靶点发现与验证是新药研发的第一道关口，也是决定后续研发成败的最关键环节。据统计，约90%的候选药物在临床试验阶段失败，其中相当大一部分可追溯到靶点选择不当。一个理想的药物靶点，必须同时满足三个核心要求：与疾病机制相关、结构可靶向、具有治疗潜力。以下从两大策略路径出发，系统阐述各类技术方法及其原理。（一）靶点发现的两种基本策略：基于靶点与基于表型药物靶点发现历史上形成了两条并行的策略路径：基于靶点的药物发现（Target-Based Drug Discovery，TBDD）是过去三十年来制药行业的标准模式。它的逻辑是：先确定一个与疾病相关的分子靶点（通常是蛋白质），再针对这个靶点设计和筛选能够调节其功能的化合物。这种策略的优势在于目标明确、机制清晰、便于高通量筛选，但局限也很明显——如果对疾病的分子机制认识不足，就无法找到正确的靶点。基于表型的药物发现（Phenotypic Drug Discovery，PDD）则是另一种思路：先通过实验观察到某个化合物能使细胞或动物模型产生“好的变化”（如肿瘤缩小、炎症减轻），再去追溯这个化合物到底作用于哪个靶点。这种策略不依赖对靶点的先验知识，能识别出作用于多靶点的分子，特别适合机制复杂的疾病。但它的挑战在于——找到了“有用的化合物”之后，要反过来找出它的靶点，这个过程被称为“靶点去卷积”（Target Deconvolution）。两种策略并非对立，而是互为补充。近年来，越来越多的研究者将两者结合——用表型筛选发现活性化合物，再用各种靶点鉴定技术进行去卷积，最终锁定靶点。（二）靶点发现的核心技术方法1.基因组学与遗传学方法全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）是基因组学靶点发现的经典方法。其原理是：通过对大规模人群（病例组与对照组）的基因组进行扫描，统计哪些单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）与疾病的发生显著相关。GWAS不预设候选基因，而是“unbiased”地扫描全基因组，从而发现与疾病相关的基因位点。近年来，GWAS已从单纯的“找关联”升级为“蛋白质基因组学”（Proteogenomics）——将GWAS数据与蛋白质定量数据结合，直接评估特定蛋白质与疾病风险之间的因果关系。在一项针对6432种蛋白质的GWAS研究中，研究者通过整合基因组和蛋白质组数据，系统性地筛选出了具有成药潜力的候选靶点。 GWAS的优势在于不依赖任何先验假设，能从海量遗传变异中“unbiased”地发现与疾病相关的信号。但它的局限也很明显：GWAS找到的往往是“关联”而非“因果”——某个SNP与疾病相关，并不意味着这个SNP所在的基因就是致病的直接原因。因此，GWAS发现的候选靶点需要后续的功能验证。表达数量性状位点（Expression Quantitative Trait Loci，eQTL）和蛋白质数量性状位点（Protein Quantitative Trait Loci，pQTL）分析是GWAS的延伸。eQTL研究的是“基因变异如何影响基因的转录水平（mRNA表达量）”，pQTL研究的是“基因变异如何影响蛋白质的丰度”。通过孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）等因果推断方法，研究者可以评估某个基因的表达水平或蛋白质水平的变化是否因果性地影响疾病风险——这比单纯的GWAS关联分析更接近靶点验证。2.化学蛋白质组学方法如果说基因组学是从“基因”出发找靶点，化学蛋白质组学就是从“化合物”出发找靶点——用活性小分子作为“鱼钩”，从复杂的蛋白质混合物中“钓”出与之结合的靶蛋白。这种方法的核心逻辑是“药物→靶点”的反向路径。基于活性的蛋白质组分析（Activity-Based Protein Profiling，ABPP）是化学蛋白质组学中最成熟的技术之一。其原理是设计一种“活性探针”（Activity-Based Probe，ABP）——这种探针带有一个能够与特定类别酶的活性位点共价结合的反应基团，以及一个用于“标记”和“捕获”的生物正交标签（如叠氮基团或生物素）。在典型的ABPP实验中，研究者将细胞或细胞裂解液与ABP孵育，ABP会共价标记样品中所有具有特定催化活性的酶。随后通过点击化学将荧光或生物素标签连接到被标记的蛋白质上，再用凝胶电泳或质谱进行分离和鉴定。竞争性ABPP则更进一步：在加入ABP之前，先用待研究的小分子化合物处理样品——如果该化合物与某个酶结合，就会“抢占”ABP的结合位点，导致该酶的ABP标记信号减弱。通过比较有无化合物处理时的标记信号差异，就能鉴定出该化合物的靶点。 ABPP的优势在于直接读取蛋白质的“活性状态”，而非仅仅是丰度。一个蛋白质的丰度很高，但不一定处于活性状态；ABPP标记的是真正具有催化活性的酶分子，因此能更精准地反映药物的实际作用靶点。光亲和探针（Photoaffinity Probe）是化学蛋白质组学的另一项重要技术。其原理是在小分子化合物上连接一个光反应基团（如二氮杂环丙烷或苯甲酮）。当用紫外线照射时，这个光反应基团会与临近的蛋白质发生共价交联——“抓住”那些与化合物瞬时结合的靶蛋白。随后通过生物正交标记和质谱鉴定，就能确定哪些蛋白质与化合物发生了相互作用。这项技术的突破性在于：它能够捕获弱亲和力、瞬时性的蛋白质-小分子相互作用——这是传统亲和纯化方法难以做到的。3.CRISPR筛选技术 CRISPR筛选是近年来最具革命性的靶点发现工具之一。如果说基因组学是“观察”基因与疾病的相关性，CRISPR筛选就是“主动干预”——通过系统性地敲除或激活每一个基因，观察哪些基因的缺失或过表达会影响疾病表型，从而直接建立基因与功能之间的因果关系。 CRISPR筛选的技术路线如下：首先，设计一个覆盖全基因组的向导RNA（single guide RNA，sgRNA）文库——每个sgRNA靶向一个特定的基因，能够引导Cas9蛋白到该基因位点进行切割，造成基因敲除。然后，将这个sgRNA文库导入目标细胞（如癌细胞），使每个细胞中被随机敲除一个不同的基因。接下来，对这些细胞施加某种“选择压力”——例如用药物处理、或观察其在特定培养条件下的生长情况。最后，通过高通量测序分析存活细胞或死亡细胞中富集了哪些sgRNA——如果一个基因的敲除使细胞在药物处理后存活得更好，说明这个基因可能是药物的耐药基因；如果一个基因的敲除使细胞死亡，说明这个基因可能是细胞的“依赖基因”（即癌细胞生存所依赖的基因），也就是潜在的治疗靶点。 CRISPR筛选的威力在于它的系统性和因果性。传统方法只能告诉你“某个基因与疾病相关”，CRISPR筛选能告诉你“敲除某个基因后疾病表型改变了”——这是因果关系的直接证据。在癌症领域，通过整合Broad研究所和Sanger研究所的大规模CRISPR筛选数据，研究者已绘制出高一致性的癌症依赖基因图谱，发现了如CDK12（周期蛋白依赖性激酶12）、WRN（Werner综合征解旋酶）等关键脆弱节点，为合成致死（Synthetic Lethality）疗法提供了方向。所谓“合成致死”，是指两个基因中任何一个单独失活细胞都能存活，但两个同时失活则导致细胞死亡——如果肿瘤细胞恰好缺失了基因A，那么用药物抑制基因B就能选择性地杀死肿瘤细胞而不伤及正常细胞。在感染性疾病领域，CRISPR筛选揭示了PI3K type 3（磷脂酰肌醇3-激酶3型）、TMEM106B（跨膜蛋白106B）、TMEM41B（跨膜蛋白41B）等多个宿主因子在新冠病毒、登革热、HIV等病毒感染中的关键作用，推动抗病毒策略从“靶向病毒”向“靶向宿主”转型。 CRISPR筛选与人源类器官（Organoids）的结合是另一个重要方向。在患者来源的类器官（Patient-Derived Organoid，PDO）中，研究者利用CRISPR筛选鉴定与耐药相关的基因；在干细胞衍生类器官中，CRISPR可用于模拟脂肪肝、肝毒性、脑外伤等疾病过程。这种组合为药物开发提供了“人源化、高通量、伦理友好”的临床前模型。 CRISPR筛选的挑战在于：脱靶效应（Cas9可能在非目标位点切割）、基因功能冗余（敲除一个基因可能被其他基因补偿）、以及从体外筛选结果到体内真实环境的转化鸿沟。未来的趋势是“CRISPR + AI + 大数据”的融合——AI驱动的sgRNA设计、多组学数据的整合分析、智能算法自动筛选潜在药物反应。4.AI与多组学整合方法多组学（Multi-Omics）是指整合基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等多个层面的生物数据。单一组学的数据是“片面”的——基因组告诉你“可能发生什么”，转录组告诉你“正在准备什么”，蛋白质组告诉你“正在执行什么”，代谢组告诉你“已经发生了什么”。只有将多个层次的数据整合起来，才能全面地理解疾病的分子机制。然而，多组学数据的爆炸式增长带来了新的挑战：数据量巨大、维度极高、异质性强，传统统计方法难以处理。人工智能（AI），特别是机器学习（Machine Learning，ML），已成为从多维度组学数据中提取生物学洞察的关键工具。 AI在多组学整合中的核心能力包括：降维与特征提取：从成千上万个分子特征中识别出与疾病最相关的“信号” 异质数据整合：将基因突变、基因表达、蛋白质丰度等不同类型的数据融合分析网络建模：构建基因-蛋白质-代谢物-通路的相互作用网络靶点优先级排序：根据多维证据对候选靶点进行打分和排序一个标志性的案例是Rentosertib（原代号ISM001-055）。这是全球第一个在靶点发现和分子生成两端皆由生成式AI平台主导的候选分子，已进入临床2a期试验，并于2025年6月在《Nature Medicine》发表了中期结果。 