Z-Rostudirsen有望在2027年Q1上市。2026年5月26日,Dyne Therapeutics宣布已向FDA递交DYNE-251(Zeleciment rostudirsen)的上市申请,用于治疗可接受51号外显子跳跃的杜氏肌营养不良症(DMD)患者,给药方式为20mg/kg Q4W。
Z-Rostudirsen已获得美国FDA的突破性治疗、快速通道和罕见儿科疾病认证,用于治疗可接受51号外显子跳跃的DMD患者。Dyne Therapeutics已经为Z-Rostudirsen申请BLA的优先审查,如果获批,审查流程将从FDA的60天提交审查期后的10个月缩短至6个月。如果FDA按预期时间表授予优先审查和批准,Z-Rostudirsen有望于2027年第一季度在美国上市。
Dyne Therapeutics和Avidity Biosciences在AOC布局具备前瞻性。Dyne Therapeutics专注为患有遗传性CNS的患者提供功能改善。公司建立了FORCE技术平台,正在推进杜氏肌营养不良症(DMD)和强直性肌营养不良1型(DM1)的临床项目,以及针对面肩肱型肌营养不良症(FSHD)、庞贝病和多重DMD突变的临床前项目。
Avidity Biosciences有自主研发的AOC™技术平台,Avidity用于治疗强直性肌营养不良1型(DM1)和面肩肱型肌营养不良症(FSHD)的两个管线均已进入Ⅲ期临床阶段。其中del-zota被FDA授予突破性疗法认证,公司计划2026年递交BLA。
AOC的潜力已吸引MNC的布局,研发持续升温。2025年10月,诺华以120亿美元收购Avidity Biosciences,将其核心AOC技术平台及丰富的产品管线收入囊中。在此之前,礼来和BMS分别就Avidity专有AOC技术平台达成合作,印证MNC对其AOC技术的看好。
诺华、礼来、BMS和罗氏等医药巨头持续加码AOC研发,将加快AOC从早研阶段进入商业化兑现期,AOC赛道有望成为下一个改变CNS治疗的关键领域。
全球已有多款AOC疗法进入临床研究阶段,涵盖Ⅰ期至Ⅲ期,其中诺华旗下两款药物及Dyne公司的DYNE-101已推进至Ⅲ期,DYNE-251(Zeleciment rostudirsen)已递交上市申请,有望于2027年获批上市。
投资建议:小核酸在很大程度上仍归属于小分子化学的范畴,核苷酸合成、化学修饰等环节,属于化学领域的传统强项,国内在化学制药、抗体、CGT等方面的生产工艺改进和革新,积累了深厚的功底。当前国内AOC布局的公司虽然还比较少,我们认为有望快速跟上。
建议关注布局领先的小核酸优质企业,例如:前沿生物-U、悦康药业、石药集团、迈威生物、信立泰、恒瑞医药、中国生物制药、瑞博生物-B、必贝特、东阳光、成都先导、福元医药、阳光诺和等。
风险提示:1)医保、集采政策导致价格不及预期。2)临床进度或上市时间不及预期。3)行业竞争格局恶化。
1 首款AOC申报BLA,有望2027年商业化
AOC药物是由寡核苷酸(siRNA或者ASO等)通过定点偶联或非定点偶联在特定靶向性的抗体上所构成,利用抗体对特定细胞表面抗原的高亲和力进行精准识别和结合,进而通过内吞作用被内化进入细胞。进入细胞后,连接子在特定的胞内环境下发生裂解,从而高效释放寡核苷酸有效载荷。AOC可以将核酸药物的高精度选择性与抗体的靶向递送性有效结合。
在创新药研发的浪潮中,新一代偶联药物AOC(抗体-寡核苷酸偶联物)正从临床前和早期临床阶段,迅速迈向上市申请的关键节点,为罕见病、神经系统疾病和肿瘤等难治性疾病带来新的希望。Dyne Therapeutics已经为Z-Rostudirsen申报BLA,并有望2027年商业化。
AOC之所以能在近期取得密集突破,关键在于它解决了传统RNA疗法的核心痛点——靶向递送,从而体现出以下优势:
