疗日益增长的兴趣导致了研究和出版物数量的增加（补充图 S3）。从行业角度来看，14%的年增长率和到2032年超过60亿美元的预计值导致了该领域投资的增加。研发领域的一些主要参与者包括 GE Healthcare Technologies、BAMF Health、RadioPharm Theranostic Ltd.、Clarity Pharmaceuticals、Point Biopharma Global Inc. 和 Nuview Life Science 等。在此，我们更详细地审视其临床前管线，以评估该领域的未来方向。我们从公开管线中整理的、针对PSMA和SSTR以外靶点的TRT药物非详尽列表见表3。 表3 针对SSTR和PSMA以外靶点的临床前资产5.1 靶点扩展 新兴靶点包括上述的FAP、整合素、CAIX、GRPR以及其他一些靶点。除上述临床试验中出现的FAP靶向药物外，许多公司正竞相将各自的药物推向临床试验。C-Biomex、ITM Radiopharma 和 Ratio Therapeutics 各有一个FAP靶向TRT药物处于发现或临床前阶段。在早期发展阶段，大多数FAP靶向分子在肿瘤组织中的保留时间较短，使其更适合于成像而非治疗。当代的FAP靶向放射性药物是修饰过的FAPI、二聚化FAPI或FAP多肽，均旨在增加在TME中的保留时间。 对于整合素，若干αv系列整合素备受关注，其中最重要的是αvβ6。被称为"癌症整合素"的αvβ6 仅在上皮细胞中表达，可激活TGF-β，并促进肿瘤发生和肿瘤进展。多种癌症与αvβ6 相关，特别是胰腺癌（100%）、卵巢癌（100%）、口腔癌（80-100%）、结肠癌（34-37%）以及肝转移性结肠癌（71%）。除临床试验中的靶向αvβ6的单体多肽 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-ABM-5G 及其成像对应物 [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-5G 外，几种标记了不同放射性核素的αvβ6 靶向药物正在开发中。其中之一是 TRIMPT GmbH 开发的放射诊疗对 [⁶⁸Ga]Ga/[¹⁷⁷Lu]Lu-trivehexin。Trivehexin 是一种合成的靶向αvβ6的三聚化多肽，与单体多肽相比具有更高的亲和力。虽然 [¹⁷⁷Lu]Lu-trivehexin 仍处于临床前开发阶段，但其成像对应物 [⁶⁸Ga]Ga-trivehexin 已进入临床试验。在一项比较 [⁶⁸Ga]Ga-trivehexin 与 [¹⁸F]FDG 在胰腺导管腺癌（PDAC）和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中的单中心II期试验中，[⁶⁸Ga]Ga-trivehexin 在29例患者中有24例显示出良好的摄取，尤其是在肿瘤边缘。TRIMT GmbH 也在开发靶向αvβ8 的TRT药物，这是另一种与αvβ6 高度同源的肿瘤表达整合素。此外，EvaThera Theranostics 正在开发一种靶向αvβ3 的多肽（EBRGD），用 ¹⁷⁷Lu 或 ²²⁵Ac 进行治疗、用 ⁶⁴Cu 进行成像，用于治疗胶质母细胞瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）。 GRPR 和其他几种GPCR因在多种癌症中的异常表达而成为放射诊疗的研究对象。除临床试验中出现的TRT药物外，还有几种其他GRPR放射性多肽类似物处于临床前开发阶段。另一个关注的GPCR是胆囊收缩素-2受体（CCK2R），这是一种胃泌素和胆囊收缩素的受体，在多种实体癌中过表达，特别是间质卵巢癌（100%）、SCLC（89%）和星形细胞瘤（65%）。与GRPR类似，CCK2R 靶向探针通常是经过合成修饰的胃泌素类似物。Evergreen Theragnostics 的药物 EVG321 用 ⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu 标记，是一种针对 CCK2R 的迷你胃泌素类似物放射诊疗对。在之前的一项ES-SCLC患者研究中，成像组分 [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-MGS5 检测到了 [¹⁸F]FDG 未发现的病灶，表明这些配对药物在肺癌检测和治疗中的潜力。其他一些基于CCK2R的TRT药物仍处于早期开发阶段，主要使用具有激动特性的多肽类似物。然而，与GRPR类似，越来越多的CCK2R拮抗剂正在研究中，因为拮抗剂通常表现出更好的代谢稳定性和更少的副作用。 对于CAIX，已有几种针对该靶点的抗体被开发出来，其中大多数在患者中显示出高的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。最近，一项评估CAIX靶向嵌合IgG1 mAb girentuximab 的III期试验因体内清除缓慢和疗效低而被中止。由于其较大的尺寸，抗体表现出有限的血管外渗出率、在细胞外基质中的受限运动以及从间质空间的缓慢分布性清除。因此，用于治疗的有效剂量足够高的抗体可能会引起on-tumor和off-tumor的ADCC效应，限制了一些抗体的治疗窗口。 