Rentosertib的靶点发现过程是这样的：Insilico Medicine公司的PandaOmics平台整合了来自多源的多组学数据（转录组、蛋白质组、单细胞组学等）以及文献、专利和临床数据库中的海量记录。平台通过自然语言处理（Natural Language Processing，NLP）、图神经网络（Graph Neural Network，GNN）和多维特征融合算法，构建了疾病-基因-通路-药物的综合关联网络。经过系统性分析和排序，PandaOmics锁定了一个与组织纤维化密切相关且“可药性”评分很高的候选靶点——TNIK（TRAF2和NCK相互作用激酶）。随后，研究团队用传统实验验证了TNIK的功能——抑制TNIK可显著降低纤维化指标。从靶点发现到临床前候选化合物提名，整个过程仅用了18个月——而传统方法通常需要3-6年。另一个值得关注的AI靶点发现平台是“元生”（OriGene）——由临港实验室联合上海人工智能实验室、复旦大学等机构发布的多智能体虚拟疾病生物学家系统。该系统专注于靶标发现与临床转化价值评估，其靶标发现能力已得到前瞻性实验验证。 AI在靶点发现中的价值不仅体现在速度上，更体现在降低失败率上。传统药物研发的总成功率约10%；AI介入后，通过更精准的靶点选择、更优化的临床试验设计，总成功率可提升至14%。AI可使药物总研发周期平均缩短三分之一到一半，总研发经费降低10%。（三）靶点验证：从“候选”到“确证” 靶点发现的输出是一系列“候选靶点”——它们与疾病相关，但尚未证明“调控这个靶点一定能治病”。靶点验证就是要回答这个关键问题：改变这个靶点的功能，是否真的能产生治疗效果？靶点验证可以分为遗传学验证和药理学验证两大类。1.遗传学验证方法遗传学验证的核心逻辑是：直接在基因水平上改变靶点的表达或功能，观察对疾病表型的影响。基因敲除（Gene Knockout）是最直接的验证方法。利用CRISPR-Cas9技术，可以永久性地、完全地删除目标基因。如果敲除某个基因后，疾病表型得到改善（如肿瘤细胞生长被抑制、炎症反应减轻），就为这个靶点的治疗价值提供了最有力的遗传学证据。基因敲除的优点是确定性高——它提供了“有”和“无”的极端对比；缺点是无法模拟药物“部分抑制”的效果——药物通常不是100%抑制靶点，而是部分抑制。基因敲低（Gene Knockdown）则利用RNA干扰（RNA interference，RNAi）技术。RNAi的原理是：将双链RNA（double-stranded RNA，dsRNA）导入细胞后，它会被切割成小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA），siRNA与目标mRNA结合后，触发mRNA的降解，从而降低（而非完全消除）目标基因的表达。与基因敲除相比，RNAi的优点是可调控（通过调整siRNA的剂量控制敲低程度）、可逆（siRNA会被细胞代谢清除，基因表达会恢复），更接近药物的实际作用方式。但RNAi的缺点是敲低不完全、可能存在脱靶效应（siRNA可能影响非目标基因）。基因敲入（Gene Knock-in）则是将特定的基因变异“植入”到细胞的基因组中——例如，将某个与疾病相关的点突变（如癌症中的EGFR突变）引入正常细胞，观察细胞是否获得恶性表型。这可以用于验证某个基因变异本身是否足以致病。在实际研究中，多种方法的交叉验证是标准做法。如果一个靶点在基因敲除和RNAi敲低两种方法中都表现出相同的表型效应，那么验证的置信度就大大提高了。2.药理学验证方法药理学验证的核心逻辑是：用化学工具（小分子抑制剂、抗体、PROTAC等）来调节靶点的功能，观察对疾病表型的影响。小分子抑制剂是最常用的药理学验证工具。如果一个已知的小分子抑制剂能够抑制目标靶点的活性，并且产生预期的治疗效果，就为该靶点的“可药性”提供了直接证据。但小分子抑制剂的局限性在于选择性——一个抑制剂可能同时作用于多个靶点（即“脱靶效应”），观察到的效果可能不完全是目标靶点贡献的。 PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合体）是近年来兴起的新型药理学验证工具。PROTAC是一种双功能分子——一端结合目标蛋白（Protein of Interest，POI），另一端结合E3泛素连接酶（一种标记蛋白质进行降解的酶）。PROTAC将目标蛋白“拉”到E3连接酶附近，促使目标蛋白被泛素化并随后被蛋白酶体降解。与小分子抑制剂“抑制”靶点不同，PROTAC是彻底“清除”靶点蛋白。这种“清除”效应为靶点验证提供了另一种视角：如果清除某个蛋白能产生治疗效果，说明这个蛋白确实是疾病的关键驱动因素。PROTAC的特异性可以通过质谱等工具进行系统评估。单克隆抗体也可以用于靶点验证——通过抗体与靶点蛋白的特异性结合，阻断其功能或标记其供免疫系统清除。3.从体外到体内的验证层级靶点验证是一个逐级递进的过程，通常遵循以下层级：体外（In Vitro）验证：在细胞模型中验证靶点功能。这是最基础的验证层级，成本低、通量高，但细胞模型往往无法完全反映人体复杂的生理环境。离体（Ex Vivo）验证：在从动物或人体组织分离的样本中验证。这比细胞模型更接近真实情况，但样本获取有限。体内（In Vivo）验证：在动物模型（如小鼠、大鼠、斑马鱼等）中验证。这是临床前验证的“金标准”——能够在完整的生物体环境中评估靶点调控的效果和安全性。基因敲除小鼠模型、疾病模型动物（如肿瘤异种移植模型）等都是常用的体内验证工具。临床验证：在人体中验证。这是最终极的验证——即使所有的临床前数据都支持某个靶点，最终还是要通过临床试验来证明其在人体中的有效性和安全性。（四）靶点发现与验证的技术趋势第一，从“单组学”到“多组学整合”。单一组学的数据是片面的，多组学的整合才能全面理解疾病的分子机制。AI正是实现这种整合的关键工具。第二，从“体外”到“人源化模型”。传统的细胞系和动物模型与人体存在差异，导致很多在临床前有效的药物在临床试验中失败。人源类器官、患者来源的异种移植模型（Patient-Derived Xenograft，PDX）等更接近人体真实情况的模型正在成为靶点验证的新标准。第三，从“静态”到“动态”。传统的靶点研究大多是“静态”的——在某个时间点测量基因表达或蛋白质丰度。但疾病是一个动态过程——信号通路随时间变化、细胞状态在不断演变。单细胞测序、空间转录组学等技术能够在单细胞水平和空间维度上解析疾病的动态变化。第四，从“单一靶点”到“网络靶点”。越来越多的证据表明，复杂疾病（如癌症、神经退行性疾病）不是由单一靶点驱动的，而是由多个靶点构成的信号网络共同决定的。“多向药理学”（Polypharmacology）——即一个药物同时作用于多个靶点——正在成为新的研究方向。（五）靶点发现与验证的核心挑战靶点的“可药性”评估是一个关键难题。一个靶点与疾病相关，并不意味着它能被药物“靶向”。某些蛋白质缺乏明显的“口袋”结构（即小分子可以结合的空腔），被认为是“不可成药”的靶点。但随着新技术（如PROTAC、共价抑制剂、分子胶等）的发展，一些曾经被认为“不可成药”的靶点正在被攻克。脱靶效应是另一个核心挑战。无论是CRISPR筛选还是小分子工具，都可能产生非预期的“脱靶”效应——影响非目标基因或蛋白质，从而产生假阳性或假阴性的结果。从靶点到药物的转化鸿沟始终存在。即使一个靶点在遗传学验证中表现出色，也不意味着针对它的药物一定能成功——药物的药代动力学特性、组织分布、安全性等问题都可能成为转化的障碍。数据孤岛问题日益突出。大量的基因组、蛋白质组、临床数据分散在不同的机构、不同的数据库中，缺乏有效的整合和共享机制。这不仅浪费了宝贵的数据资源，也阻碍了AI模型从大规模数据中学习。

2026-07-30

·申基生物

35亿美元重磅押注！国际药企再度加码，in vivo CAR-T为何成为下一个风口？

SYNTHGENE 医药前沿聚焦全球创新药动态 YI JIAN JIE SUO ZUI XIN ZI XUN 35亿美元，押注下一代CAR-T 2026年7月30日，全球医药巨头强生宣布两项重磅交易，其中最受行业关注的，莫过于对Sail Biomedicines的战略合作与收购选择权。首付款7.85亿美元，最高交易金额约35亿美元！尽管Sail的核心项目仍处于临床前研发阶段，但此次高达35亿美元的潜在交易金额，这充分反映出国际药企对in vivo CAR-T赛道长期发展潜力的坚定看好。从体外制备（ex vivo）到体内生成（in vivo），正成为CAR-T技术演进的重要方向，也预示着下一代细胞治疗竞争正在加速开启。协议内容根据双方协议，强生将支付总计7.85亿美元的首付款，其中包括通过强生创新JJDC投资完成的4.65亿美元股权投资；若项目达到既定研发里程碑，还将额外支付1.4亿美元。同时，强生获得以25.8亿美元收购Sail的独家选择权。若未来选择行使该权利并完成收购，整笔交易总金额最高可达约35亿美元。这也是近年来in vivo CAR-T领域金额最大的合作交易之一，再次体现了国际药企对该赛道长期价值的高度认可。值得注意的是，同一天，强生还宣布完成10亿美元收购Firefly Bio，获得其新型降解剂抗体偶联平台（DAC）及pan-KRAS产品管线。连续两笔重磅交易，也充分体现出强生正在持续加码下一代创新疗法布局。强生为何押注Sail平台？ Sail最核心的竞争力，并不是一款产品，而是一整套体内CAR-T平台技术。其平台主要由三部分组成： 1 Endless RNA™（eRNA™）一种新型可翻译环状RNA，相较传统线性mRNA具有更长时间的蛋白表达能力，同时避免病毒载体永久整合基因组的风险，可为体内CAR表达提供充足时间。 2 靶向纳米颗粒（Targeted Nanoparticles，TNP）通过靶向脂质纳米颗粒，将RNA精准递送至CD4、CD8 T细胞等目标细胞，实现真正意义上的体内T细胞重编程。 