CT-179

点击蓝字 关注我们 引言 📌GBM作为成人最致命的原发性脑癌，15个月的中位生存期、2005年后无新靶向疗法获批的困境，让肿瘤内异质性引发的治疗抵抗成为医学难题。近日在《Nature Communications》发表的一篇重磅研究，创新性开发scFOCAL分析框架，通过整合单细胞RNA测序数据与LINCS L1000药物转录特征，精准破解不同肿瘤细胞状态的药敏谜题，还筛选出CT-179与Depatux-M的协同组合。这一工具化成果不仅为GBM精准治疗打开新路径，更让单细胞层面的个性化药物研发迈出关键一步。 如果你也想用“GEO、机器学习”等进行生信分析，欢迎沟通！ 文献解读 标题：《药物和单细胞基因表达整合可识别敏感和耐药的胶质母细胞瘤细胞群》 发表时间：2026年1月7日 发表期刊：Nature Communications 影响因子：IF15.7/Q1 研究背景： 胶质母细胞瘤是成人最常见且致命的原发性脑癌，中位生存期仅15个月，2005年后无新靶向疗法获批。肿瘤内异质性和细胞可塑性是GBM治疗开发的核心障碍，其肿瘤包含多种转录状态的肿瘤细胞且易发生亚型转换。传统基于批量基因表达的药物预测方法，无法适配GBM单细胞层面的复杂异质性，难以精准识别不同细胞状态的药物敏感性与耐药性。虽有疾病特征逆转等预测思路，但未结合单细胞RNA测序解析异质性机制。因此，亟需开发整合单细胞数据与药物转录特征的分析平台，为GBM筛选有效治疗药物及协同组合。 研究目的： 开发scFOCAL框架，整合胶质母细胞瘤的单细胞RNA测序数据与LINCS L1000药物转录特征，预测不同肿瘤细胞状态的药物敏感性和耐药性，进而筛选有效的协同治疗药物组合。 研究方法 01 数据整合与预处理 单细胞转录组数据整合：收集本研究 6 例 GBM 患者的 scRNAseq 数据，与 Johnson 等人公开的 5 例 IDHwt GBM scRNAseq 数据整合，构建含 70,969 个细胞的 GBM 单细胞图谱。 数据预处理：用 CellRanger 完成序列比对与 UMI 定量，通过 Seurat过滤低质量细胞，经 scTransform 归一化和方差稳定化，采用锚定法整合不同患者数据集。 公共数据库调用：提取 LINCS L1000 数据库的小分子转录共识特征，引用 GEO 数据库公开数据集用于方法验证。 02 细胞状态与疾病特征定义 细胞类型与转录状态划分：通过 SNN 聚类、CytoTRACE 评分识别肿瘤细胞与肿瘤微环境非肿瘤细胞，利用 MAST 算法依据标志基因定义非肿瘤细胞类型；基于 Neftel 等人的转录状态特征，用 singscore 算法将肿瘤细胞分为 AC-like、NPC-like、OPC-like、MES-like 四类。 疾病特征生成：以 TME 非肿瘤细胞为对照，通过 MAST 算法计算每类肿瘤细胞状态的 “伪批量疾病特征”，筛选各状态特异性差异表达基因。 03 虚拟药物敏感性分析 药物 - 细胞连接性计算：采用 Spearman 相关性分析，量化单细胞转录组与 LINCS L1000 数据库中各小分子 TCSs 的 “连接性”，判断细胞对药物的敏感或耐药状态。 疾病特征逆转评分：计算小分子 TCSs 与肿瘤细胞状态疾病特征的 “不一致性评分”，即药物扰动基因与疾病特征基因表达方向相反的数量占比，筛选可逆转异常转录状态的药物。 药物聚类分析：基于药物与单细胞的连接性数据，对 64 种 FDA 批准的肿瘤药物进行 Pearson 相关性聚类，按作用机制分组。 05 协同药物组合预测 组合指数构建：定义 “scFOCAL 组合指数”，公式为组合指数=log₂FC×平均ρ×I(log₂FC<0且平均ρ<0)，其中 log₂FC 为药物在参考药物敏感 / 耐药细胞群中的连接性差异，平均 ρ 为药物对参考药物耐药细胞的平均连接性。 协同药物筛选：以 OLIG2 抑制剂 CT-179 为参考药物，筛选 LINCS L1000 数据库中 “对 CT-179 耐药细胞连接性低且差异显著” 的小分子，优先选择机制匹配的候选药物。 预测有效性验证：利用公开药物协同筛选数据集，验证 scFOCAL 组合指数与 BLISS 协同评分的相关性。 05 工具开发与功能实现 scFOCAL 框架开发：封装为 R 包与 Shiny 网页应用，支持用户上传 Seurat 格式单细胞数据，自定义参数。 核心功能模块：包含疾病特征生成、药物连接性计算、虚拟扰动分析、协同组合预测、结果可视化，所有分析结果支持下载。 