尽管 girentuximab 作为裸抗体失败，但它已被重新用于放射诊疗，因为这种策略的药效学更依赖于有效载荷，从而降低抗体给药剂量、扩大治疗窗口。TLX250（[⁸⁹Zr]Zr-DFO-/[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-girentuximab）是 Telix 的研究性放射诊疗对，目前正在透明细胞肾癌、肾癌和其他CAIX表达实体瘤中进行评估。所有三项活跃试验均为与其他抗癌药物的联合治疗，以加深药物效应、降低抗体剂量并为患者提供多重应答机会。Telix 和 Atonco 合作的另一个基于girentuximab的TRT药物是 ATO-101，一种 ²¹¹At 标记的 girentuximab，预计于2024年在膀胱癌中启动 I/II 期试验。临床前开发中的其他值得注意的TRT药物包括 C-Biomex 和MD安德森癌症中心开发的CAIX靶向多肽 CBT-001，以及 Bristol Myers Squibb 旗下RayzeBio开发的CAIX靶向小分子，两者均采用新的放射性核素载体以解决清除缓慢的问题。 接下来是 delta-like ligand 3（DLL3），一种Notch通路配体，参与促进SCLC和其他神经内分泌肿瘤的生长以及转移和耐药表型的建立。多种靶向DLL3的疗法正在开发中，包括抗体-药物偶联物（ADC）、T细胞衔接器和嵌合抗原受体。值得注意的是，靶向DLL3的ADC药物 Rova-T 遇到了其他ADC在临床中面临的类似毒性问题，尽管疗效良好，但由于高发生率的不良事件（包括血小板减少症、胸腔积液、光敏反应和贫血）而被中止治疗。由于这些不良事件主要归因于吡咯苯二氮卓类毒素弹头，抗体组分 SC16.56 可被重新用于放射诊疗。首项人体试验 [⁸⁹Zr]Zr-DFO-SC16.56 表明DLL3成像是安全可行的，而其治疗对应物 [¹⁷⁷Lu]Lu-DTPA-SC16.56 的临床前评估显示令人鼓舞的疗效。Abdera Therapeutics 的先导化合物 ABD-147 是一种 ²²⁵Ac 标记的DLL3抗体，于2024年5月获得IND许可，将启动针对SCLC和大细胞神经内分泌癌的I期试验。此外，Orano Med 正在使用其设计的锚蛋白重复蛋白（DARPins）平台优化一种 ²¹²Pb 标记的靶向DLL3的抗体模拟蛋白，这是一种新型的定制蛋白药物。 与CAIX和DLL3的故事类似，ADC领域其他有吸引力的靶点也正在放射诊疗中进行研究；一些值得注意的例子包括 HER2、B7H3、CD38 和多种其他CD标志物。两种靶向HER2的铼-188（¹⁸⁸Re）或 ¹³¹I 标记的纳米抗体目前正在临床试验中（NCT04674722、NCT05982626），一种由 RadioPharm Theranostics 开发的 ¹⁷⁷Lu 标记的纳米抗体计划于2024年进入I期试验。对于B7H3，TRT药物 ¹³¹I-Omburtamab 因摄取低而在神经母细胞瘤 I/II 期试验后失败。RadioPharm Theranostics 正在开发一种新的抗B7H3单克隆抗体，标记了 ¹⁷⁷Lu，其临床前包预计于2024年底完成。对于CD38，使用相同抗体 daratumumab 的 ²²⁵Ac 和 ⁸⁹Zr/¹⁷⁷Lu 标记药物以及ADC正在并行开发中。本文未提及的许多其他靶点包含在补充图S2（临床试验）和补充表S2（临床前开发）中。6 下一代载体：生物制剂 VS 小分子/多肽 放射性核素可偶联到多种靶结合载体上，包括小分子激动剂或拮抗剂、多肽或拟肽类以及抗体或纳米抗体。三种已获批的TRT药物结构代表了放射诊疗载体的三大主要类别（图3A）。[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE 是一种八氨基酸长度的多肽激动剂，共价连接到四氮杂环十二烷四乙酸（DOTA）螯合剂上。[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 是一种小分子抑制剂。[⁹⁰Y]Y-ibritumomab tiuxetan（Zevalin）是一种鼠源IgG1抗CD20 mAb，连接至二乙烯三胺五乙酸（DTPA）螯合剂，可螯合 ¹¹¹In 用于成像。 图3 当前和下一代放射诊疗药物。A) 已获批药物代表了放射诊疗的三大主要载体类别——小分子、多肽和抗体。B) 下一代载体示例：双特异性抗体、Fab片段、异二聚体多肽和二环多肽。C) 放射性杂化系统示例。红色：治疗模块，蓝色：靶向模块，绿色：成像模块，黑色：连接子。[²¹²Pb]Pb-BCY20603 的确切结构未公开，源自同一公司 MT1-MMP 靶向二环多肽-药物偶联物 BT1718 的结构。 [⁹⁰Y]Y-ibritumomab tiuxetan 是最早获准用于癌症临床治疗的放射性标记抗体之一。尽管其在治疗复发或难治性低级别滤泡性非霍奇金淋巴瘤方面显示出确切的疗效以及治疗指数和生活质量获益，但其临床采用受到若干挑战的阻碍，包括非放射性替代方案的可及性、核医学与肿瘤科诊所之间的后勤障碍以及医疗报销问题。通过简化治疗程序、建立多学科肿瘤委员会以及建立诊疗卓越中心网络，已做出努力来克服放射性药物治疗的后勤障碍。