3 AI驱动设计平台利用AI进行RNA序列优化、递送系统设计和整体产品开发，加速候选药物研发效率。目前，Sail领先项目SAIL-0804已进入IND-enabling阶段。临床前数据显示：多物种T细胞转染效率达到50%～80% 可在血液及骨髓、淋巴结等组织中实现深度B细胞耗竭新生成B细胞以未成熟表型为主，提示免疫系统实现有效重置这些结果，使其成为目前全球最受关注的in vivo CAR-T平台之一。 in vivo CAR-T：资本为何青睐？传统CAR-T需要经历采血、T细胞分离、基因改造、体外扩增培养以及回输患者等多个复杂环节，整个流程周期长、成本高，对生产制造能力要求也十分严格。而in vivo CAR-T则直接在患者体内完成T细胞重编程，避免复杂的体外细胞制备流程，从而有望实现更加简单、高效且可规模化的生产模式，进一步降低治疗成本，提升患者可及性，为未来的大规模商业化应用奠定基础。因此，越来越多国际药企开始将其视为下一代细胞治疗的重要方向。强生的这笔交易并非孤例。礼来也正持续加码in vivo CAR-T相关技术布局。2026年以来，礼来围绕体内CAR-T平台和RNA技术路线连续完成多笔重磅交易，进一步体现出国际药企对这一领域长期发展潜力的看好。 01 礼来(Eli Lilly)最高约70亿美元收购Kelonia Therapeutics 2026年4月，礼来宣布以32.5亿美元预付款、总金额最高约70亿美元收购Kelonia Therapeutics。这是目前全球in vivo CAR-T领域金额最高的并购交易之一。Kelonia拥有自主开发的iGPS（In Vivo Gene Placement System）平台，可在体内直接将CAR基因递送至T细胞，其核心产品KLN-1010已进入Ⅰ期临床，用于治疗多发性骨髓瘤。此次收购也标志着礼来正式将in vivo CAR-T纳入其下一代基因治疗战略布局。 02 礼来(Eli Lilly)收购Orna Therapeutics，加码RNA平台在收购Kelonia之前，礼来已于2026年初完成对Orna Therapeutics的收购。Orna专注于基于环状RNA（circRNA）的非病毒体内CAR-T技术，通过circRNA与LNP递送平台实现体内CAR表达。连续完成Orna和Kelonia两项交易，显示礼来正在同时布局不同技术路线的in vivo CAR-T平台，以构建更加完善的下一代细胞治疗产品组合。可以看到，一个非常明确的趋势正在形成：大药企竞争的重点，已经不仅是一款CAR-T产品，而是整个in vivo CAR-T平台能力。谁能够率先掌握RNA设计、递送系统、生产制造以及产业化能力，谁就有机会占据未来细胞治疗的重要入口。 SYNTHGENE 当行业全面迈向in vivo CAR-T，真正的竞争已经来到上游从Sail的平台布局不难发现，无论是可翻译RNA（eRNA）的设计，还是靶向纳米颗粒（TNP）的开发，本质上都离不开核酸药物底层技术的持续突破。随着越来越多国际药企将in vivo CAR-T作为重点战略方向，行业竞争也正逐渐从单一产品延伸至RNA设计、关键原料、递送系统、分析检测、CMC开发及产业化能力等全链条。对于研发企业而言，一套稳定、高质量、可规模化的上游供应体系，将成为推动in vivo CAR-T走向临床和商业化的重要基础。作为专注于核酸药物领域的创新企业，申基生物持续围绕in vivo CAR-T及新一代核酸药物研发需求进行布局，构建了覆盖mRNA原料、小核酸原料、LNP递送系统、分析检测及技术服务的一站式产品与解决方案体系。目前，申基生物可提供包括帽类似物（Cap Analog）、NTP、修饰核苷酸、IVT转录试剂盒、mRNA合成相关原料、脂质纳米颗粒（LNP）开发及表征服务等多项核心产品与服务，为体内CAR-T、mRNA治疗药物、基因编辑及核酸递送等前沿方向提供坚实的研发支撑。与此同时，申基生物不断完善AI辅助核酸药物研发平台及递送技术平台，持续提升从原料开发、工艺优化到质量分析的综合能力，致力于为全球合作伙伴提供更加高效、可靠的技术支持。结语当国际药企不断以数十亿美元加码布局in vivo CAR-T，我们看到的不仅是一场资本竞赛，更是核酸药物产业链价值的持续释放。未来，申基生物将继续深耕核酸药物关键技术，与全球创新伙伴携手，共同推动in vivo CAR-T等创新疗法加速从实验室走向临床，为核酸药物产业的发展注入更多创新动力。申基产品 SYNTHGENE PRODUCTS 申基生物可提供mRNA体外合成所需要的帽类似物、酶、质控试剂盒、特殊修饰的NTPs、NTPs，分子诊断与测序所需要的dNTPs和ddNTPs，小核酸药物原料所需要的核苷、亚磷酰胺单体以及递送系统原料等。往期精彩推荐合集 ✅ 聚光灯下的 in vivo CAR-T：三大趋势重塑 2025 赛道，申基生物全链条技术方案直击临床痛点 ✅ 热烈祝贺|申基生物助力国内首个经济动物用mRNA临床批件获批！ ✅ 聚焦in vivo CAR-T技术：mRNA质控，申基生物为您的疗法安全 “保驾护航” ✅ 数据为证｜申基生物low dsRNA T7 polymerase性能遥遥领先！ ✅ 从跟跑到领跑：申基生物CAP5011重塑mRNA产业 ✅ 申基生物海外子公司Areterna牵手CDMO Biomay，加速mRNA全球业务布局 ✅ in vivo CAR-T质控核心｜申基生物五大工艺残留检测试剂盒，筑牢体内治疗安全防线 ✅ 当 in vivo CAR-T 遇上mRNA：细胞治疗的 “精准制导” 革命正在开启 ✅ 全球首发：Antibody LNP conjugation Kit——赋能in vivo CAR-T疗法研究与转化 ✅靶向递送利器来袭！Antibody LNP Conjugation Kit 特惠 ¥3980 限量开抢！In Vivo CAR-T研究必备 ✅ 下一代细胞治疗：体内CAR-T如何突破产业化最后一公里？扫码关注二维码享申基更多精彩产品订购热线订购热线：400-885-0615 联系电话：13011833385（微信同步） SYNTHGENE 申基生物是一家专注于核酸药物关键技术开发的高科技企业，公司的产品主要应用于核酸药物、mRNA 疫苗/药物、分子诊断等领域。作为全球核酸药物核心原料领域的领军企业，目前相关专利已申请超过100项，完成了亚磷酰胺单体、帽类似物、生物酶、递送系统等核酸药物产业链核心技术的全覆盖。公司拥有3万平研发以及GMP生产基地，产品质量已经达到国际标准，获评国家高新技术企业、国家专精特新小巨人企业、江苏省专精特新企业、2023中国潜在独角兽企业，承担科技部核酸药物揭榜挂帅重大项目。

2026-07-29

·iMeta

iMetaOmics高引论文 | 解放军总医院第一医学中心卫勃组-微生物与疼痛之缘

点击蓝字关注我们微生物与疼痛：基础研究至临床应用的转化之旅 iMetaOmics主页：http://www.imeta.science/imetaomics/ 综述 ● 期刊: iMetaOmics (宏组学，ESCI、PubMed收录) ● 文章被引（Dimensions截至2026年7月29日）：5 ● 原文链接DOI: https://doi.org/10.1002/imo2.58 ● 2025年2月11日，中国人民解放军总医院第一医学中心卫勃团队在iMeta Omics在线发表了题为“Role of microbiota in pain: From bench to bedside”的文章。 ● 本综述深入探讨了微生物在疼痛机制中所扮演的角色，详细阐述了微生物引起或调节疼痛的三种核心机制：直接机制、间接机制、直接刺激痛觉感受器。综述从八个不同学科的角度出发，全面剖析了微生物在多种疾病中的关键作用，进一步强调了研究微生物与疼痛关系的深远意义。此外，该综述还指出了当前该领域研究存在的一些不足之处，并据此提出了一系列可能的改进方法，旨在推动微生物在疼痛领域的研究不断向前发展。 ● 第一作者：任慧广、曹博、徐其轩 ● 通讯作者：卫勃（weibo@301hospital.com.cn） ● 合作作者：赵瑞阳、李航航 ● 主要单位：中国人民解放军总医院第一医学中心亮点 ● 疼痛是一个重要的临床问题，与微生物群密切相关，本综述强调了它们在调节宿主生物学和病理学方面的关键作用; ● 微生物群调节疼痛的机制可以分为三个方面：微生物衍生代谢物的功能、免疫调节和对神经元的直接刺激; ● 微生物群干预是新兴的治疗策略，益生菌、粪群移植和饮食调整，在疼痛管理中显示出巨大的潜力; ● 随着跨学科合作和多组学技术的快速发展，疼痛研究取得了显著进步，促进了微生物在疼痛诊断和治疗中的临床应用。摘要越来越多的研究证据表明，微生物群的失衡是导致痛觉过敏的重要因素，同时也揭示了微生物干预治疗在疼痛管理方面的巨大潜力。鉴于此，本文首先介绍关于疼痛和微生物群的基础知识，并阐述微生物群调节疼痛的机制。目前，益生菌、粪菌移植等微生物群调节策略已经成功进入临床转化阶段，并取得了良好的治疗效果。本综述全面总结了当前疼痛和微生物学研究领域的最新进展，旨在为该领域的临床医生提供有价值的指导。最后，作者在文中指出了当前临床前和临床研究中所存在的局限性，并为此绘制了一幅高质量发展的蓝图。值得注意的是，尽管肠道细菌一直备受关注，但本综述同样对非肠道和非细菌微生物群在疼痛中的作用寄予了厚望。未来，不断努力破译微生物群功能的机制，将有望推动微生物治疗从基础研究至临床应用，为患者带来福音。视频解读 Bilibili：https://www.bilibili.com/video/BV1tGKEeuEeY/ Youtube：https://youtu.be/iczHf8qj9Cw 中文翻译、PPT、中/英文视频解读等扩展资料下载请访问期刊官网：http://www.imeta.science/imetaomics/ 全文解读引言疼痛是一种主观且令人不适的感觉，它能在不同程度上削弱患者的工作能力，并大量消耗医疗资源，由此产生的社会经济负担相当沉重。