HS-20118

2026年正在成为口服环肽药物从"科学概念"跨越到"产业现实"的关键分水岭。 两个里程碑事件的叠加——3月强生/Protagonist的伊可白滞素（Icotrokinra）获批，7月默沙东的恩利西肽（Enlicitide）获批——标志着口服环肽的成药性完成了临床级别的验证。 我们将从技术机理、产业现状、竞合格局和投资逻辑四个维度，对这个正在形成的百亿美元赛道进行系统性梳理。 一、口服环肽：一种介于两者之间的"中间分子" 环肽（Cyclic Peptide）的分子量通常在500-2000道尔顿之间，介于传统小分子（<500 Da）和生物大分子（>5000 Da）之间。这个"中间地带"赋予它一个独特的能力：它既能像抗体一样以高亲和力和高选择性结合蛋白-蛋白相互作用界面这一"难成药靶点"，又能通过结构修饰获得口服生物利用度，从而摆脱注射给药的负担。 在药物化学的经典二分法中，小分子和生物制剂是泾渭分明的两个世界。小分子可以口服，但面对大而平的蛋白-蛋白相互作用界面时往往力不从心；抗体可以精确靶向几乎所有类型的靶点，但必须注射给药。环肽恰好站在这个界面上——它同时具备两边的优势，也承受着两边的技术挑战。 口服环肽面临的核心困境一直是：大分子量的肽类在胃肠道中容易被蛋白酶降解，也难以穿透肠道上皮屏障进入血液循环。传统线性多肽的口服生物利用度通常低于2%，这使其即使通过了实验室活性筛选，也无法成为可口服的药物。 解决这个问题的技术路线大致沿着两个方向展开：一是通过引入非天然氨基酸、N-甲基化、侧链交联形成环状结构等方式增强代谢稳定性；二是通过加入渗透促进剂帮助大分子穿越肠壁。2026年获批的两个里程碑药物属于大环肽（macrocycle），分子量均超过1000 Da——JNJ-2113的分子量约1300，Enlicitide的分子量达到1612——但其口服生物利用度已被优化到可以满足临床给药要求的水平。 二、两个里程碑：2026年的"双证实" 2.1 伊可白滞素（Icotrokinra / ICOTYDE）：口服IL-23R抑制剂的先行者 2026年3月18日，Protagonist Therapeutics与强生联合开发的伊可白滞素获得FDA批准上市，成为全球首个靶向IL-23的口服环肽药物，获批适应症为斑块状银屑病。 这一批准的产业意义不仅在于某个新药的上市，而在于它首次在自免领域证明了口服环肽的成药性、安全性和商业化可行性。银屑病是一个市场规模巨大但竞争白热化的适应症——IL-23单抗（强生自家的Stelara和Tremfya）、IL-17单抗（诺华的Cosentyx）、TYK2小分子抑制剂（BMS的Sotyktu）等多条技术路线已经建立了成熟的市场格局。口服环肽要在这样的战场中获取市场份额，必须同时满足三个条件：疗效接近生物制剂，安全性可被长期用药接受，便利性优势足以驱动患者从注射转换。 从已公布的数据来看，伊可白滞素在这三个维度上都给出了积极信号。分析人士保守预测其年销售峰值可达30-50亿美元。 2.2 恩利西肽（Enlicitide / Lipfendra）：首个口服PCSK9抑制剂的破局 2026年7月16日，默沙东的恩利西肽获得FDA批准上市，成为全球首个口服PCSK9抑制剂。这比伊可白滞素的获批晚了四个月，但在产业意义上同样深远——它将口服环肽的应用边界从自免扩展到了心血管代谢疾病领域。 恩利西肽的临床数据相当亮眼：在CORALreef Lipids III期试验中，20mg每日一次的恩利西肽使LDL-C降低57.1%（vs 安慰剂组上升3.0%），24周组间差异达55.8%（p<0.001）。在CORALreef HeFH试验中，LDL-C降幅达到59.4%。这一降幅与注射用PCSK9单抗（依洛尤单抗、阿利西尤单抗）的历史数据基本持平，两个百分点的差异完全在临床等效的范围内。 但对产业而言，恩利西肽最重要的贡献不是LDL-C降幅的数字，而是它证明了一件事：一个分子量1612道尔顿的大环肽，可以实现足以媲美注射制剂的疗效。当默克在《Science》上发表了恩利西肽的合成方法后，整个药物化学界都清楚地意识到，口服大环肽的设计原则不再是猜测和运气，而是一门可以被系统化学习的方法论。 三、赛道的三层机会 3.1 已获证靶点的快速跟进 伊可白滞素和恩利西肽的获批验证了两个靶点（IL-23R和PCSK9）的口服环肽成药性。对后来者而言，这两个靶点的技术风险已大幅降低。 在IL-23R方向，国内的翰森制药进度最快。