1) 突破肝脏靶向限制:传统RNA疗法(如siRNA、ASO)主要通过偶联N-乙酰半乳糖胺实现高效肝靶向,但对肝外组织的递送效果不佳。AOC利用抗体的特异性,将寡核苷酸精准递送到表达特定抗原的组织,尤其是长期以来难以实现的骨骼肌和心肌,为多种肌肉相关遗传病带来了革命性的治疗可能。
目前临床AOC中,主流的靶点是TFR1(转铁蛋白受体1,Transferrin Receptor 1)。TFR1是细胞铁摄取的核心膜蛋白,在多种组织中广泛表达,其表达水平受铁代谢状态、细胞增殖需求及病理刺激调控。在肿瘤和中枢神经系统疾病中,TFR1表达显著上调,是抗体药物递送与治疗干预的重要靶点。其在正常组织中表达受限且高度调控,而在肿瘤及特定屏障组织中则呈高表达状态,具备良好的细胞外可及性与内吞能力,是抗体药物递送与直接治疗的理想靶点。
2) 实现系统性给药:通过将寡核苷酸偶联在抗体上,AOC药物具备良好的药代动力学特性,可以像抗体药物一样进行静脉输注,实现患者友好的系统性给药,避免了以往需要直接注射到眼睛或脊髓的侵入性方式。
3) 提高疗效与安全性:临床前研究表明,与未偶联的siRNA相比,AOC在小鼠肌肉组织中的浓度提高了超过15倍,并能实现高效的mRNA沉默。这种精准靶向也减少了对非靶向组织的干扰,提升了安全性。
AOC的技术优化取得了一定进展,但仍面临诸多挑战:
1) 肝外递送技术尚未成熟,除肌肉、肾脏等少数组织外,其他组织的精准递送仍存在难度,尤其是中枢神经系统的递送效率仍需提升;
2) 肝外靶点组织特异性不足,目前常用的TfR1受体分布广泛,容易导致药物脱靶,新型特异性受体的筛选和验证仍需要大量研究;
3) 内体逃逸效率有待提升,部分AOC分子被靶细胞内吞后,难以从内体中逃逸,导致有效载荷无法发挥作用,影响药物疗效;
4) 生产工艺复杂,AOC的偶联过程涉及抗体、寡核苷酸、连接子等多个组件,生产工艺难度大,成本高,不利于规模化生产;
5) 长期安全性数据不足,目前AOC的临床研究仍处于早期阶段,长期使用的安全性和耐受性仍需要进一步验证。
1.1 Dyne Therapeutics专注为患有遗传性CNS的患者提供功能改善
杜氏肌营养不良症(DMD)是一种罕见的X连锁进行性神经肌肉疾病,由DMD基因突变引起。这些突变导致肌营养不良蛋白完全或几乎完全缺失,而营养不良蛋白是维持肌肉结构和功能的关键蛋白,其缺乏会导致杜氏肌营养不良症(DMD)患者出现进行性肌肉无力。
DMD是最常见的儿童发病型肌营养不良症,在美国约有12,000人,在欧盟约有16,000人。症状通常在3至5岁之间出现,首先是上臂、大腿和盆腔区域的肌肉无力,随后逐渐影响到下肢、前臂、颈部和躯干。除了身体衰退,个体还可能经历认知障碍和神经精神挑战,如智力障碍、学习困难和行为障碍。尽管已有现有疗法,但仍有显著未满足的新治疗方案以实现功能改善。
DMD存在未满足的临床需求,Dyne Therapeutics专注为患有遗传性CNS的患者提供功能改善。公司建立了FORCE技术平台,使用抗原结合片段(Fab)靶向转铁蛋白受体1(TfR1),该受体在肌肉细胞和血脑屏障上表达。
FORCE™平台是一个模块化、可编程的寡核苷酸靶向递送系统,旨在系统性解决生物制药领域的一大核心挑战:如何将治疗性大分子(如寡核苷酸)高效、选择性地递送至目标组织(特别是肌肉和中枢神经系统),同时最大程度减少全身暴露带来的脱靶效应和毒性。
靶点选择:平台靶向转铁蛋白受体1(Transferrin Receptor 1, TfR1/CD71)。该受体在快速分裂的细胞和具有高代谢需求的细胞上高表达,包括骨骼肌、心肌、平滑肌细胞,以及血脑屏障(BBB)的内皮细胞。这使其成为递送至肌肉和中枢神经系统的理想门户。