此外，慢性疼痛还对心理健康构成显著影响，常引发抑郁、焦虑以及社交退缩等一系列问题。人体微生物组由大约4×1013个微生物构成，其中包括数千种细菌与古细菌、病毒、真菌、原生动物和蠕虫，共同形成了一个复杂的生态系统。其中，细菌作为微生物组的关键组成部分，其基因数量远超人类基因，达到了2到3个数量级的差异，这是未来的研究的潜在领域。微生物在真核生物的生理与病理过程中扮演着重要的调节角色，其影响疼痛的机制正逐渐被揭示。在疼痛治疗中，针对肠道菌群失调的新疗法展现出了巨大的应用价值。本文首先简要概述了疼痛研究的基础知识，随后重点探讨微生物在疼痛中的机制，以及研究它们在疼痛诊断和治疗的临床意义。最后，本文还指出当前研究的局限性，并展望未来的研究方向和前景，以期在微生物干预治疗方面取得更大的进展。痛觉的基本神经环路疼痛是一种复杂的现象，涵盖了生理和心理两个层面，通常由伤害性刺激触发，并涉及体内复杂的疼痛调节机制。依据其发病机制，疼痛可被划分为伤害性疼痛、神经病理性疼痛以及可塑性疼痛。伤害性疼痛主要起因于组织损伤，这在原发性骨关节炎等疾病中尤为常见。神经病理性疼痛则表现为神经损伤引发的异常感觉，例如带状疱疹感染后伴随的神经痛。可塑性疼痛与神经系统敏感性的改变及疼痛信号处理异常有关，如肠易激综合征（IBS）患者的腹部不适感。根据生理特点，疼痛的产生被分为四个关键阶段：传导、传递、调节和感知。痛觉神经元的胞体位于背根神经节（DRG）和三叉神经节内。痛觉感受器是指支配皮肤、黏膜及血管结缔组织的神经元轴突末端的游离神经末梢，它们含有关键的信号转导通道和受体，例如G蛋白偶联受体（GPCRs）、瞬时受体电位（TRP）通道及Nav通道，能够响应化学、热和机械刺激并产生跨膜离子电流（即受体电位）来传递信号。当刺激达到足够强度，轴突末端会发生去极化，进而引发动作电位并沿神经纤维传播，这一过程被称为转导。疼痛信号主要通过Aδ类和C类纤维传入，Aδ类纤维是有髓鞘的躯体传入纤维，负责快速传递尖锐且定位明确的疼痛感觉。相比之下，C类纤维为无髓鞘的躯体传入纤维，其激活阈值较高，传导速度较慢，传递的是较为迟钝和弥漫的疼痛感觉。某些信号分子能够降低动作电位的起始阈值，导致痛觉过敏，这是疼痛调节机制。在交换突触神经元后，电信号主要经由脊髓丘系和三叉丘系上升至丘脑，并最终投射至躯体感觉皮质。最终，在大脑皮层产生痛觉体验。微生物在疼痛研究中的里程碑事件微生物与疼痛的研究历史悠久（图1）。一千多年前，中医发现黄龙汤——本质上是健康人粪便的汁液，能有效缓解肠道功能障碍。这一发现为后来理解肠道菌群在腹痛中的作用奠定了初步基础，并为现代研究提供了启示。1958年，Eiseman等人首次利用粪便灌肠剂成功治愈了伪膜性小肠结肠炎患者，这一突破性进展为微生物群功能调控的研究开启了新纪元，该疗法随后被正式命名为粪菌移植（FMT）。然而，在接下来的数十年间，该领域的研究进展相对缓慢，部分归因于当时欠发达的生物技术以及对微生物群功能认知有限。1994年，益生菌疗法开始被应用于疼痛治疗领域，其显著的有效性和安全性极大地激发了益生菌研发及临床转化的研究热情。进入21世纪后，相关研究迎来了快速发展期。2003年，通过生物化学技术和质谱技术，研究人员精确描述了IBS患者的微生物群失调情况，并首次建立了特定微生物菌株与疼痛之间的相关性。5年后，Amaral等人发现，在无微生物群的环境下，炎性疼痛显著减轻，而微生物群再定植则逆转了这一状况，这为微生物群的调节功能提供了直接证据。2011年，一项研究首次运用人工智能分析了高通量微生物组数据，利用肠道微生物组标签对IBS患者的亚型进行了准确分类，并发现某些菌株的丰度与疼痛强度密切相关。在痛觉调节机制方面，2013年Chiu等人发现肠道微生物群能够直接刺激痛觉神经元，产生痛觉，这一结论颠覆了以往认为微生物群仅通过诱导炎症反应或分泌特异性代谢物来激活痛觉感受器的观念。一年后，两项具有里程碑意义的研究相继问世。第一项研究证明饮食干预通过调节微生物群在疼痛管理中发挥关键作用，为探索饮食的镇痛作用提供了有力支持；另一项研究则制造了具有增强镇痛特性的生物工程细菌，为疼痛治疗开辟了新方向。2016年，一项研究首次实施微生物组与代谢组学的联合分析，标志着菌群与疼痛研究进入了多组学时代。2017年，Luczynski等人首次证明了微生物群能够通过改变大脑结构和功能来调节痛觉，进一步拓宽了我们对菌群调控功能的认知视野。同年，Botschuijver等人指出，真菌生态失调同样促进疼痛的发生。2020年，痛觉感受器对微生物群的调节作用被发现，神经元与微生物群之间的双向相互作用首次被揭示。2022年，Zhang等人和Yang等人进一步证实了微生物群与痛觉感受器之间的密切关系：微生物群及其产物是痛觉感受器激活的必要条件，而痛觉感受器释放的神经肽则有助于维持肠道功能和微生物群稳态，从而减轻炎症性肠病（IBD）相关疼痛。尽管关于微生物群在疼痛中作用的研究已取得显著进展，但仍有许多关于微生物群的具体作用机制有待深入阐明。图1. 微生物与疼痛研究的里程碑简图描述了微生物群在疼痛研究中的里程碑简要时间轴。1958年FMT首次应用于临床，开启了疼痛相关菌群功能研究的新时代。益生菌对疼痛治疗的研究进一步推动了相关研究的发展。进入新世纪，相关研究进入快速发展阶段。微生物群和神经元之间的交互作用被证明有助于疼痛调节。人工智能、生物工程和多组学分析等现代技术加快了研究进展，进一步催生了缓解疼痛的新型治疗方案。FMT，粪菌移植。微生物调节疼痛的分子机制微生物群调节疼痛涉及多种分子机制。微生物群衍生的代谢物刺激伤害感受器调节疼痛，这是直接机制。微生物群还激活免疫细胞产生细胞因子，如炎症因子和趋化因子，这是一种间接疼痛调节机制。此外，最近的研究表明，微生物和特定成分直接刺激伤害感受器，传递有害刺激信息（图2）。图2. 微生物调节疼痛的分子机制示意图描绘了免疫细胞产生的细胞因子和微生物衍生的代谢物通过循环系统和迷走神经对痛觉神经元产生刺激。此外，微生物成分也可以直接刺激伤害感受器神经元引起疼痛。相反，痛觉神经元释放的CGRP和SP在维持肠道菌群稳态中起着至关重要的作用。微生物衍生的代谢物作为直接机制微生物衍生的代谢物是激活痛觉感受器的重要介质，在疼痛的直接机制中发挥着至关重要的作用。微生物产物调节痛觉的具体机制总结如下（图3）。图3. 微生物刺激疼痛的直接机制微生物衍生的代谢物调节多种类型疼痛。示意图简要描述了色氨酸、吲哚和吲哚衍生物、5 -羟色胺、谷氨酸、GABA和SCFAs的代谢途径和受体相互作用，激活相应受体并触发一系列生理反应调节疼痛。色氨酸（Trp）-犬尿氨酸（Kyn）通路与疼痛密切相关。大多数色氨酸来源于饮食，此外，肠道菌群也是色氨酸的重要来源。大约95%的色氨酸在关键酶吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）的催化下分解代谢为Kyn。在IBD和IBS患者的血清样本中观察到IDO表达升高，同时伴有Trp水平降低和Kyn水平升高。相关性分析进一步提示Kyn/Trp比值可作为评估IBD活动度的潜在标志物。 Escherichia coli等肠道菌群能将Kyn代谢为犬尿喹啉酸（KynA）。作为NMDA受体的竞争性拮抗剂，KynA通过降低DRG中TRPV1的表达和CGRP的释放，缓解偏头痛。在三叉神经痛小鼠模型中，KynA抑制MAPK/NF-κB信号通路，导致疼痛诱导因子分泌减少。但KynA对疼痛的作用并非单一，KynA激活GPR35，导致NLRP3炎症小体降解，IL-1β生成减少，增强了结肠炎的易感性。最近的一项研究表明，参与Trp代谢的微生物群落在偏头痛儿童中失调，血浆中KynA显著降低，喹啉酸（QA）显著升高。微生物检测发现Bacteroides和Sutterella的微生物丰度升高，而Faecalibacterium和Bifidobacterium的增殖受到极大抑制。吲哚及其衍生物是芳香烃受体（AHR）的配体，有助于维持肠道稳态。既往研究表明，IDO在IBD患者中表达升高，这可促进Trp向Kyn转化，竞争性地减轻吲哚衍生物合成，加重疼痛。Peptostreptococcus russellii和Lactobacillus等肠道微生物能促进Trp代谢转变为吲哚及其衍生物。一些介质对于肠道微生物群中吲哚的产生至关重要。例如，Card9是一个著名的IBD易感基因，它编码宿主体内一种重要的细胞内信号蛋白CARD9，维持肠道菌群稳态和Trp代谢稳定。在Card9缺陷小鼠中，肠道微生物群产生的吲哚衍生物减少，结肠中AHR的激活被阻断，导致结肠炎加重。吲哚及其衍生物可促进固有淋巴样细胞和T细胞产生IL-22，维持肠道稳态和缓解结肠炎。这些数据与一项关于IBD患者的横断面研究报道一致。近年来，在斑马鱼和IBD小鼠模型中发现了AHR的一种新的抗炎机制。吲哚衍生物激活AHR可抑制NF-κB驱动的转录因子C/EBPβ产生。C/EBPβ对促炎因子合成的促进作用减弱，因此T细胞和树突状细胞中促炎因子的释放随之减少。 5-羟色胺（5-HT）是由Trp合成的另一种介质，参与多种生理活动。5-HT受体的种类决定5-HT的致痛或镇痛作用。例如，当与5-HT7受体结合时，5-HT具有促炎作用。而激活5-HT4受体可促进伤口愈合，减少体内氧化应激诱导的细胞凋亡，从而减少疼痛。5-HT主要由肠嗜铬细胞（ECs）通过色氨酸羟化酶1 (TPH1)合成。此外Corynebacterium spp.，Streptococcus spp.，和Escherichia coli等肠道菌群还能以不依赖TPH1的方式合成5-HT，他们对调节5-HT相关的疼痛至关重要。IBS患者即是一个例子， Clostridiale失调导致5-HT系统紊乱，这干扰了正常的脑肠轴并引起疼痛。