其自主研发的HS-20118在2026年5月SID年会上公布了积极的I期数据：25mg每日一次给药组在第8周的PASI 75应答率为75.0%，IGA 0/1应答率为87.5%，且药代动力学支持每周一次口服给药。更为重要的是，2026年7月，翰森制药与Avere Therapeutics就HS-20118达成了许可合作——翰森制药获得1.2亿美元首付款和最高21.8亿美元的里程碑付款——这不仅是翰森制药历史上最大规模的对外许可交易之一，也是中国口服环肽管线获得国际认可的一个信号。 在PCSK9方向，国内的信立泰（SAL0167）已获得NMPA临床试验批准，祥根生物的SG-6001处于临床前阶段，预计2026年提交IND。这些管线在目标靶点已被验证的背景下，竞争焦点将不再是"能否做出来"，而是"能否做得更好"——包括给药频率的优化、制造成本的降低、以及是否有差异化临床定位。 3.2 从已验证靶点向新靶点的扩展 口服环肽的平台价值远不止于IL-23R和PCSK9两个靶点。环肽的结构特点——大环骨架提供的高亲和力和选择性、可修饰性提供的优化空间——使其理论上适用于一系列蛋白-蛋白相互作用靶点，包括GPCR、细胞因子、免疫检查点等传统小分子难以覆盖的领域。 目前全球进入临床阶段的口服环肽管线正在快速扩展。JNJ-2113和Enlicitide的获批将大幅降低后来者在监管和临床设计上的不确定性。当第一张多米诺骨牌倒下后，剩下的牌倒下的速度会显著加快——这是药物开发中路径依赖效应的典型体现。 3.3 口服环肽作为药物递送平台的潜力 比单靶点跟进更具想象力的是，口服环肽可能发展为一个通用的药物递送平台。与抗体和核酸药物偶联、与PROTAC分子结合、实现组织靶向递送——这些方向正在成为口服环肽技术平台的下一个前沿。如果这些方向中任何一个得到临床验证，口服环肽的市场空间将远不止当前预估的百亿美元。 四、全球竞争格局 4.1 已获批/接近获批的产品 药物 公司 靶点 适应症 状态 Icotrokinra (JNJ-2113) 强生/Protagonist IL-23R 斑块状银屑病 2026年3月FDA获批 Enlicitide (MK-0616) 默沙东 PCSK9 高胆固醇血症 2026年7月FDA获批 MK-0616口服环肽技术已验证 平台价值向其他靶点扩展 — — — 4.2 全球主要在研管线 公司 候选药物 靶点 适应症 阶段 备注 强生/Protagonist JNJ-2113 IL-23R 银屑病关节炎/UC/CD 扩展适应症III期 已获批平台的延伸 翰森制药/Avere (AVRX) HS-20118 (AVR-001) IL-23R 银屑病 II期 每周一次口服，I期PASI 75达75% 海思科 HSK47388 IL-23R 银屑病/消化系统疾病 II期 中美双批 信立泰 SAL0167 PCSK9 高脂血症 I期（获NMPA批准） 自主研发环肽 祥根生物 SG-6001 PCSK9 高脂血症 临床前，2026年预计IND AI+环肽平台 天印健华 — — — 临床前 — 赛诺菲 — — — 临床前 — 4.3 中国公司的位置 在中国的口服环肽赛道上，翰森制药毫无疑问处于领先位置。HS-20118的I期数据不仅临床指标优秀，而且获得了一笔价值超过20亿美元的对外许可交易，这在一定程度上为中国口服环肽管线的国际化打开了一个窗口。 海思科的HSK47368走的是另一条路——在银屑病之外增加了消化系统疾病的新适应症，拓展了口服环肽的疾病覆盖范围。信立泰和祥根生物则在PCSK9方向上与恩利西肽形成了跟进竞争，但后者面临两个核心问题：是在LDL-C降幅上做到比恩利西肽更好（差异化难度极高），还是在制造成本和给药便利性上建立优势（更现实的路径）。 五、市场的天花板估算 保守估算，口服环肽的市场空间至少有四个层次： 第一层：IL-23R口服环肽。仅斑块状银屑病一个适应症，伊可白滞素的年销售峰值预测在30-50亿美元之间。若扩展到银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病等IL-23验证的其他适应症，峰值可进一步上修。 第二层：PCSK9口服环肽。恩利西肽在降脂领域的竞争格局比伊可白滞素更加有利——口服PCSK9抑制剂面对的是注射类药物主导的市场，口服替代的便利性优势极其突出。考虑到全球高胆固醇血症患者群体以亿计，即便是保守渗透率下的销售天花板也在30-50亿美元量级。恩利西肽定价为每月315美元，较注射类PCSK9抑制剂每月约500美元的治疗成本低约40%，定价策略也为其放量扫清了部分障碍。 第三层：已验证靶点的快速跟进者和适应症拓展。