研究结果 01 构建 GBM 单细胞转录组图谱与细胞状态特征 整合本研究 6 例 GBM 患者与 Johnson 等人的公共 scRNAseq 数据，构建含 70,969 个细胞的 GBM 单细胞图谱，明确肿瘤细胞包含 AC-like、NPC-like、OPC-like、MES-like 四种转录状态，以及髓系细胞、T 细胞等肿瘤微环境非肿瘤细胞。 以 TME 非肿瘤细胞为对照，生成各肿瘤细胞状态的 “伪批量疾病特征”，验证了各状态的特异性标志物。 图1：单细胞 RNA 测序揭示新诊断和复发胶质母细胞瘤中存在的不同转录状态 02 药物按作用机制聚类，揭示细胞状态特异性药物连接性 基于 Spearman 相关性计算药物转录共识特征与单细胞表达的 “连接性”，发现 64 种 FDA 批准的肿瘤药物可按作用机制聚类，保留了药物的生物学功能关联性。 54 种药物在四种肿瘤细胞状态中存在显著连接性差异，证明不同转录状态的肿瘤细胞对药物的敏感性具有固有差异，且独立于细胞周期相关的药物敏感性。 图2：单细胞表达与小分子 L1000 转录共识特征的整合，可通过逆转 GBM 转录状态特异性疾病特征对化合物和细胞进行聚类 03 精准预测药物敏感 / 耐药细胞群及转录状态转移 以极光激酶抑制剂 alisertib 为案例，通过 scFOCAL 预测：NPC-like 细胞为敏感群体，MES-like 细胞为耐药群体，且治疗后会出现 “NPC-like→MES-like” 的转录状态转移。 验证了药物类别层面的预测准确性：对拓扑异构酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、mTOR/PI3K 抑制剂等 8 类药物，scFOCAL 预测的药物 - 细胞连接性变化与公共数据集的实际转录响应高度相关。 图3：利用 L1000 衍生的阿利塞替布转录共识特征对 GBM 肿瘤细胞单细胞 RNA 测序数据进行虚拟扰动，预测肿瘤会出现神经前体细胞样向间充质样的应答，该预测在体内得到验证 图 4：OLIG2 抑制剂 CT-179 的批量衍生转录应答特征整合，预测其靶向少突胶质前体细胞样GBM 细胞 04 成功预测协同药物组合，验证预测有效性 以 OLIG2 抑制剂 CT-179 为参考药物，通过 scFOCAL 组合指数筛选出 411 种潜在协同药物，核心命中包括 EGFR 抑制剂、微管调控药物。 验证了组合预测的可靠性：scFOCAL 组合指数与 24 种胶质瘤干细胞系的 BLISS 协同评分显著相关，证明该框架能有效优先级排序具有协同潜力的药物组合。 图5：scFOCAL 组合指数预测 OLIG2 抑制剂 CT-179 与抗 EGFR 抗体 - 单甲基澳瑞他汀 F药物偶联物 Depatux-M的协同组合 05 scFOCAL 框架工具化与功能拓展 开发并公开 scFOCAL 框架，支持用户上传 Seurat 格式数据、自定义转录特征、设置敏感 / 耐药阈值，可自动完成疾病特征生成、药物连接性计算、虚拟扰动分析及协同组合预测，所有结果支持下载。 框架兼容多场景分析：可整合异种移植模型数据、公共单细胞数据集，支持双物种数据预处理，适用于不同来源的 GBM 单细胞数据及自定义药物转录特征分析。 图 6：scFOCAL 框架可作为 Shiny 网页应用或 R 包使用 总结 本文聚焦胶质母细胞瘤治疗匮乏与肿瘤内异质性导致的治疗困境，开发了scFOCAL分析框架。该框架整合GBM单细胞RNA测序数据与LINCS L1000药物转录特征，通过虚拟算法精准预测不同肿瘤细胞状态的药物敏感性与耐药性，成功筛选出OLIG2抑制剂CT-179与Depatux-M的协同治疗组合。scFOCAL以R包和Shiny应用形式公开，为GBM精准治疗药物研发与组合方案设计提供了高效工具。 生信高分文章的核心竞争力在于创新，你的下一篇高分文章，说不定就从这里启航！ 生信原点 孟德尔随机化/机器学习 GEO/CHARLS/GBD 精彩推荐       IF10.1！武汉大学用SEER+6种机器学习模型拿下高分！首个可解释性 ML 预测模型！ IF10.1！贵州医科大学用GWAS/GBD/UKB三库联合+双向孟德尔随机化拿下高分！双方法首创，直击肥胖与骨关节炎核心关联！ IF18.3！纯生信研究！同济大学用GEO+机器学习等技术拿下《Nature》子刊！数据 + 代码全公开！ 点分享 点收藏 点在看 点点赞