在1910年，组胺被从Claviceps purpurea中分离。组胺由L-组氨酸经组氨酸脱羧酶（HDC）催化生成，其受体包括H1Rs、H2Rs、H3Rs和H4Rs。H1Rs和H4Rs的激活可加重肠道炎症和腹痛。此外，组胺使分布在伤害性感受器神经元上的TRP通道（如TRPV1, TRPA1, TRPV4）敏化，加重痛觉过敏。目前已发现多种肠道细菌属是组胺高产菌。Hdc基因突变并产生大量组胺的Klebsiella aerogenes，诱导肥大细胞脱颗粒释放更多组胺，这是IBS患者腹痛原因之一。细菌来源的组胺还直接刺激结肠上皮细胞的H4Rs，引起内脏高敏感性。虽然没有被证明直接产生组胺，但真菌能通过激活Dectin-1/ spleen相关信号通路促进肥大细胞释放组胺，这也是IBS患者腹痛的重要原因。谷氨酸是一种重要的兴奋性神经递质，其激活NMDA受体，促进伤害性信号的传递。当受到损伤性刺激时，周围神经末梢释放谷氨酸，使传入神经元中的伤害感受器敏化，表现为感受野扩大、兴奋性阈值下降和去极化时间延长。肠道菌群（例如Peptostreptococcus elsdenii和Selenomonas ruminantium）能合成谷氨酸，影响相关代谢生理功能。过度升高的谷氨酸能导致疼痛，例如，在纤维肌痛患者中观察到血清谷氨酸浓度升高和肠道微生物多样性降低，这可能是疼痛的机制之一。 γ-氨基丁酸（GABA）由谷氨酸脱羧合成。作为主要的抑制性神经递质，GABA促进钾离子外流，诱导突触后细胞的超极化，降低神经元信号的兴奋性。局部GABA浓度增加通常表明疼痛减轻。一项体内研究发现粪便中Ligilactobacillus murinus丰度降低，GABA减少，这引起了内脏高敏感。相反，另一项体内研究发现能产生GABA的Bifidobacterium和Lactococcus lactis NCDO2118升高，腹痛有所缓解。短链脂肪酸（SCFAs）是近年来的热点。SCFAs由肠道菌群利用结肠中富集的未消化碳水化合物合成，主要由乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐组成。SCFAs在疼痛调节中的功能复杂，不能简单地描述为促进或抑制作用。一方面，SCFAs有抗炎镇痛作用，肠道中SCFAs减少与多种疾病相关，涉及机制众多。首先，SCFAs激活GPR41 and GPR43，通过Erk1/2通路募集白细胞并激活效应T细胞，这有助于免疫稳态防止炎症过度活化。其次，活化的GPR41通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）来增加AHR和HIFα的表达，从而促进淋巴细胞释放IL-22。值得注意的是，NLRP3炎症小体和IL-18的失调也参与了各种疼痛的发病机制，但它们对于维持肠道上皮的完整性和减轻结肠炎引起的内脏高敏感也是必不可少的。SCFAs可与GRP43结合，激活NLRP3炎症小体，进而促进IL-18的产生，这对预防结肠炎至关重要。此外，在骨关节炎模型中，SCFAs能降低DRG上TRPV1的表达量并减少CGRP释放，下调TNF-α, IL-1β, 和CCL2等炎症介质。另一方面，SCFAs也能诱导疼痛。一项横断面研究发现粪便中SCFAs及产生SCFAs的Veillonella和Lactobacillus升高，这和IBS患者腹痛相关。机制上，SCFAs可促进小胶质细胞由抗炎向促炎极化从而加重疼痛。此外，在结肠炎模型中，SCFAs增加痛觉神经元中TRPV1的表达，这与上述骨关节炎模型结论相反，提示不同的造模方式结论可能并不相同。免疫系统依赖的间接机制微生物失调激活免疫细胞，释放炎症因子，趋化因子等调节物质，他们可作用于痛觉感受器或影响免疫-神经交互。这种免疫系统依赖的疼痛调节方式为间接机制（图4）。图4. 免疫系统依赖的间接机制简图展示了微生物调节疼痛的间接机制。LPS、肽聚糖、脂磷壁酸和鞭毛蛋白等细菌成分可以被巨噬细胞、小胶质细胞和肥大细胞上的TLRs识别，随后促进促炎因子的释放，进而诱导疼痛过敏反应。此外，肥大细胞可直接增强投射神经元的兴奋性。神经肽CGRP和SP介导的肥大细胞和神经元之间的正反馈也参与了疼痛的形成。病原体相关分子模式（PAMPs）是微生物群特有的结构恒定和进化保守的分子结构。PAMPs可分为细菌表面成分和细菌核成分。细菌表面成分主要包括LPS、肽聚糖、脂磷壁酸（LTA）和鞭毛蛋白，核成分主要包括CpGDNA、ssRNA和dsRNA。模式识别受体（PRRs）和PAMPs的结合后可促进NLRP3炎症小体成核，这是炎症小体激活的关键过程。LPS、肽聚糖等PAMPs能激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β的产生。NLRP3炎症小体和IL-1β与痛觉呈正相关。IL-1β通过p38 MAPK促进伤害性感受器神经元上Nav1.8钠通道的磷酸化，诱发动作电位，直接触发痛觉。IL-1β还可以使伤害感受器敏化或增强神经元-胶质细胞相互作用，引起外周或中枢敏化，并间接触发痛觉过敏。此外，PAMPs还促进其他促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）以及趋化因子（如CCL2和CXCL1）的释放，这使痛觉神经元对伤害性刺激更敏感并增加动作电位频率，从而促进疼痛进展。伤害感受器神经元在暴露于病原体或免疫系统产生的炎症介质时会释放内源性神经活性物质神经肽（SP和CGRP）。CGRP水平与各种疾病的疼痛程度呈正相关。最近的一项研究表明，在无菌小鼠中痛觉神经元会产生更多的CGRP，并且在暴露于有害刺激时表现出更高的内脏敏感性。在内脏高敏感小鼠模型中，抗生素诱导的菌群失调也会增加结肠SP。而共生微生物能稳定伤害感受器神经元产生的CGRP水平，提示微生物干预可能有效缓解内脏高敏感性。然而，神经肽并不总是作为疼痛诱导剂，在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，化学沉默的TRPV1+伤害感受器不能产生SP，这导致微生物群失调和炎症增加。在基因缺失TRPV1+的动物模型中，也观察到类似的细菌紊乱结果。机理上，是因为CGRP可增加杯状细胞黏蛋白分泌保护肠道黏液层，这表明SP和CGRP对维持机体稳态至关重要。小胶质细胞是固有免疫细胞，负责清除中枢神经系统（CNS）中的异常分子、细胞和病原体，维持组织稳态。除了免疫能力，小胶质细胞在病理性疼痛感知中也发挥着重要作用。肠道菌群通过迷走神经和循环系统整合肠-脑通讯，这对维持小胶质细胞的功能至关重要。当缺乏微生物群来源的SCFAs时，小胶质细胞表现出发育缺陷。Klebsiella oxytoca来源的LPS结合TLR4来激活小胶质细胞，其分泌IL-6、IL-1β、TNF-α等促炎因子，可使伤害感受器神经元敏化，诱发痛觉过敏。肥大细胞也是微生物群介导的疼痛的关键，其致痛作用依赖于与周围神经敏化的恶性相互作用。伤害感受器神经元释放神经肽和神经递质引起肥大细胞脱颗粒，过度活化的肥大细胞产生神经肽和组胺等致痛觉物质，进而加剧伤害感受器神经元的痛觉过敏反应。微生物群与肥大细胞活化密切相关，管腔内毒素（如LPS和胰蛋白酶）刺激肥大细胞分泌前列腺素E2，下调肠上皮5-羟色胺再摄取转运体，从而在体内富集5-HT，这一机制可以部分解释IBS患者的内脏高敏感性。此外，当暴露于LPS时，肥大细胞还产生TNF-α，TNF-α可上调TRPV1的表达量，使伤害感受器神经元敏化。TNF-α还通过p38 MAPK介导的Nav1.8磷酸化快速调节疼痛。真菌生态失调相关的抗原易位也刺激肥大细胞。真菌细胞壁成分β-葡聚糖诱导肥大细胞脱颗粒释放组胺，这是IBS患者内脏高敏感的原因之一，杀真菌剂则可改善内脏高敏感性。不良的饮食习惯也会导致肥大细胞相关的痛觉过敏，可发酵寡糖、双糖、单糖和多元醇饮食（FODMAPs）富含组胺酸，可被Klebsiella aerogenes脱羧生成组胺，加重内脏高敏感性。微生物成分直接刺激痛觉感受器微生物或其组成部分还能直接刺激伤害感受器神经元引起疼痛（图5）。这一机制使生物体能够对伤害性刺激迅速做出反应，从而实现自我保护。图5. 微生物成分直接刺激痛觉感受器简图展示了不同的微生物及其成分直接刺激痛觉感受器神经元上的受体，引起一系列分子生物学变化，最终产生动作电位，引起疼痛。伤害感受器上的TLRs识别相应的PAMPs，不同的TLRs分布在不同位置，并识别不同配体，例如TLR2可识别LTA，TLR4识别LPS，TLR7和TLR8识别内源性miRNAs。TLR4是介导微生物群诱导的伤害性感受的典型受体。细菌的LPS能激活痛觉感受器的TLR4并诱导内向电流、细胞内钙蓄积和CGRP释放，致敏TRPV1并引发炎性疼痛。值得注意的是，来自革兰阴性菌（Pseudomonas aeruginosa）的胞外多糖（EPS）可以掩盖TRPV1+伤害感受器中TLR4，避免其结合LPS，从而减轻急性宿主防御反应。EPS干扰了补体和免疫细胞吞噬机制，这是临床无症状患者出现持续病理炎症和组织学破坏的原因之一。这种免疫逃逸策略表面临床疼痛症状不能充分反映疾病状态，对无痛个体进行干预有时是必要的。其他TLRs与微生物群也有相互作用。细菌表面成分LTA和酵母细胞壁成分酵母多糖结合TLR2，进而激活TRPV1和TRPA1，诱导阳离子内流和疼痛。尽管具有致痛作用，但LTA对肠神经系统的发育和功能至关重要，TLR2信号通路受损导致多种肠道功能障碍。TLR5的功能更为复杂，在母婴分离模型中，其激动剂鞭毛蛋白加重了腹痛的严重程度。然而另一项研究发现，鞭毛蛋白和TLR5的结合增强了TRPV1对钠通道阻滞剂QX-314的摄取，并且这种结合阻断Na+进入TRPV1，从而减轻痛觉超敏。 TRP通道与TLRs在疼痛调节中存在协同作用。