分子形式选择:与使用全长抗体的技术不同,FORCE平台只采用抗原结合片段(Fab)。这一设计具有多重优势:Fab分子量小,降低免疫原性;缺乏抗体的Fc段,可能减少不必要的免疫反应。改善组织渗透:较小的尺寸有利于在目标组织间质中更有效地扩散。最小化受体功能干扰:经过工程化设计的Fab旨在以高亲和力结合TfR1,但最大限度地减少对TfR1天然铁转运生理功能的阻断,从而避免潜在的、由铁稳态紊乱引起的贫血等副作用。
连接子稳定连接Fab与治疗载荷,其化学性质经过精心设计,以确保复合物在血液循环中的稳定性。更关键的是,连接子需要在细胞内吞后,在特定的胞内环境(如内体/溶酶体的酸性环境)中能够高效裂解或释放治疗载荷,这是决定“有效递送”的瓶颈。
该平台的核心优势在于可理性选择治疗性载荷,可搭载多种作用机制的寡核苷酸:反义寡核苷酸(ASO):用于核内靶点(如DYNE-101靶向核内DMPK RNA),通过RNase H1机制降解RNA或通过空间位阻调控剪接。吗啉代寡核苷酸(PMO):用于外显子跳跃(如DYNE-251),通过空间位阻作用改变pre-mRNA剪接。小干扰RNA(siRNA):用于细胞质内靶点(如DYNE-302靶向DUX4 mRNA),通过RNAi机制沉默基因表达。
Dyne Therapeutics正在开发针对肌肉和中枢神经系统(CNS)的治疗方法,以解决疾病的根本原因。公司正在推进杜氏肌营养不良症(DMD)和强直性肌营养不良1型(DM1)的临床项目,以及针对面肩肱型肌营养不良症(FSHD)、庞贝病和多重DMD突变的临床前项目。
除了Z-Rostudirsen外,Dyne Therapeutics还推进了四种开发候选药物(DYNE-253、DYNE-245、DYNE-244和DYNE-255),用于分别跳过53、45、44和55外显子的DMD治疗。公司建立了广泛的DMD管线,使可覆盖患者群体增加了三倍。
1.1 Z-Rostudirsen有望在2027年Q1上市,成为首个商业化的AOC
Z-Rostudirsen是一种针对DMD患者且DMD基因突变可被外显子51跳跃的试验性治疗药物。由磷二酰胺酸形叶寡聚物(PMO)与抗原结合片段(Fab)结合,该抗原结合片段是转铁蛋白受体1(TfR1)。其设计目的是使肌肉和中枢神经系统(CNS)中产生近乎全长的肌营养不良蛋白,从而提升功能。根据 Dyne Therapeutics 的研究,治疗的目标不仅是改善实验室生物标志物,还要帮助患者更好地活动、更好地呼吸,并提高日常生活质量。
全球1/2期DELIVER临床试验的注册扩展队列满足其主要终点。DELIVER试验数据成为生物制剂许可申请(BLA)的基础,以备考虑美国加速审批。
Z-Rostudirsen组患者在6个月时,实现了肌营养不良蛋白表达显著且稳健的增加,具备统计学差异。
在接受Q4W的20mg/kg剂量Z-Rostudirsen治疗超过12个月的参与者中,在可选活检中观察到的肌营养不良蛋白水平持续升高,疗效持续深化。
Dyne Therapeutics已经为Z-Rostudirsen申请BLA的优先审查,如果获批,审查流程将从FDA 60天提交审查期后的10个月缩短至6个月。Z-Rostudirsen如果获得FDA的优先审查和批准,有望于2027年第一季度在美国上市。
Z-Rostudirsen仍在DELIVER试验的长期延长阶段及全球验证性FORZETTO三期临床试验中接受评估。FORZETTO是一项全球性、随机、安慰剂对照、双盲、确认性第三期试验,旨在评估静脉注射给可接受51号外显子跳跃的男性参与者的Z-Rostudirsen疗效、安全性和耐受性。
该试验将招募约90名4至18岁的参与者,按1:1随机分配,每四周接受Z-Rostudirsen(20毫克/公斤)或安慰剂组(Q4W)。美国首个试验点现已激活并开放注册,预计未来几个月将在美国开设更多站点,随后美国境外站点也将陆续开设。