还提供了报销支持、共付援助和患者援助计划，以方便医生和患者获取 [⁹⁰Y]Y-ibritumomab tiuxetan。[⁹⁰Y]Y-ibritumomab tiuxetan 有限的临床使用也凸显了在设计放射诊疗药物时，通过考虑放射诊疗对如何整合到目标疾病的治疗算法中，来审慎选择疾病靶点、放射性核素、载体等战略规划的重要性。 随着该领域的不断创新，这些下一代载体有望进一步增强放射诊疗的临床潜力。[⁹⁰Y]Y-ibritumomab tiuxetan 在其他血液系统恶性肿瘤中的有限疗效也阻碍了该药物的广泛临床使用。在慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤中，已报道了短暂应答和血液学毒性（包括骨髓再生障碍、血小板减少症和中性粒细胞减少症），这归因于长循环时间导致的非靶毒性增加、向CD20表达有限的肿瘤递送足够剂量的困难，以及与鼠源抗体框架相关的免疫原性。相比之下，下一代载体如多肽、纳米抗体和抗体片段在解决这些问题方面显示出显著前景。像 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE 这样的多肽提供更快速的药代动力学，能够更精准地靶向肿瘤，减少非靶辐射暴露。同样，抗体片段在保持高靶点特异性的同时实现快速清除，使其成为需要高精度和最小毒性的应用场景的理想选择。向更小、清除更快的载体发展，同时保持高特异性，代表了放射诊疗领域的一个关键进步，与早期策略相比提高了疗效并减少了副作用。6.1 生物制剂 抗体和抗体衍生物代表了放射诊疗载体的一大类别。基于抗体的放射诊疗的发展得益于免疫疗法在肿瘤学中的逐步应用、抗体技术的改进以及ADC领域的增长。多种放射性免疫偶联物（RIC）正在临床试验中，更多则处于临床前开发阶段；其中一些已在上文描述。试验中的大多数RIC是单克隆IgG抗体，但少数处于早期临床开发的RIC属于其他抗体类别，包括双特异性抗体、Fab域和纳米抗体。 双特异性抗体（bsAbs）代表一种新兴的抗体类别，具有独特的作用模式，可靶向两种不同的表位。与单特异性抗体相比，这类抗体具有更优的抑制能力和更高的肿瘤特异性。FPI-2068 是由 Fusion Pharmaceuticals 和 AstraZeneca 开发的 ²²⁵Ac 标记的bsAb，用于靶向表达EGFR和/或c-MET的肿瘤（图3B），目前正在进行一项I期开放标签剂量递增研究。最近一项研究在肺癌和结直肠癌异种移植模型中使用单剂 FPI-2068 治疗，临床前数据显示持久的肿瘤消退（>28天）。目前，在临床试验或公开管线中未见其他全尺寸bsAb RIC。 全长抗体的一个主要缺点是它们相对较高的分子量导致扩散和清除缓慢，特别是在实体瘤中。IgG1抗体的生物半衰期范围为14至21天，长于许多医用放射性核素的半衰期。因此，当抗体仍在循环中时，相当一部分放射性核素会衰变，使放射敏感器官暴露于不必要的辐射下。因此，免疫球蛋白衍生抗原结合片段由于清除更快而备受关注。Fab域（约50 kDa）的血浆半衰期为30分钟，而单链可变片段（scFv；约25 kDa）的半衰期仅为10分钟。一项研究表明，⁶⁸Ga 标记的纳米抗体（约15 kDa）在注射后仅1小时即达到90%的血清除率。此外，片段在全尺寸抗体方面具有低免疫原性、高组织穿透性、相对易于生产以及具有穿越血脑屏障的潜力等优势。但其较小的分子量也带来了缺点，最显著的是快速降解、高肾脏摄取以及短至不适合治疗用途的半衰期。对于放射诊疗，抗体片段通常通过结构修饰来延长其半衰期，通常通过与白蛋白等蛋白质偶联或 PEGylation 来实现。 Fab域是第一种且迄今为止最成功的抗体片段形式，占进入临床试验的所有抗体片段的近一半。然而，其在放射诊疗中的足迹有限，因为在临床试验或临床前管线中仅发现一种基于Fab的药物。LuCaFab，即 [¹⁷⁷Lu]Lu-CHX-A″-DTPA-6A10（图3B），是一种由 Helmholtz Munich 开发的靶向碳酸酐酶XII（CAXII）的 ¹⁷⁷Lu 标记Fab片段，于2023年进入剂量学和毒性评估的I期试验（NCT05533242）。在胶质母细胞瘤异种移植小鼠模型中的临床前研究表明，该药物在生理条件下稳定，系统注射后3小时出现显著的肿瘤蓄积（3.1%ID/g），但无法穿越血脑屏障。因此，该TRT药物被注射到已接受胶质母细胞瘤手术切除的患者的切除腔中，被视为维持治疗。在三名患者中的初步临床数据显示，无或低泄漏至其他脑区、切除腔中良好的肿瘤摄取，以及无肾或骨髓的脑外不良效应。 纳米抗体仅包含重链的可变抗原靶向域，可保留传统抗体的结合亲和力，还可形成指状结构以识别空腔或隐藏的表位。然而，它们从血液中的快速清除降低了血浆浓度和脑浓度。其较小的分子尺寸也导致高的肾脏蓄积，导致不必要的肾毒性。这些限制使得纳米抗体目前作为放射治疗载体的可行性降低。几种延长纳米抗体和其他片段循环时间的策略可以增强抗肿瘤疗效。目前，一些临床放射性标记纳米抗体旨在靶向实体癌。RadioPharm Theranostics 开发的靶向PD-L1的纳米抗体 [¹⁷⁷Lu]Lu-RAD204 正在转移性NSCLC中进行I期试验（NCT06305962）。首例患者于2024年7月接受了 [¹⁷⁷Lu]Lu-RAD204 的给药。