与野生型小鼠相比，单独激活TRPV1在Tlr4敲除小鼠中引起的疼痛更弱，这表明TRP通道有赖于TLRs。此外，一些研究发现细菌LPS也能直接作用于TRP通道诱导Ca2+内流和动作电位产生，这是一种不依赖TLR的机制。例如，Streptococcus pyogenes的链球菌溶血素S与TRPV1结合，也引起宿主重度痛觉过敏。链球菌溶血素s还诱导CGRP释放并抑制中性粒细胞功能，这种免疫抑制机制削弱了宿主防御，引起坏死性筋膜炎患者标志性的“疼痛比例失调”。此外，真菌也能直接激活伤害感受器神经元，例如，Candida albicans的酵母多糖可直接刺激TRPV1+伤害感受器神经元，引起痛觉超敏。此外，其他几种感染性疾病中也观察到直接刺激痛觉感受器这种机制。例如，n -甲酰化肽和α-溶血素激活TRPV1和Nav1.8，触发伤害感受器神经元阳离子内流和动作电位。有趣的是，一些细菌毒素和酶还具有镇痛作用。来自Mycobacterium ulcerans的分枝内酯与AT2受体结合，触发钾外流和神经元超极化，这是布鲁里溃疡无痛病变的基础。微生物在疼痛研究中的临床意义微生物群与疼痛研究指导了临床疼痛评估和疼痛治疗方法。新的微生物干预方案也进入了临床应用，包括粪菌移植、补充益生菌/益生元、药物、饮食调节和情绪管理（图6）。本部分根据临床专科总结了目前的研究成果，为临床医师提供了清晰全面的介绍。图6. 微生物与疼痛的临床意义简图展示了微生物群对疼痛治疗的成果示意图。越来越多的证据表明，纠正微生物群失调在胃肠病学、骨科学、神经内科、泌尿外科、口腔医学、医源性疾病、灾害医学以及疼痛和抑郁共病等领域的治疗中具有应用价值。目前已报道的治疗方法可归纳为5个方面，包括菌群移植、益生菌/益生元、药物、饮食调节和情绪管理。胃肠病学 IBS的诊断和评估在临床实践中面临挑战，主要因为缺乏特征性病理征象，只能进行排除诊断。考虑到细菌与IBS进展之间的显著相关性，一项研究开发了由9个细菌属组成的试剂盒用于无创诊断IBS。此外，机器学习在数据处理方面拥有优势，结合微生物组和代谢组特征，表现出良好的诊断能力，其曲线下面积（AUC）为0.93。有趣的是，超重的IBS患者的口腔微生物群组成和疼痛强度之间存在稳定的相关性，这表明口腔微生物群特征可作为腹痛诊断的潜在标志。补充益生菌在IBS治疗中显示出治疗价值。补充Saccharomyces boulardii可减少结肠TRPV1表达并减轻痛觉。Lactobacillus paracasei等细菌可缓解肠道炎症、屏障高通透性和微生物群失调，并缓解疼痛。Bifidobacterium dentium和Lactococcus lactis则具有GAD活性，能将谷氨酸脱羧为GABA，发挥阵痛效果。临床试验也证明了益生菌的疗效，主要集中在Bifidobacterium。有趣的是，加热灭活的Bifidobacterium bifidum MIMBb75表现出良好的疼痛缓解能力，且稳定性更强。除了天然菌，基因工程菌也疗效显著。一项研究表明携带IL-22表达质粒的Lactococcus lactis缓解了IBS的症状。然而，也有系统综述表明，常用益生菌缓解IBS患者疼痛的疗效尚未得到证实，这提示目前的益生菌方案有待进一步明确。益生菌只能调节单一菌株，粪菌移植是一种更全面的治疗方式。一千多年前，中医用黄龙汤治疗腹泻、腹痛等肠道症状，其本质即为粪便滤液。临床试验验证了粪菌移植的有效性，健康供体来源的新鲜粪便制作的滤液改善了IBS受者的腹痛，未观察到明显不良反应，16S rRNA测序表明肠道微生物失衡有所缓解。单一粪菌移植可能疗效不佳，通过鼻饲和胃镜的多次治疗其安全性和有效性也得到了验证。饮食管理是缓解IBS疼痛的有效策略。例如，限制FODMAPs的摄入对治疗IBS有所帮助。高FODMAPs饮食促进肠道中革兰阴性菌的生长，增加局部LPS浓度，FODMAPs的发酵还导致肠腔内的水和气体体积增加，进一步加剧了内脏高敏感个体的疼痛。低FODMAPs饮食则下调了与免疫激活相关的微生物群落，肥大细胞的活化和内脏高敏感性也减少。一项研究表明，低FODMAPs饮食可以下调组胺和主要的碳水化合物发酵生产者Klebsiella aerogenes的丰度。此外，低FODMAPs饮食干预导致IBS患者的尿组胺水平降低，粪便中Actinobacteria的丰度和多样性增加。非细菌微生物在胃肠病的发病机制中也发挥了重要作用，最近一项研究用培养的真菌目录分析了超过11000例粪便微生物组学，鉴定了真菌组特征与IBD患者直接的关联。真菌生态失调会导致黏膜免疫激活和伤害感受器致敏，颗粒β-葡聚糖是一种免疫调节剂，可诱导肥大细胞脱颗粒和组胺分泌。米替福新是一种用于治疗利什曼病的抗生素，它能纠正真菌失调并降低TRPV1表达以此缓解与IBS相关的腹痛。骨科学肌肉骨骼疾病造成了巨大的健康负担。大规模队列研究表明，肠道菌群的组成，尤其是Streptococcus、Roseburia与骨关节炎相关的疼痛密切相关。口服Lactobacillus acidophilus可使伤害感受器脱敏、减少脊髓胶质活动和抑制炎症来有效减轻骨关节炎引起的疼痛。而补充Lactobacillus paracasei S16可降低血清谷氨酸水平，减轻腰椎间盘突出症相关的炎性疼痛。一些天然化合物和药物也显示出它们的抗伤害特性。白藜芦醇能上调产生SCFAs的微生物，恢复血脑屏障的通透性并纠正小胶质细胞的过度激活，从而缓解脑炎。此外，白藜芦醇还能促进小胶质细胞由促炎向抗炎极化，发挥神经保护作用。纤维肌痛症是一种常见的广泛存在的慢性肌肉骨骼疼痛性疾病。具体的发病机制和根治治疗措施仍不清楚。研究发现纤维肌痛患者和健康对照之间存在典型的微生物群差异，微生物群的最新研究为纤维肌痛的诊断和治疗带来了新的希望。基于微生物组和代谢组数据的诊断模型AUC值最高达到0.9，显著超过了目前使用的方法。呼罗珊小麦替代饮食可增加产生SCFAs的菌属，产生缓解作用。补充Bifidobacterium adolescentis IPLA60004则能降低谷氨酸水平并缓解纤维肌痛症。此外一项RCT表明，粪菌移植能显著增加患者5-HT和GABA水平，同时降低谷氨酸水平，显著缓解疼痛指数和症状。生物膜是指附着于有生命或无生命物体表面被细菌胞外大分子包裹的有组织的细菌群体，是导致骨科相关疼痛的另一机制。修复材料被广泛应用于运动系统缺陷的修复，而其表面以生物膜形成为特征的感染是假体植入后的一个重要并发症。增强生物膜的抗菌性能可能是解决办法。例如，在Ti/TixN涂层中加入Ag纳米颗粒，可以有效抑制Escherichia coli和Staphylococcus aureus的生长和黏附，同时显著抑制生物膜的形成。噬菌体疗法是一种古老的抗感染技术，一项研究报道了噬菌体疗法治疗了糖尿病患者合并难治性生物膜相关假体膝关节感染，生物膜的数量减少，局部症状缓解，这初步显示了噬菌体疗法的应用前景。神经内科由于神经元不可再生，神经病理性疼痛仅能对症治疗。微生物群调节是开发更有效治疗方案的一个有希望的方向。在神经病理性疼痛模型中已经发现典型的肠道微生物群紊乱。F/B比值是肠道菌群失调的代表性指标。口服抗生素可改变肠道菌群组成，上调 Foxp3+调节性T细胞比例，同时减少产生IFN-γ的Th1细胞，减轻慢性缩窄性损伤诱导的神经病理性疼痛。棕榈酰乙醇酰胺是一种内源性大麻素样脂质介质，可恢复肠道共生菌群并减轻维生素D缺乏引起的神经病理性疼痛。此外，益生菌联合脂肪源性间充质干细胞治疗方案及粪菌移植也都表明能缓解神经病理痛。中枢神经系统异常与菌群也密切相关，偏头痛即是一个代表。在硝酸甘油诱导的偏头痛模型中，丙酸和丁酸治疗改变了微生物群分布，恢复了肠道完整性，并减轻了痛觉过敏。多菌种益生菌策略已进入临床试验，显示出良好的治疗效果。摄入益生菌数周后，偏头痛发作的频率或严重程度降低。泌尿外科间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）是一种病因不明的慢性衰弱性疾病，以下尿路症状和盆腔疼痛为主要临床表现。在一项关于阴道和尿液微生物群的初步研究中，IC/BPS绝经前女性和健康对照之间的微生物群分布没有统计学上的显著差异。然而，一项针对男性患者尿液微生物组的研究报告了相反的结果。患者尿液菌群多样性降低，以Lactobacillus丰度降低最显著，这种微生物组的破坏与细胞因子水平相关。涵盖两性的研究表明，4种条件致病菌属Serratia、Brevibacterium、Porphyromonas和Citrobacter，可能会促进IC/BPS的发展。酰基氧酰基水解酶是一种特异性脂质酶，表达于免疫细胞和内皮细胞，参与损伤和炎症的进展。缺失酰氧酰基水解酶的小鼠会自发发生盆腔疼痛，并伴有肠道菌群和代谢组学的改变。来自健康小鼠的粪菌移植能减轻疼痛，这直接证明了微生物群在IC/BPS患者中的关键作用。情绪管理也是一种治疗策略，正念减压被证明可以改善IC/BPS的症状，且其疗效与尿液微生物组特征相关。慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征（CP/CPPS）是一种以反复下腹痛为特征的特发性泌尿系统疾病。一项双样本孟德尔随机化分析鉴定了与其风险增加和减少的微生物菌。肠道中Prevotella的减少可作为CP/CPPS的诊断标志物。具有益生菌特性的天然抗炎化合物虾青素可增加肠道Akkermansia muciniphila的丰度，从而改善CP/CPPS产生的疼痛。另一项临床试验表明，左氧氟沙星联合Escherichia coli Nissle 1917治疗6个月比单用左氧氟沙星效果更佳，CP/CPPS患者的症状严重程度评分和复发率显著降低。输尿管支架管被广泛用于解除输尿管梗阻，与其他植入物相似，它也容易定植微生物群并形成生物膜，引起下尿路症状。研究者们利用跨学科技术开发出具有抗微生物特性的输尿管支架。