主要终点是第73周从地面上升速度(RFF)从基线的变化,也称为上升时间(TTR)。RFF速度是DMD临床试验中常见的肌肉力量和运动协调性有临床意义的测量指标。
次要终点包括步速95百分位(SV95C)基线变化、北极星门诊评估(NSAA)总分、10米步行/跑步(10MWR)速度、四级楼梯攀爬(4SC)速度、强制肺活量预测率(FVC%p)以及其他功能性和患者报告结局指标。在72周双盲安慰剂对照治疗期结束后,参与者有资格参加96周的开放标签长期延长。Dyne Therapeutics已与美国FDA合作,制定了FORZETTO三期试验的设计和方案。FORZETTO旨在确认早期发现,支持美国从加速批准向传统批准的潜在过渡,同时支持美国境外的监管提交。
2 AOC的潜力已吸引MNC的布局,研发持续升温
2.1 Avidity Biosciences是全球AOC领域的先驱企业
Avidity Biosciences作为全球AOC领域的先驱企业,长期专注于攻克RNA药物递送难题。Avidity的核心技术是自主研发的AOC™技术平台,该平台以转铁蛋白受体1(TfR1)为靶向,将全长单克隆抗体与siRNA/PMO精准偶联,突破性解决了传统核酸药物仅能靶向肝脏的局限,可高效将寡核苷酸递送至骨骼肌、心肌等肝外组织,实现“精准导航+基因调控”的一体化治疗。
依托这一平台,Avidity构建了丰富的产品管线,主要聚焦于罕见神经肌肉疾病,包括用于治疗杜氏肌营养不良症(DMD)的delpacibart zotadirsen(del-zota)、用于治疗强直性肌营养不良1型(DM1)的delpacibart etedesiran (del-desiran)、用于治疗面肩肱型肌营养不良症(FSHD)delpacibart braxlosiran (del-brax)。同时还在推进精准心脏病学候选药物,用于治疗罕见的遗传性心肌病。
Avidity用于治疗强直性肌营养不良1型(DM1)和面肩肱型肌营养不良症(FSHD)的两个管线均已进入Ⅲ期临床阶段。
Etedesiran(del-desiran)用于治疗强直性肌营养不良1型(DM1):2025年7月,Avidity宣布完成HARBOR™三期试验的招募,这是del-desiran治疗DM1的首个全球性Ph3试验。公司预计2026年下半年将公布全球三期HARBOR™研究的54周顶线数据。
Delpacibart braxlosiran(del-brax)用于治疗面肩肱型肌营养不良症(FSHD):公司预计于2026年Q2读出FORTITUDE™的顶线数据;与FDA就 del-Brax的加速和全面批准途径沟通,并启动三期确认性临床FORTITUDE-3™。预计2028年完成三期临床FORTITUDE-3™的数据读出以及递交BLA。此外,Avidity旗下的del-zota用于治疗杜氏肌营养不良症(DMD),目前处于Ⅱ期临床试验阶段。2025年7月,Avidity宣布美国食品药品监督管理局(FDA)授予del-zota突破性疗法认证,公司计划2026年递交BLA。
2.2 AOC的潜力已吸引MNC的布局
诺华在CNS递送赛道持续补强,重点布局了抗体-寡核苷酸偶联物(AOC)。2025年诺华进行了两项AOC的交易:
2025年9月,Arrowhead宣布与诺华达成全球许可和合作协议,共同开发用于治疗帕金森病等突触核蛋白病的siRNA疗法ARO-SNCA。ARO-SNCA是一个临床前阶段的项目,利用Arrowhead的TRiM™平台进行皮下给药和向中枢神经系统递送,旨在靶向编码α-突触核蛋白的基因,作为帕金森病和其他突触核蛋白病患者的潜在治疗方法。
ARO-SNCA为皮下给药,其所依托的CNS递送平台为Arrowhead的二代平台。该平台通过转铁蛋白受体(TfR1)靶向配体,实现非侵入性血脑屏障穿透,支持每月或每季度给药。在安全性方面,其具有有效剂量10倍以上安全窗口。预计该平台将适用于更大患者群体,如阿尔茨海默病患者,以及深部脑区疾病患者如亨廷顿病患者。