当IL-23R和PCSK9两个靶点的口服成药性被验证后，国内跟进者的市场机会会以"套餐"的形式呈现——技术的风险已大幅降低，竞争将围绕临床差异化和商业执行力展开。 第四层：新靶点的临床验证。如果口服环肽能够成功拓展到GLP-1、PD-L1、CTLA-4等更高市场天花板的靶点，整个赛道的潜在市场空间将比当前预估扩大一个量级。 将这四个层次叠加，口服环肽赛道在成熟期的市场空间大概率会落在200-300亿美元区间，这还不是最乐观的估算。 六、技术平台的价值重估 口服环肽赛道的投资逻辑不仅在于单个药物分子的销售峰值，更在于技术平台的跨适应症扩展能力。 当一个技术平台在IL-23R和PCSK9两个靶点上被验证之后，它在更多靶点上的应用概率会显著提高。这种"平台验证→靶点扩展→市场规模放大"的链式反应，是口服环肽赛道区别于传统药物开发的重要特征。传统药物开发的逻辑是"一个分子一种药"，而平台技术的逻辑是"一种方法一类药"——后者的市场空间不是加法，而是乘法。 从这个角度看，赛道上最有价值的不一定是第一个获批的药物，而是那个能够系统和高效地将口服环肽平台扩展到多个靶点的玩家。翰森制药与Avere的交易提供了一个范本：中国公司做早期的分子发现和临床POC验证，然后通过许可合作将国际化开发的风险和收益与海外合作伙伴共享。 七、三个观察 观察一：伊可白滞素和恩利西肽在六个月内先后获批，不是巧合。它们是口服环肽技术经过二十多年积累后的集中爆发。一批解决口服生物利用度的技术方案——非天然氨基酸引入、N-甲基化环化、渗透促进剂联合给药——已经进入成熟期。 观察二：口服环肽的市场空间是基于"注射转口服"的替代效应，而非全新的疗法创造。这意味着市场转化的速度取决于患者和医生对口服替代的接受速度，而不是疾病诊断的扩展速度。从这个角度看，定价策略（恩利西肽定价315美元/月，比注射剂低40%）和市场准入能力将直接影响管线公司的商业天花板。 观察三：中国的机会在于跟进的速度和执行的效率。翰森制药的HS-20118在IL-23R方向上已经与国际接轨，海思科和信立泰也分别在自己选择的靶点上展开了临床推进。但需要指出的是，口服环肽的技术门槛明显高于传统小分子——非天然氨基酸的大规模合成、环化条件的优化、口服生物利用度的预测，每一个环节都需要积累经验。这个赛道不是"有钱就能做"的领域，技术和工艺的"know-how"是比资金更稀缺的资源。 八、风险提示 口服环肽赛道面临的主要风险可以归纳为两类： 技术风险：口服环肽的生物利用度虽然已有大幅提升，但距离传统小分子的水平仍有差距。不同类型的环肽在不同的胃肠道环境下的行为差异远大于小分子，这意味着每个新靶点的口服给药方案都需要重新优化。此外，渗透促进剂的长期安全性数据积累尚不充分——恩利西肽III期试验中腹泻风险升高（RR=3.25, p=0.02）可能与渗透促进剂的使用有关，这对需要长期用药的慢病患者而言是需要持续关注的安全信号。 商业风险：口服环肽的商业化面对的不是真空市场，而是已经由注射生物制剂建立成熟格局的市场。患者的注射恐惧和依从性问题确实存在，但医生对疗法的切换决策是由疗效和安全性驱动的，便利性是第三顺位的因素。口服环肽必须首先在疗效上证明自己"不输给"生物制剂，然后才能让便利性红利发挥作用。这个窗口期可能会比一些乐观预测所设想的更长。 总结 2026年是口服环肽的成药性验证元年。伊可白滞素和恩利西肽的获批，在产业意义上不是终点，而是起点——它们证明了口服大环肽可以在自免和心血管代谢两个百亿美元级别的市场中与注射生物制剂竞争。当技术平台的可行性被验证后，赛道的天花板将取决于后来者扩展新靶点的速度和深度。 口服环肽不会取代抗体，也不会取代小分子。但它正在填补一个长期存在的治疗空白——那个介于"可以口服但不够有效"和"足够有效但必须注射"之间的空白地带。那个空白地带有多大，口服环肽的市场空间就有多大。 参考资料： FDA批准Enlicitide公告，Merck & Co.，2026年7月16日 FDA批准Icotrokinra公告，Janssen/Protagonist，2026年3月18日 翰森制药HS-20118 SID 2026 I期数据，2026年5月 翰森制药与Avere Therapeutics许可合作公告，2026年7月14日 海思科HSK47388临床试验批准公告，2026年4月 祥根生物官网/SunCyclix™环肽平台资料 信立泰SAL0167临床试验批准公告，2026年7月 口服PCSK9抑制剂系统综述与网络Meta分析，Endocrine Practice，2026年