例如，涂有三氯生的输尿管支架表现良好，显著减少细菌附着和生物膜形成。口腔医学口腔微生物群在人类健康中发挥着至关重要的作用。灼口综合征的是在未发现口腔异常的情况下出现慢性烧灼感。对灼口综合征患者和健康对照的口腔微生物群进行的比较显示，患者的微生物多样性降低，且一些优势菌属被鉴定。龋病是引起牙痛的一种常见疾病，与健康牙齿相比，Actinomyces和Propionibacterium的丰度减少，而Lactobacillus丰度的增加可提示龋病疾病进展。补充Lactobacillus paracasei ET-22可以抑制病原菌Streptococcus mutans的生物膜形成，这有助于龋齿缓解。牙菌斑生物膜的形成是口腔疾病发生的重要因素。一项研究探讨了次氯酸口腔冲洗后的抗生物膜作用。结果表明，仅冲洗5分钟，牙龈上下群落生物膜的活力明显降低，且未观察到任何副作用。噬菌体疗法也能有效清除口腔生物膜，以Salmonella typhimurium为靶点的5个噬菌体组成的鸡尾酒疗法可以快速抑制该致病菌在牙齿表面形成生物膜，破坏其细菌结构。近年来，一些改进的口腔正畸义齿材料也很好发挥了抗微生物生物膜形成的作用，发挥良好的疼痛治疗效果。医源性疾病术后疼痛是阻碍手术疗效的常见并发症。值得注意的是，一项研究观察到在有或无乳腺癌术后疼痛的患者中，微生物组谱有显著差异。在动物模型中，将有术后疼痛的患者的粪菌移植到小鼠中，也导致了疼痛过敏，这表明微生物在术后疼痛的机制中发挥了重要作用。基于多个细菌科属构建了术后疼痛预测模型，AUC值为0.808。在肾移植术后患者中，Akkermansia等具有调节肠道屏障完整性和慢性炎症特性的特定类群于术后疼痛密切相关。癌症晚期患者有具有不同程度的疼痛，有益的微生物随癌症进展而减少。肿瘤中Ruminococcus bromii丰度变化可能是癌症愈合的指标之一。在女性结直肠癌患者中，Carnobacterium maltaromaticum显著缺乏，而补充它则可增加肠道维生素D水平并发挥抗癌作用。放化疗也会导致医源性疼痛。紫杉醇促进疼痛敏感菌群的增殖并抑制疼痛抵抗菌群定植，破坏肠道菌群的共生关系，导致神经病理性疼痛。抗生素有时是一种治疗策略，其可以有效地消除伊立替康诱导的微生物群失调，减轻胃肠道疼痛。饮食疗法也是一种治疗策略，富氢水可恢复微生物群结构并降低LPS水平，减轻炎症反应和疼痛。薯蓣皂苷是一种天然化合物，可调节TLR4并恢复肠道菌群稳态，缓解奥沙利铂引起的疼痛。阿片类药物是一类常用于疼痛管理的麻醉性镇痛药物。长期暴露于阿片类药物导致戒断后的药物耐受和痛觉过敏，这与微生物群共生和易位的改变相关。一项研究表明抗生素治疗会影响与药物成瘾相关的神经元活动和脑区功能，这引起了人们对接受阿片类药物治疗的患者使用抗生素的担忧。来自健康个体的粪菌移植能缓解阿片类药物诱导的肠道菌群失调，恢复小胶质细胞的过度活化和阿片类药物诱导的痛觉过敏。补充Lactobacillus reuteri可增加外周阿片受体的表达，发挥治疗作用。这些证据证明了微生物疗法治疗阿片类药物成瘾的潜力。真菌性腹膜炎是肾功能衰竭腹膜透析患者的严重并发症。Juliana等开展了一项回顾性研究，所有患者均表现出典型的腹痛、腹膜流出液浑浊症状，流出液中共分离出6株菌株，Candida parapsilosis是主要优势菌属，值得注意的是，大部分菌都表现出较高的生物膜形成能力。另一项回顾性研究聚焦于细菌生物膜与疝补片感染的关系。在20张腹股沟疝补片中，仅1张为细菌生物膜阴性。这些发现突出了细菌生物膜对疝修补术后补片并发症和慢性疼痛的意义，抗生物膜疗法的预防和治疗效果有待广泛验证。灾害医学海湾战争病（GWI）给许多士兵带来了重大的健康负担。退伍军人表现出不同的肠道微生物群特征。对士兵进行分层发现，产生SCFAs的菌株丰度降低与精神疾病状况相关。与预期一致，补充SCFAs可恢复代谢模式，外周组织TLR4和TLR5的表达量减少。益生菌或抗生素治疗也可纠正肠道微生物群失调来改善GWI症状。除了战争引起的痛觉过敏，洪水等自然灾害也会引起胃肠道功能障碍和微生物群失调。补充益生菌Bifidobacterium infantis有效改善了受害者健康。创伤也是一种造成巨大健康负担的问题，微生物定植和生物膜形成使伤口治疗进一步困难。一些具有抗生物膜功能的创面敷料可能是一种治疗策略。2011年Lenselink等人用负载聚己胺的生物纤维素敷料治疗8例慢性伤口患者，结果证明其能有效抑制生物膜形成，促进肉芽组织生长，减轻换药时的疼痛。另一项研究表明，载有顺-2-癸烯酸和布比卡因两种抗菌药物的壳聚糖膜可以抑制MRSA的生长和防止生物膜的形成。明胶也被用作慢性伤口愈合的药物递送材料，一种包裹Lactobacillus paracasei TYM202的新型水凝胶有助于皮肤抵御外来病原体，维持皮肤微生物群稳态，促进伤口愈合。此外，针对Enterococcus的噬菌体也能抑制Enterococcus生物膜形成，体内实验验证了噬菌体疗法的有效性和安全性，突显了其在未来的应用前景。疼痛和抑郁共病抑郁是一种与疼痛共病的常见问题。微生物群在疼痛和抑郁共存中发挥重要作用。在IBS患者的结肠和盲肠中，Ruminococcus torques升高而Fusobacterium降低，粪便和血清中Trp/5-HT代谢紊乱与抑郁严重程度相关。除肠道微生物外，阴道微生物组多样性可作为外阴疼痛抑郁共病的指标，与高多样性患者相比，低多样性患者的外阴疼痛和抑郁密切相关。在女性IC/BPS患者中，尿Lactobacillus acidophilus丰度与疼痛严重程度症正相关，IC/BPS症状也与抑郁评分正相关。这表明，尿液Lactobacillus acidophilus丰度可作为评估IC/BPS相关疼痛和抑郁共病的潜在指标。研究者提出了几种可能的机制来阐明微生物在疼痛抑郁共病中的作用。例如，迷走神经功能失调会促进疼痛和抑郁的发生，丁酸是来源于微生物群的重要代谢产物，可以直接激活迷走神经内的感觉纤维，电针可调节产SCFAs细菌的丰度，有效治疗慢性疼痛和抑郁共病。益生菌疗法，例如Lactococcus lactis则能产生GABA发挥阵痛作用，被认为是一种有希望的候选菌株，用于临床研究，旨在治疗疼痛和抑郁共病。此外，粪菌移植也在疼痛抑郁共病治疗中表现良好。饮食干预，例如无麸质饮食和中国传统药方长康坊可有效纠正IBS肠道菌群失调，治疗内脏高敏感和抑郁共病。织梦补阙，探径弥缝现有研究的证据强度不足。目前关于疼痛和肠道菌群的研究经常使用啮齿类动物作为实验模型，其与人类有显著的生理差异，这引起人们思考：基于啮齿动物的研究结果是否能临床转化。例如，多项研究表明补充SCFAs有助于疼痛缓解，然而一项RCT发现，口服能产生SCFAs的Lactobacillus paracasei并不能有效缓解IBS患者的腹痛。因此，建立更真实的实验模型来弥补这些差距是十分必要的。哺乳动物可能是更好的选择，但涉及哺乳动物的伦理问题不容忽视。未来的研究方向应集中于开发改进的无创实验技术和直接来源于人体的采样方法。收集的实验指标客观性受到质疑。疼痛测量指标，如扭动反应、腹壁收缩时间和炎症因子，尽管有所帮助，但离真正反映实验动物疼痛感受还有差距。应基于IACUC的建议，纳入额外的行为参数，包括过度出汗、磨牙和积极舔舐伤口等，制定一种更全面、客观的疼痛评估量表。此外，在动物模型中缺乏收集和处理微生物群测量的标准化方法，目前微生物采样主要依赖于粪便或肠道内容物，这不能准确地代表肠道不同节段的微生物组成，智能胶囊可能成为无创监测肠道健康的重要工具。火眼金睛洞察七十二变。微生物组成具有显著的多样性，在不同器官、个体和环境中存在差异。即使建模条件相同，不同个体间仍然差异显著。此外，由于多种限制，目前多数研究一组内样本数不足10个，这阻碍了微生物测定的准确性，因此增加实验的样本量以减少统计误差势在必行。尽管目前的16S rRNA测序或鸟枪宏基因组学对微生物测序有所见解，从单个采样时间点获得的数据无法捕捉生理条件下微生物群的高可变性。此外，大量研究观察到各种疾病的疼痛与特定的微生物改变相吻合；然而这只是提示了微生物群和疼痛之间的潜在相关性，因果性研究还需要进一步的干预和挽救实验。非细菌和非肠道菌群在痛觉中的作用值得重视。宏基因组学技术的进步大大加强了我们对非细菌微生物群的研究。多项证据表明肠道真菌群落的变化与多种常见疾病相关。最近，肠道产甲烷古菌以其强大的活力和独特的代谢特征成为焦点，也被证明是腹痛的罪魁祸首之一。对疼痛机制的研究也应深入，既往的研究认为Candida albicans引起的疼痛是由炎症引起的，然而一项研究也发现酵母多糖可以直接刺激伤害感受器神经元而诱发疼痛，揭示新的机制可能为疼痛治疗提供新的靶点。真菌对肠道细菌的影响也值得关注，毕竟现代医学的里程碑之一青霉素，即是从真菌中提纯所得。此外，非肠道微生物也值得研究，膀胱、阴道、口腔和其他暴露于外部环境中的微生物具有巨大的治疗潜力，尽管目前研究较少，但值得深入探讨。微生物治疗疗法正在兴起。1.饮食干预是一种低成本疗法，可以避免药物的副作用。然后，饮食疗法也需要专业的营养师根据患者个体生理病理特征，制定量身定制的方案，以明确饮食内容和进食时间，这对患者的可及性和依从性构成了挑战。2.益生菌是极具商业价值的方案，当补充恰当且足量的有益微生物时，他们给疼痛治疗带来极大的价值。不知是细菌，特定的真菌，如Candida metapsilosis M2006B，对结肠炎缓解也表现出益处。然而，特定益生菌菌株对不同疾病的适用性、最佳治疗持续时间和剂量要求方面仍存在不确定性，一项临床试验也表明益生菌疗效不佳，目前在多种疾病中，缺乏足够的高质量临床证据支持制定标准化的益生菌方案。3.粪菌移植是一种整体微生物干预策略。服用益生菌仅关注到特定菌株的价值，粪菌移植旨在关注整体微生物失调。多项临床试验验证了其在肠内外疾病的治疗价值。