作为交易的一部分,Arrowhead将获得2亿美元的首付款,并有资格获得高达20亿美元的潜在里程碑付款以及商业销售的特许权使用费。
在引进ARO-SNCA不久后,2025年10月,诺华以120亿美元收购Avidity Biosciences,将其核心AOC技术平台及丰富的产品管线收入囊中,正式开启了在AOC领域的规模化布局。此次收购将使诺华获得Avidity以肌肉为靶点的AOC技术平台,以及三款处于后期阶段的潜在first in class遗传性神经肌肉疾病修饰疗法,进一步强化诺华在神经科学领域的领先地位,分别用于治疗:
1) 强直性肌营养不良1型(DM1):一种罕见的进行性神经肌肉疾病,预后差,目前尚无疾病修饰疗法;
2) 面肩肱型肌营养不良症(FSHD):一种罕见的遗传性疾病,导致肌肉功能持续丧失和进行性残疾;
3) 杜氏肌营养不良症(DMD):一种严重的早发性疾病,表现为进行性肌肉损伤和预期寿命缩短。
诺华预计将分别于2027年和2028年提交针对DM1和FSHD的两款Ⅲ期阶段药物的生物制品许可申请(BLA),并预计到2030年,这些产品将带来数十亿美元的收入,彰显了诺华对AOC赛道的长期信心。
诺华并购Avidity之前,另外两个跨国药企BMS和礼来都分别与Avidity达成合作,围绕着Avidity Biosciences的交易彰显了跨国药企对AOC赛道的高度认可。
2019年,礼来与Avidity Biosciences达成全球性授权与研发合作协议,将利用Avidity Biosciences旗下的抗体偶联寡核苷酸(AOC)技术平台,发现、开发和推广治疗免疫学和其他疾病的创新疗法。2025年第三季度,Avidity通过与礼来公司(Eli Lilly and Company)的合作与许可协议,实现了1000万美元的临床开发里程碑。
2023年11月,BMS宣布加大与生物科技公司Avidity Biosciences的合作力度,与Avidity达成包括多达五个心血管靶点的 AOC(抗体寡核苷酸缀合物)发现、开发和商业化合作。根据合作协议条款,BMS向Avidity 支付6000万美元现金加4000万美元股权投资的共计1亿美元预付款,13.5亿美元研发里程碑金额,8.25亿美元商业里程碑金额,以及最多低两位数比例的销售分成,合作总金额近23亿美元。
除了诺华(Avidity)和Dyne Therapeutics,全球还有多家企业布局AOC赛道,涵盖不同技术路线和治疗领域。
Manifold Bio公司聚焦于解决AOC递送的组织特异性问题,其核心技术是开发了一种体内联合筛选方法,用于识别能够结合潜在抗体载体的内源性受体(即“分子门户”)。由于TfR1受体分布广泛,缺乏组织特异性,可能导致药物脱靶,而Manifold Bio的技术可筛选出具有高度组织特异性的受体,为AOC的精准递送提供新的解决方案。该公司的技术已获得罗氏的高度关注,2025年11月,罗氏向Manifold Bio支付5500万美元预付款,未来里程碑付款最高可达20亿美元,用于获取新型药物递送载体,计划将这些技术与治疗神经系统疾病和神经退行性疾病的疗法结合起来,进一步拓展AOC的应用范围。
随着诺华、礼来、BMS和罗氏等医药巨头持续加码,AOC药物将逐步提速,加快从早研阶段进入商业化兑现期,AOC赛道有望成为下一个改变CNS治疗的关键领域。
2.3 AOC研发持续升温,商业化有望得到验证
全球已有多款AOC疗法进入临床研究阶段,涵盖Ⅰ期至Ⅲ期,其中诺华旗下两款药物及Dyne公司的DYNE-101已推进至Ⅲ期,DYNE-251(Zeleciment rostudirsen)递交上市申请,有望很快上市。