在之前一项针对16名初治NSCLC患者的开放标签、非随机I期研究（NCT02978196）中，锝-99m标记的成像组 [⁹⁹ᵐTc]Tc-NM-01 在给药后2小时未显示出药物相关的不良反应和良好的肿瘤-背景对比度。如上所述，RadioPharm Theranostics 还有另一种靶向HER2的纳米抗体，用于乳腺癌和胃癌，预计于2024年进入临床试验。CIS Pharma 也在开发多种未公开的纳米抗体-放射性核素偶联物。 另一个有趣的TRT药物是 GD2-SADA:¹⁷⁷Lu-DOTA，这是一种两步预靶向方法，利用自组装解组装（SADA）-bsAb平台来靶向神经外胚层肿瘤中的双唾液酸神经节苷脂（GD2）。该平台由一个SADA域融合一个抗GD2×抗DOTA双特异性scFv组成。SADA域可组装成稳定的四聚体以强效结合肿瘤，并解组装成二聚体和单体（约50 kDa）以快速清除。通过该平台，SADA-bsAb融合蛋白首先与肿瘤靶点结合。然后给予 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA，与bsAb的抗DOTA域结合。未结合的SADA-bsAb分子随后解组装并通过肾脏清除。该方法旨在缩短放射性核素在体内行进的时间，从而减少非肿瘤细胞毒性。在一项临床前研究中，该两步平台在多个小鼠模型中向肿瘤递送了大剂量辐射（²²⁵Ac 为1.48 MBq/kg，¹⁷⁷Lu 为6,660 MBq/kg），且未对骨髓、肝、肾、脾或脑产生毒性。除处于试验中的临床资产 GD2-SADA:¹⁷⁷Lu-DOTA（NCT05130255）外，Y-mAbs Therapeutics 正在开发其他SADA平台，一种靶向CD38（已进入试验 NCT05994157，用于复发或难治性非霍奇金淋巴瘤）以及两种靶向HER2或B7H3（预计于2024年和2025年提交IND）。 另一种新兴的放射诊疗载体是设计锚蛋白重复蛋白（DARPin），这是一类抗体模拟蛋白，结合了循环半衰期短（数小时）、因缺乏二硫键而具有高稳定性和因结合表面扩大而具有类抗体结合亲和力等优越特性。几种放射-DARPin治疗药物正在开发中，包括上述 ²¹²Pb 标记的靶向DLL3的DARPin，以及 ¹⁷⁷Lu 标记的靶向HER2的DARPin G3。尽管有前景的作用机制和良好的临床前数据，但目前尚无DARPin或抗体衍生片段获批用于癌症治疗或进入后期临床研究，表明这些免疫-肿瘤学药物类别需要进一步研究和发展。6.2 小分子/多肽 虽然小分子和多肽的亲和力较低、循环半衰期比抗体短，但它们在组织穿透和细胞内化方面表现出更高的效率。从激动剂向拮抗剂的转变代表了下一代放射性配体的重大变化，我们也看到在临床前资产中出现了多种修饰多肽结构的新合成方法。异二聚化多肽和二环多肽是提高这些较小放射诊疗载体亲和力和特异性的常用策略。 对于 CCK2R、GRPR 和其他GPCR靶向放射诊疗，问题在于TRT药物通常具有低酶稳定性且可能因其激动性生物效应而导致多种副作用。尽管拮抗性多肽此前不太受青睐，因为它们不太可能发生内化，但来自多种多肽受体的证据表明，使用受体拮抗剂似乎具有改善的药代动力学特性和更好的安全性，可能是因为它们能够结合更多的靶点或多个受体变体。确实，头对头比较显示，SSTR拮抗剂 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-JR11 在临床试验中优于SSTR激动剂 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATOC，中位肿瘤-肾脏吸收剂量比为2.9（2.0–4.8）倍。GRPR拮抗剂 [¹¹¹In]In-SB9 在前列腺癌体内模型中也优于GRPR激动剂，显示出更快的背景清除和相当的肿瘤摄取，尽管在前列腺癌PC3细胞中未检测到内化。放射性标记的GRPR拮抗剂 [¹⁷⁷Lu]Lu-NeoB 在临床前研究中显示出高的GRPR结合亲和力、高的肿瘤摄取效率和高体内代谢稳定性，目前正处于针对多种适应症的早期阶段试验（NCT06247995、NCT03872778、NCT05739942、NCT06379217）。 与bsAbs类似，异二聚体放射性配体通过结合两种不同的靶点来提高靶向效果和特异性。对于前列腺癌，GRPR×PSMA 双特异性异二聚体 [⁶⁸Ga]Ga-iPSMA-Lys3-Bombesin（图3B）通过将PSMA靶向基序与铃蟾肽基拮抗剂结合而合成，显示出高的肿瘤摄取和快速的血液清除。这种异二聚体放射性配体是首种也是唯一一种经过临床评估的 GRPR×PSMA 双特异性多肽，尽管仅在四名健康志愿者和一名前列腺癌患者中进行过评估。然而，许多其他异二聚体已被合成并在前列腺癌临床前模型中进行了研究。此外，最近关于靶向整合素αvβ3 联合SSTR2（用于肝转移NET，NCT06632873）、MC1R（用于黑色素瘤）、VEGF2（用于胶质瘤）或EGFR（用于胰腺癌）的异二聚体放射性配体的研究已显示出有前景的成像和治疗能力。 二环多肽是出色的靶向探针，因为它们具有类抗体的亲和力和选择性、类小分子的合成方式、良好的蛋白水解稳定性和高的膜渗透性。2023年，一种 ¹⁸F 标记的靶向EphA2的二环多肽被证明可以高对比度可视化PSMA阴性前列腺癌，结合亲和力达到纳摩尔级别。