个体肠道微生物变异很大，粪菌移植需要严格筛选供体和受体。单次粪菌移植可能疗效不佳，因此需要多次移植，这也带来了治疗费用相关的问题。类器官和器官芯片是先进的体外模型。由于二维细胞系不能复制人类生理过程，类器官和芯片器官可能有助于揭示微生物群和人类之间的相互作用。类器官可以培养成2D层或3D形状，而一种被称为器官芯片的创新微流控设备用多个支架分割微生物群，可对生理过程进行精确调节。利用类器官和器官芯片的研究在微生物与疼痛领域取得了显著成绩。Bellono等人利用类器官研究了肠上皮和神经元之间的相互作用。内皮细胞分泌超过90%的5-HT，但由于其形态微小和分布率低，单独识别内皮细胞具有挑战性，通过检测类器官中遗传标记的内皮细胞的受体和信号通路，实验阐明了微生物群和疼痛之间的关联。Gao等人将肥大细胞与结肠类器官进行体外共培养实验。他们的研究表明，肠道菌群激活肥大细胞，导致黏膜5-HT水平升高，这可能是IBS患者腹痛的一个潜在原因。类器官模型可能是未来体外研究的曙光。多组学技术需要综合应用。多组学包括基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、微生物组学等，这些技术显著提高了我们分析微生物的能力。微生物组学能够对微生物进行彻底的筛查，然而传统的测量方法如α和β多样性反映了相对丰度指数，F/B比值的应用代表了一个重大进步，它纳入了明确的微生物数据来评估微生物群稳态。技术的进步也促进了微生物亚群的鉴定和分析。将泛基因组学与宏基因组学相结合，我们还可以了解不同亚种的基因情况。目前，微生物和疼痛研究的进展主要依赖于将微生物组学与代谢组学结合，其他组学方法有待进一步应用。转录组学和蛋白质组学分析有助于理解微生物群在面对环境变化时所采用的快速适应机制，元组学分析为整合原核生物的生物信息提供了更多的途径，此外，单细胞测序和空间组学技术的集成增强了对单个细胞和组织结构的全面描述能力，促进了微生物与疼痛研究的潜在协同合作。整合多学科知识。即使远在CNS，小胶质细胞的成熟也依赖于迷走神经传递肠道微生物产生的SCFAs，这体现了微生物、免疫细胞和神经系统的联系。多项研究表明，微生物干预可通过调节免疫系统的反应来减轻神经病理性炎症和缓解神经病理性疼痛。然而目前多数研究不同学科还在各自为战，多学科融合应成为未来研究的焦点。例如，多种免疫治疗和生物治疗方案与微生物密切相关，微生物干预措施是调高相关治疗疗效的方法之一。另一个悖论是“灯下黑”，虽然树突状细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞至关重要，单目前的研究尚未阐明其在微生物与疼痛调节中所扮演的作用。多学科整合将有望推动相关研究的进步。结论微生物在疼痛调节中发挥关键作用，微生物失调与多种疾病相关。痛觉感受神经元可被微生物衍生的代谢物直接刺激，也可被微生物诱导活化的免疫细胞产生的细胞因子间接激活，此外，微生物成分还能直接刺激痛觉感受器，破译微生物介导疼痛的机制为未来的研究开辟了道路。基于微生物群检测的诊断组合在预测和评估疼痛方面优于常规临床方法。针对疼痛治疗的微生物干预措施在临床应用取得了重大进展，饮食干预、益生菌和粪菌移植等微生物干预措施显示出了良好的前景。然而，目前研究中存在的局限性阻碍了微生物干预治疗疼痛的进一步发展。本综述提出了几个重要的方向，在强调整合神经学、免疫学和微生物学以提供对疼痛机制的全面理解的同时，为未来的研究提供了可能的指导和期望。代码和数据可用性本综述无新数据。补充材料（文本、图、表、中文翻译版本或视频）也可从线上（http://www.imeta.science/imetaomics/）获取。引文格式： Huiguang Ren, Bo Cao, Qixuan Xu, Ruiyang Zhao, Hanghang Li, Bo Wei. 2024. “Baihe Dihuang Tang as a Therapeutic Candidate for Insomnia: Targeting Gut Dysbiosis and Neuroendocrine Dysfunction.” iMetaOmics e58. https://doi.org/10.1002/imo2.58 作者简介任慧广（第一作者） ● 解放军总医院研究生院在读硕士研究生。 ● 主要研究方向为腹部战创伤延迟救治研究以及胃肠道肿瘤的基础和临床研究。曹博（第一作者） ● 解放军总医院第一医学中心普通外科医学部主治医师，iMeta青年编委。 ● 研究方向为腹部战创伤延迟救治以及胃肠道肿瘤代谢分子机制，主持国家自然科学基金青年项目1项，在iMeta、Signal Transduct Target Ther、Mil Med Res、等期刊发表文章14篇，获批国家发明专利4项。获得中华医学科技奖一等奖、海南省科技进步奖一等奖、FIS中青年医师优秀论文竞赛一等奖。徐其轩（第一作者） ● 解放军总医院研究生院在读博士研究生。 ● 研究方向为胃肠道肿瘤基础与临床研究，在Signal Transduction and Targeted Therapy、Pharmacological Research、International Journal of surgery、Cancer Medicine等期刊发表文章9篇。卫勃（通讯作者） ● 解放军总医院第一医学中心普通外科医学部主任医师，教授，解放军总医院、浙江大学、南开大学博士生导师。 ● 中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会主任委员、中国医师协会上消化道医师委员会常务委员兼秘书长。军队科技领军人才、国防科技卓越青年人才基金资助对象，北京市科技新星，享受国务院政府特殊津贴以及军队优秀专业技术人才一类岗位津贴。担任Annual of Surgery 编委、中华胃肠外科杂志编委。腹部创伤救治领域研究成果发表于iMeta、Military Medical Research、Advanced Materials、Angewandte Chemie-International Edition等期刊。荣获中华医学科技奖一等奖1项、海南省科技进步奖一等奖1项、军队医疗成果一等奖1项、军队医疗成果二等奖3项。主编、主译专著以及国家卫计委医学视听教材9部。共同主办单位更多推荐（▼ 点击跳转）高引文章 ▸▸▸▸ iMeta | fastp 1.0：一款用于FASTQ数据质量控制与预处理的超快速全能工具高引文章 ▸▸▸▸ iMeta | 兰州大学/西藏大学张东组-PhyloSuite v2：面向系统发育与分子定年的一体化高效可视化分析平台高引文章▸▸▸▸ iMeta | 唐海宝/张兴坦-用于比较基因组学分析的多功能分析套件JCVI iMeta(宏)往期文章 1卷1期 1卷2期 1卷3期 1卷4期 2卷1期 2卷2期 2卷3期 2卷4期 3卷1期 3卷2期 3卷3期 3卷4期 3卷5期 3卷6期 4卷1期 4卷2期 4卷3期 4卷4期 4卷5期 4卷6期 5卷1期 5卷2期 5卷3期 5卷1期 iMetaOmics(宏组学)往期文章 1卷1期 1卷2期 2卷1期 2卷2期 2卷3期 2卷4期 3卷1期 3卷2期 iMetaMed(宏医学)往期文章 1卷1期 1卷2期 2卷1期 2卷2期期刊简介 iMeta(宏)是由威立、宏科学和本领域数千名华人科学家合作出版的开放获取期刊，主编由中科院微生物所刘双江研究员和荷兰格罗宁根大学傅静远教授担任。目的是发表所有领域高影响力的研究、方法和综述，重点关注微生物组、生物信息、大数据和多组学等前沿交叉学科。目标是发表前10%(IF > 20)的高影响力论文。期刊特色包括中英双语图文、双语视频、可重复分析、图片打磨、60万用户的社交媒体宣传等。2022年2月正式创刊！相继被Google Scholar、PubMed、SCIE、ESI、DOAJ、Scopus等数据库收录！2026年6月影响因子44.4，一区Top，位列全球SCI期刊千分之二(47/22643)，中国期刊4/819！ iMetaOmics(宏组学)主编由中国科学院北京生命科学研究院赵方庆研究员和香港中文大学于君教授担任。iMetaOmics(宏组学)相继被PubMed、ESCI、DOAJ、Crossref和EZB等数据库收录，目标是成为影响因子大于10的高水平综合期刊，欢迎投稿！ iMetaMed(宏医学)专注于医学、健康和生物技术领域，目标是成为影响因子大于15的医学综合类期刊，欢迎投稿！ iMeta(宏)主页： http://www.imeta.science iMetaOmics(宏组学)主页： http://www.imeta.science/imetaomics/ iMeta(宏)出版社主页： https://onlinelibrary.wiley.com/journal/2770596x iMetaOmics(宏组学)出版社主页： https://onlinelibrary.wiley.com/journal/29969514 iMetaMed(宏医学)出版社主页： https://onlinelibrary.wiley.com/journal/3066988x iMeta(宏)投稿： https://wiley.atyponrex.com/journal/IMT2 iMetaOmics(宏组学)投稿： https://wiley.atyponrex.com/journal/IMO2 iMetaMed(宏医学)投稿： https://wiley.atyponrex.com/submission/dashboard?siteName=IMM3 邮箱： office@imeta.science

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