国内企业目前处于追赶阶段,迦进生物是国内AOC赛道的代表性企业,其自主研发的CGB1001是一款TfR1抗体-siRNA偶联药物,用于治疗强直性肌营养不良1型(DM1),目前处于Ⅰ期临床早期阶段,已获得美国FDA孤儿药资格认定,标志着我国AOC研发逐步跟上全球步伐。其核心管线CGB3002是迦进生物依托于其自主研发的新一代核酸药物肝外靶向递送平台开发针对阿尔茨海默病(AD)的创新药物。
2025年3月,佑嘉生物与阳光诺和达成开发AOC药物合作,旨在将抗体的靶向递送能力与siRNA的基因沉默效应相结合,并以精准调控脂肪代谢与肌肉合成关键靶点。
2024年10月,成都先导与盛世君联达成战略合作协议,将融合双方拥有的万亿级DNA编码化合物库(DEL)、完整的小核酸药物发现生产平台和三千亿级生物药物分子库,共同对外提供AOC的研发服务,加速AOC疗法开发进程。
随着2027年首批AOC药物预计上市,该技术有望从临床验证进入商业化阶段,为遗传性肌肉疾病等难治性疾病提供全新治疗范式。
3 投资建议
小核酸赛道已经成为抗体、小分子之后又一个重要的药物形式。AOC作为继ADC之后偶联药物赛道的又一新兴方向,融合了抗体的精准靶向优势与寡核苷酸的基因调控功能,打破了传统药物的治疗局限,为基因异常相关疾病、罕见病、中枢神经系统疾病等多种难治性疾病提供了全新的治疗思路,具有不可替代的治疗潜力和广阔的市场前景。
诺华以120亿美元收购Avidity;Dyne Therapeutics已经为Z-Rostudirsen申报BLA,并有望2027年商业化,成为首个商业化的AOC;全球医药公司布局不同技术路线,多款AOC管线进入临床阶段。AOC领域正处于快速发展的黄金时期,科研与商业热度持续升温。
未来,随着新型靶向受体的发现、有效载荷化学修饰技术的升级、连接子性能的优化,以及临床研究的不断深入,AOC的递送效率和疗效将得到进一步提升,治疗领域也将不断拓展,有望成为继ADC之后,生物医药领域又一具有里程碑意义的新型疗法。
AOC也属于典型的组合式创新,从技术演进趋势看,AOC的发展极有可能延续ADC药物的发展模式:”单抗+单payload”逐步升级为“双抗+多payload”,最终实现将小核酸药物向中枢神经系统特定细胞类型的精准递送。
小核酸在很大程度上仍归属于小分子化学的范畴,核苷酸合成、化学修饰等环节,属于化学领域的传统强项,国内在化学制药、抗体、CGT等方面的生产工艺改进和革新,积累了深厚的功底。现在国内AOC布局的公司还比较少,但是有望快速跟上。
建议关注布局领先的小核酸优质企业,例如:前沿生物-U、悦康药业、石药集团、迈威生物、信立泰、恒瑞医药、中国生物制药、瑞博生物-B、必贝特、东阳光、成都先导、福元医药、阳光诺和等。
4 风险提示
1)医保、集采政策导致价格不及预期。医保谈判、带量采购等政策陆续出台,可能导致相关药品、器械的价格持续下调从而加剧行业竞争的风险,导致相关企业利润可能受到影响。
2)临床进度或上市时间不及预期。如临床进度落后或CDE评审要求补充材料,可能会延后相关产品上市时间。
3)行业竞争格局恶化。市场内通常有多款与公司管线同类型药物处于研发阶段,未来存在竞争格局恶化可能。
相关声明
注:文中报告节选自国联民生证券研究所已公开发布研究报告,具体报告内容及相关风险提示等详见完整版报告。
分析师:张金洋
分析师执业编号:S0590525120012
分析师:胡偌碧
分析师执业编号:S0590525120011
分析师:郭广洋
分析师执业编号:S0590525120010
证券研究报告:《小核酸风口之上系列:Z-Rostudirsen申报BLA,首款AOC有望2027年商业化》
报告发布日期:2026年06月09日
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