2019年，一种靶向基质金属蛋白酶 MT1-MMP 并用 ⁶⁸Ga 和 ¹⁷⁷Lu 标记的二环多肽被报道具有对人和小鼠MT1-MMP的亚纳摩尔亲和力、快速肿瘤蓄积和快速背景清除。[²¹²Pb]Pb-BCY20603（图3B）是一种靶向MT1-MMP的二环多肽，由 Bicycle Therapeutics 和 Orano Med 开发，用于治疗乳腺癌、胃癌和NSCLC。2023年的一份报告显示，[²¹²Pb]Pb-BCY20603 在小鼠异种移植模型中比 ²¹²Pb 标记的MT1-MMP靶向抗体具有更好的肿瘤蓄积。该放射性治疗药物估计比对照多肽-毒素偶联物强效1,000倍以上。尽管目前没有放射性标记的二环多肽处于临床开发中，但这类载体在放射诊疗方面具有极好的前景。 总之，放射性标记的抗体和抗体片段代表了一类重要的放射诊疗载体，有许多药物正在临床评估和临床前开发中。大多数有前景的药物的转化具有挑战性，因为大的完整抗体具有缓慢的药代动力学和差的穿透力，而小片段则具有低稳定性和高非肿瘤蓄积（图4）。预靶向策略和抗体工程的改进正在尝试克服这些问题，如上述一些资产所示。即使证据有限，稳定且特异的新型多肽载体（如异二聚体和环状多肽）的发展表明放射性配体在癌症治疗中的巨大潜力。一些新型放射诊疗载体的开发和应用，包括核酸适配体、拟肽类小分子、脂质纳米颗粒以及具有更高放射性核素载量的载体系统，仍处于起步阶段，其中一些最近由 Zhang 等人进行了综述。 图4 不同放射性核素载体的总体优缺点。使用 BioRender.com 创建。7 下一代放射性核素：挑战与新兴趋势 下一代放射性核素的发展处于推进放射诊疗的最前沿，旨在满足对更有效、更通用和更可及的放射性药物的日益增长的需求。随着该领域的不断演进，治疗用放射性核素的选择已扩展到包括具有针对特定临床应用量身定制的独特特性的α和β发射体。然而，仍有若干挑战，包括放射性核素生产限制、成像与治疗放射性核素的不匹配配对以及螯合化学的复杂性。7.1 α发射体 VS β发射体 设计放射诊疗药物需要将载体分子与具有相似物理和物理化学性质的放射性核素进行匹配。载体-放射性核素匹配主要取决于循环时间。例如，²²⁵Ac 因其9.92天的长半衰期最适合慢循环载体，而 ²¹¹At 因其7.21小时的短半衰期应与小分子、多肽或抗体片段配对。除载体-放射性核素匹配外，在开发放射诊疗药物时还应考虑适应症-放射性核素匹配以及诊断-治疗放射性核素配对。 对于治疗性放射性核素，在α和β⁻发射体之间的选择本质上是在引起临床相关损伤所需的粒子数量与能量在肿瘤团块内的分布之间的权衡。杀死一个细胞需要多个β⁻粒子，但相邻细胞的轰击可通过交叉火力效应增强对非抗原表达细胞的杀伤，部分补偿肿瘤异质性。由于α发射体具有高LET，杀死单个癌细胞所需的α粒子更少，且α发射体的短射程意味着它们更能保护非靶细胞。因此，β⁻发射体最适合异质性肿瘤，而α发射体在治疗液体肿瘤、微转移灶、微小残留病灶和均质性肿瘤方面优于β⁻发射体。然而，近期证据表明，α发射体可通过旁效应（bystander effects）杀伤非抗原表达的癌细胞，可能通过p53介导的基因组不稳定性转移、TME中活性氧水平的增加或适应性抗肿瘤免疫应答。这些效应使得α发射体在治疗具有不同抗原表达的挑战性癌症方面更有效。最小的非肿瘤毒性和更高的辐射能量，结合治疗抗原异质性表达患者的潜力，解释了为何靶向α疗法最近在放射诊疗中引起了更多兴趣。 尽管仅有三个活跃的临床试验，²¹¹At 被广泛认为是最有前景的α发射体之一，因为它有几个独特的优势。其中等半衰期（7.2小时）对于短循环载体（如小分子、多肽和抗体片段）来说非常理想，留出了足够的制备、给药和肿瘤靶向时间，同时最小化了非靶辐射暴露。与 ²²⁵Ac 或 ²¹²Pb 等其他α发射体经历复杂的衰变级联、发射多个α和β⁻粒子不同，²¹¹At 具有直接的衰变方案，产生单个高能α粒子。这一特性减少了对周围健康组织的附带辐射损伤，使其特别适合用于小尺寸、局限性肿瘤或微转移灶的精准放疗。此外，²¹¹At 受益于成本效益高且可扩展的生产过程。它通过回旋加速器辐照广泛可用且廉价的铋-209（²⁰⁹Bi）来生产。这种直接的生产方法相较于其他α发射体（如 ²²⁵Ac 依赖于有限的全球钍-229（²²⁹Th）衰变供应或对镭-226（²²⁶Ra）进行能量密集型辐照）具有显著优势。²¹¹At 更简单的生产途径不仅降低了成本，还有可能增加可用性，解决了基于α发射体的疗法的主要瓶颈之一。开发 ²¹¹At 放射性药物的挑战包括其不可预测的卤素样行为、低反应活性以及易发生体内脱砹反应的砹芳基键的不稳定性，使得设计生物稳定的化合物更加困难。持续的研究和技术进步有望扩大 ²¹¹At 的临床应用，巩固其在下一代α发射体放射性药物中的关键角色。 除试验中出现的几种α发射体外，其他新兴的放射性核素包括铽-149（¹⁴⁹Tb）、铋-213（²¹³Bi）和钍-227（²²⁷Th）。作为铽同位素家族的一员，¹⁴⁹Tb 提供了独特的特性，包括4.1小时的半衰期和发射高LET α粒子的能力（Eα = 3.97 MeV, 140 keV/μm）。其正电子的共发射也允许同步成像，使其成为一种真正的诊疗一体化放射性核素。²¹³Bi 具有45.6分钟的短半衰期，适合快速靶向应用，而 ²²⁷Th 具有18.7天的较长半衰期，非常适合慢循环载体如抗体。