癌症起始干细胞如何经历命运变化从而形成肿瘤是有规律的，为此研究人员就能靶向作用早期的过渡事件来拦截整个过程，并能从根本上阻止癌症的早期形式出现。 近日，来自加拿大多伦多大学儿童医院的科学家们通过研究发现了一种新方法，其能在成神经管细胞瘤（medulloblastoma，髓母细胞瘤）亚型开始生长之前就阻断肿瘤的生长，成神经管细胞瘤是一种最常见的儿童恶性脑瘤。脑癌给研究人员带来了一系列独特的挑战，当一个人经历疾病症状时，肿瘤通常会变得如此复杂以至于驱动肿瘤生长的机制不再容易被研究人员所识别，为此，研究人员开始研究如何应对SHH型髓母细胞瘤(Sonic Hedgehog Medulloblastoma,简称SHH-MB)。 发表在Nature Communications杂志上的一篇研究报告中，研究人员通过研究识别了一种特殊蛋白，其能负责唤醒睡眠中的干细胞并驱动SHH型髓母细胞瘤的形成和再生长。通过阻断这一蛋白并阻止干细胞苏醒，研究人员就能利用尖端的基因组学手段联合在临床前模型中的功能实验，从而揭示癌症的关键疗法策略。 研究者Dirks教授表示，我们的研究发现提供了一种靶向作用癌症干细胞的新型策略，其或能为更有效地抵御恶性侵袭性脑瘤提供新型策略。首先研究人员开始分析驱动SHH型髓母细胞瘤肿瘤发展的细胞转变，结果发现，在肿瘤发展的早期和常规治疗后，一种称之为OLIG2的特殊蛋白能激活睡眠中的干细胞并促使其分裂进而生长为肿瘤。而癌症起始干细胞如何经历命运变化从而形成肿瘤是有规律的，为此研究人员就能靶向作用早期的过渡事件来拦截整个过程，并能从根本上阻止癌症的早期形式出现。 从肿瘤前阶段到终末肿瘤阶段对肿瘤形成进行单细胞图谱绘制 在这些转变过程中，研究人员发现了一个关键的窗口期，在此期间肿瘤进展就会被阻断，通过将此前已经建立的疗法与名为CT-179的小分子（CT-179能破坏OLIG2蛋白）相结合，研究人员就能靶向作用治疗后残留下的干细胞，并防止其重新觉醒，从而就能有效预防肿瘤复发。同样地，对于早期阶段的SHH型髓母细胞瘤而言，CT-179能阻止肿瘤形成并显著提高临床前模型的存活率。 在另一项发表在Nature Communications杂志上的研究报告中，研究人员通过对额外的临床前模型进行研究后揭示了SHH型髓母细胞瘤和包括弥漫性内在脑桥胶质瘤（DIPG，diffuse intrinsic pontine glioma）在内的其它脑癌的新型有效的治疗策略。这项研究补充了研究者Dirks实验室在Nature杂志上发表的一项研究，该研究描述了胶质母细胞瘤发生的早期阶段。尽管未来的研究能将这些研究发现扩展到患者的临床试验中，尤其是那些正在监测疾病复发的患者，但作为研究计划的一部分，目前Dirks的实验室对这一研究发现所呈现出的诊断潜力感到非常兴奋。 在多伦多大学儿童医院，研究人员对每个患儿进行了基因检测从而告知其诊断结果和治疗方法，目前的研究超越了基因检测，其进入了精准的生物学研究领域。研究人员对未来研究非常感兴趣，因为这种早期治疗的“灵丹妙药”（magic bullet）或能与诊断测试手段相结合，从而有望阻止癌症的进展。（生物谷Bioon.com） 参考文献： Hamed, A.A., Hua, K., Trinh, Q.M. et al. Gliomagenesis mimics an injury response orchestrated by neural crest-like cells. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-024-08356-2 Li, Y., Lim, C., Dismuke, T. et al. Suppressing recurrence in Sonic Hedgehog subgroup medulloblastoma using the OLIG2 inhibitor CT-179. Nat Commun 16, 1091 (2025). doi：10.1038/s41467-024-54861-3 Desai, K., Wanggou, S., Luis, E. et al. OLIG2 mediates a rare targetable stem cell fate transition in sonic hedgehog medulloblastoma. Nat Commun 16, 1092 (2025). doi：10.1038/s41467-024-54858-y