这些放射性核素扩展了临床α发射体的组合，提供了多样化的选择来匹配特定的肿瘤类型和治疗需求，尽管生产、物流和螯合化学方面的挑战仍然是其临床采用的主要障碍。7.2 同位素配对 除发射体特性外，将治疗性放射性核素与互补的成像剂配对仍然是临床成功的关键因素。大多数治疗性放射性核素发射伽马射线，但其伽马发射相对较弱，仅允许在治疗过程中进行监测，具有有限的诊断潜力。因此，治疗性放射性核素通常与直接结合或螯合在同一骨架上的成像放射性核素配对使用。真正的放射诊疗对是具有相同质子数和电子数的同位素放射性核素，包括 ⁶⁴Cu/⁶⁷Cu、¹²³,¹²⁴I/¹³¹I、¹⁵²,¹⁵⁵Tb/¹⁶¹Tb 和 ²⁰³Pb/²¹²Pb。具有几乎相同化学性质的同位素配对可以为配对的成像-治疗药物提供几乎相同的特异性、生物分布和代谢特征，导致临床前开发中的兴趣日益增加。在上述配对中，⁶⁴Cu/⁶⁷Cu 脱颖而出，因为 ⁶⁴Cu 相对长的半衰期（t₁/₂ = 12.7小时）提供了相对于 ¹⁸F 和 ⁶⁸Ga 的后勤优势、更长的肿瘤成像时间以及检测转移性病灶的能力。这种正电子发射体与 ⁶⁸Ga 相比具有更低的正电子能量，从而提高了分辨率和成像质量。此外，尽管 ⁶⁷Cu 相对较短的半衰期限制了其在大肿瘤中的使用，但 ⁶⁷Cu 是一种理想的治疗小肿瘤的放射性核素，因为其β⁻发射略高于 ¹⁷⁷Lu。基于铜的放射诊疗的发展受到 ⁶⁷Cu 短缺的限制，但新的生产方法正在探索中。 两种铽同位素 ¹⁵²Tb 和 ¹⁵⁵Tb 是 ¹⁶¹Tb 的潜在成像对应物，尽管在当前临床试验中 ¹⁶¹Tb 仅与 ⁶⁸Ga 配对。伽马发射体 ¹⁵⁵Tb（t₁/₂ = 5.32天）提供了适合多肽和抗体的长期SPECT成像能力；而正电子发射体 ¹⁵²Tb（t₁/₂ = 17.5小时）更适合快速循环的放射性核素载体。同样，这些同位素的主要限制是生产短缺和临床级纯度。最后，同位素对 ²⁰³Pb/²¹²Pb 由于优化良好的生产和纯化过程，近年也获得了关注。成像组分 ²⁰³Pb 具有良好的成像特性，而治疗组分 ²¹²Pb 的半衰期（t₁/₂ = 10.6小时）比 ²²⁵Ac 短，使该对更适合较小的载体。然而，²¹²Pb 较短的半衰期给物流和运输带来了挑战，使其难以用于研发和临床应用。7.3 放射性核素生产 由于许多医用放射性核素的半衰期在数小时到数天之间，现场生产通常是必要的，以便为螯合和给药留出时间，同时减少放射性的损失。放射性核素通常在回旋加速器或反应堆中生产，二者建造、管理和维护成本高昂，增加了另一项后勤挑战。例如，有前景的α发射体 ²²⁵Ac 的需求超过了当前的供应能力。锕-225 通过在非GMP环境中辐照 ²²⁶Ra 或提取 ²²⁹Th 衰变产物来生产，供应商数量有限且非集中化。质量控制合格的临床级 ²²⁵Ac 的短缺迫使 Bristol Myers Squibb 在2024年暂停了其测试 [²²⁵Ac]Ac-DOTATATE 的 ACTION-1 III期研究的患者招募长达数月。除具有已获批医疗用途的治疗性放射性核素（¹⁷⁷Lu、¹³¹I 和 ⁹⁰Y）外，其他放射性核素的临床级生产尚未得到充分开发和优化。这是许多具有高潜力的放射性核素的主要限制因素，如 ¹⁴⁹Tb 或几种适用于匹配对应用的钪和镧同位素。即使在 ¹⁷⁷Lu 的情况下，对该放射性核素日益增长的兴趣也造成了供应短缺，亟需立即可行的解决方案。 为解决短缺问题，过去十年间，研究界、私营公司和公共机构在全球范围内付出了大量努力，开发新的生产方案、分离方法和反应堆技术。研究和商业反应堆正在积极建设中以满足放射性核素需求。加拿大安大略省的布鲁斯核电站于2022年9月成为第一个生产医用级 ¹⁷⁷Lu 的商业核反应堆，旨在满足这一关键放射性核素的全球供应需求至2064年。密苏里大学研究反应堆（MURR）——美国唯一生产多种医用放射性同位素的设施——的扩建计划于2024年秋季完成。制药公司与放射性同位素生产商之间的合作伙伴关系，包括2024年 Bayer 与 PanTera、Molecular Partners 与 Orano Med、ARTBIO 与 Nucleus RadioPharma、Provision Diagnostic 与 Ionetix 之间的最新交易，以及通用电气等大型企业集团参与供应链，预计将有助于促进生产。7.4 螯合化学 放射诊疗药物的开发不仅依赖于选择合适的放射性核素，还依赖于通过有效的螯合化学确保其稳定性和兼容性。螯合剂对于将放射性核素牢固地结合到载体分子上、保持其生物分布以及最小化非靶效应至关重要。然而，为没有同位素配对的治疗性放射性核素设计成像对应物面临着显著挑战，原因在于衰变特性、化学行为和生物分布的差异。两种已获批的 ¹⁷⁷Lu 药物均与 ⁶⁸Ga（一种半衰期为67.8分钟的正电子发射放射性核素）配对。这种配对常见于标记小分子或多肽，而 ⁸⁹Zr 因其更合适的3.27天半衰期而更广泛地用于标记抗体，尽管锆与镥的螯合化学不同。¹⁷⁷Lu 也与 ⁹⁹ᵐTc、¹⁸F 和 ⁶⁷Cu 配对。²²⁵Ac 通常与 ¹¹¹In 或 ⁸⁹Zr 配对用于长半衰期载体，与 ⁶⁸Ga 或 ⁶⁴Cu 配对用于短半衰期载体（例如，NCT05363111、NCT03746431）。然而，某些常见成像放射性核素（具有小离子半径）与具有大离子半径的放射性核素（如 ²²⁵Ac、¹⁷⁷Lu 或镧系和锕系系列的其他元素）的化学性质和行为的差异，导致螯合化学方面的挑战。 配对放射性核素行为上的差异可导致成像剂量学估计与实际治疗剂量学之间的差异。⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu 配对已被证明高度兼容，但由于不同的螯合化学， ⁸⁹Zr/¹⁷⁷Lu 出现了不匹配的分布；而半衰期不匹配和螯合化学不匹配分别是 ⁶⁸Ga/²²⁵Ac 和 ⁸⁹Zr/²²⁵Ac 的问题。螯合化学的差异是成像/治疗放射性核素稳定性不匹配的主要原因。稳定的大环 DOTA 可以螯合+3氧化态的元素，包括 Ga、Y、Lu、Tb、In 和 Ac，使其成为最常用的螯合剂之一。然而，不同的 DOTA 配合物由于尺寸和形成/解离动力学的不同而具有不同的稳定性。Zr⁴⁺-DOTA 配合物稳定性较差，且在高温下发生的螯合反应不适用于抗体，因此通常使用 DFO 来标记 ⁸⁹Zr。 此外，放射性核素衰变时发射的辐射可攻击其螯合剂，导致辐射分解降解，从而破坏稳定性。不同的放射性核素具有不同的衰变链，产生具有不同放射性的子体同位素。衰变后，放射性子体同位素可能从螯合复合物中释放出来，自由地分布到非靶组织。这对于α发射体尤其重要，因为其强烈的核反冲能量可以断裂化学键并弹出子核，而测量这些子体的体内再分布极为困难。另一个重要问题来自金属交换和配体交换现象。金属交换发生在放射性核素被内源性金属离子（如 Ca²⁺、Zn²⁺ 和 Fe³⁺）置换时，导致放射性标记载体的解复合和放射性核素的释放，可能蓄积在非靶组织而导致毒性。放射性核素的尺寸和螯合复合物的稳定性影响金属交换的速率。另一方面，配体交换涉及放射性核素被竞争性配体（如内源性金属蛋白或其他生物分子）从其螯合剂上置换。这种现象的例子包括 ⁸⁹Zr⁴⁺ 被转铁蛋白置换、²²⁵Ac³⁺ 被白蛋白置换或 ⁶⁴Cu³⁺ 被超氧化物歧化酶置换。当竞争性配体对放射性金属具有高亲和力并形成比原始螯合剂更稳定的复合物时，就会发生这个过程，并可能引起放射性核素非特异性再分布到非预期组织的类似问题。 这些问题进一步复杂化了放射性核素配对。为克服这些挑战，必须在推进对螯合化学、衰变物理学和放射性核素生物学效应的理解方面取得进展。需要更多研究来优化螯合策略、减轻辐射分解降解的影响并防止金属交换和配体交换，最终提高放射诊疗药物的安全性和有效性。7.5 放射性杂化系统 放射性杂化系统代表了将具有不同螯合化学性质的成像-治疗放射性核素配对的新兴方法。放射性杂化系统在同一个分子中包含两个络合模块，以独立的方式标记相应的成像或治疗放射性核素（图3C）。例如，临床阶段的TRT药物 [¹⁷⁷Lu]Lu-rhPSMA-10.1 是一种放射性杂化双螯合剂药物，包含一个硅-氟化物受体（SiFA）用于 ¹⁸F-氟化物标记和一个DOTA螯合剂用于Lu络合。在成像时，正电子发射体 ¹⁸F 和天然 ¹⁷⁵Lu 被螯合到放射性杂化配体上，而稳定 ¹⁹F 和放射性 ¹⁷⁷Lu 被整合到治疗药物中。由此产生的 ¹⁸F[F]-rhPSMA-10.1 和 [¹⁷⁷Lu]Lu-rhPSMA-10.1 共享化学上相同的分子，因此呈现出近乎相同的生物分布特征。至于抗体载体，2024年的一项研究报告了首个针对 ⁸⁹Zr/¹⁷⁷Lu 配对的双螯合放射性杂化系统。该系统包括一个由 L-赖氨酸残基分隔开的 DFOB-DOTA 加合物，连接到PSMA单克隆抗体（HuJ591）。该系统被证明对 ⁸⁹Zr 和 ¹⁷⁷Lu 具有区域选择性结合，其中 DFOB 优先结合 ⁸⁹Zr，DOTA 优先结合 ¹⁷⁷Lu。用 ⁸⁹Zr 或 ¹⁷⁷Lu 螯合的药物在肿瘤蓄积和离体分布方面没有显著差异，使其成为 ⁸⁹Zr/¹⁷⁷Lu 配对的良好螯合剂。这种 DFOB-DOTA 加合物的意义超越 ⁸⁹Zr/¹⁷⁷Lu 配对，因为 DOTA 可以螯合其他放射性核素。同结构配对允许更准确的剂量学预测，使该策略成为传统放射诊疗药物设计的优秀替代方案。 总之，用于放射诊疗的下一代放射性核素的发展前景广阔，但克服关键挑战对于其更广泛的临床应用至关重要。在α和β发射体的选择以及新兴放射性核素的探索方面的进展，为更有效和更个性化的癌症治疗提供了激动人心的可能性。然而，诸如放射性核素生产限制、同位素配对的复杂性以及螯合稳定性等问题必须解决，以确保这些创新充分发挥临床潜力。持续的研究和技术进步对于完善这些方法和克服当前障碍以优化放射诊疗药物的安全性和有效性至关重要。8 结论与未来展望 核医学、分子影像学和多学科研究的快速发展显著拓展了放射诊疗的前沿。许多新型放射诊疗药物正在开发中，针对从液体到实体肿瘤的各种适应症，并具有在肿瘤学之外应用的潜力。然而，放射诊疗的进展面临着关键挑战，特别是在放射性核素的临床生产、人才队伍有限、监管问题和实施障碍方面。放射性药物的监管框架通常复杂且因地区而异，这可能减缓有前景的新疗法的临床转化。 正在努力简化这些流程，迫切需要更大的全球监管标准协调，以确保更广泛地获得这些创新治疗。国际原子能机构2023年举办的磋商会议等举措正试图通过制定全球培训课程和建立放射诊疗中心来解决人才缺口。FDA 和 EMA 等监管机构在基于坚实临床数据的放射性配体疗法获批方面表现出越来越大的意愿，鼓励了该领域的进一步创新。行业、学术界和医疗保健提供者之间日益增强的合作，加上生物医学科学、药物发现和核物理学的快速进步，正在重塑放射诊疗的格局。临床前和临床试验继续扩大可从放射诊疗中获益的癌症类型范围，使我们更接近一种更广泛、更个性化的肿瘤治疗方法。为确保放射诊疗的持续增长和临床影响，对研究、技术创新和监管协调的进一步投资至关重要。通过解决当前的障碍，该领域有望彻底改变癌症治疗，为全球患者提供更有效和更个性化的治疗。缩略词表 缩写 全称 ADC 抗体-药物偶联物（Antibody-Drug Conjugate） ARPIs 雄激素受体通路抑制剂（Androgen Receptor Pathway Inhibitors） BFC 双功能螯合剂（Bifunctional Chelator） bsAb 双特异性抗体（Bispecific Antibody） CAIX 碳酸酐酶IX（Carbonic Anhydrase IX） CRC 结直肠癌（Colorectal Cancer） DARPin 设计锚蛋白重复蛋白（Designed Ankyrin Repeat Proteins） DFO 去铁胺（Deferoxamine） DLL3 Delta-like Ligand 3 DOTA 四氮杂环十二烷四乙酸（Tetraazacyclododecanetetraacetic Acid） DOTATATE/DOTATOC 生长抑素类似物衍生物 EMA 欧洲药品管理局（European Medicines Agency） Fab 抗原结合片段（Antigen-Binding Fragment） FAP 成纤维细胞活化蛋白（Fibroblast Activation Protein） FAPI 成纤维细胞活化蛋白抑制剂（Fibroblast Activation Protein inhibitor） FDA 美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration） GEP-NET 胃肠胰神经内分泌肿瘤（Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors） GRPR 胃泌素释放肽受体（Gastrin-Releasing Peptide Receptor） IND 研究性新药（Investigational New Drug） LCNEC 大细胞神经内分泌癌（Large Cell Neuroendocrine Carcinoma） mAb 单克隆抗体（Monoclonal Antibody） mCRPC 转移性去势抵抗性前列腺癌（Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer） MTC 甲状腺髓样癌（Medullary Thyroid Cancer） NET 神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine Tumor） NIS 钠碘同向转运体（Sodium-Iodine Symporter） NSCLC 非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer） OS 总生存期（Overall Survival） PEGylation 聚乙二醇化（Polyethylene Glycol Modification） PET 正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography） PFS 无进展生存期（Progression-Free Survival） PSMA 前列腺特异性膜抗原（Prostate-Specific Membrane Antigen） RIC 放射性免疫偶联物（Radioimmunoconjugate） SADA 自组装解组装（Self-Assembling and DisAssembling） scFv 单链可变片段（Single-Chain Variable Fragment） SOC 标准治疗（Standard of Care） SPECT 单光子发射计算机断层扫描（Single-Photon Emission Computed Tomography） SSTR 生长抑素受体（Somatostatin Receptor） TAT 靶向α疗法（Targeted Alpha Therapy） TME 肿瘤微环境（Tumor Microenvironment） TNBC 三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer） 更多医学物理领域文章请关注《断层成像与物理算法探微》 文献原文：Ha H. Tran, Aiko Yamaguchi, H. Charles Manning. Radiotheranostic landscape: A review of clinical and preclinical development. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (2025) 52:2685–2709. 免责声明：本文的内容仅供参考不构成任何医疗建议 转载注明：转载自断层成像与物理算法探微