BG-T187

在本文中确定结构的 322 个第一类多抗中，绝大多数（88%）包含 Fc 区。Fc 区可将抗原结合部分融合到 N 端 和/或 C 端。此外，由于FcRn 介导的循环利用，Fc 区还能延长半衰期。在第一类多抗中，鉴定了 69 种使用 Fc 区的不同结构，另有18 种结构用于已不再列入临床开发计划的多抗（第二类）。在第一类包含 Fc 区的多抗中，34%是 IgG 或具有 IgG 样结构，即由两条重链和两条轻链组成。其余的多抗是延伸的 IgG（38%）或 Fc 融合蛋白，后者包含两个或多个抗原结合结构单元，这些结构单元融合到 Fc 区的 N 端 和/或 C 端（28%）。 1.IgG 和 IgG 样多抗 由两条不同的重链和轻链组成的双特异性IgG 的生产面临两个挑战：1）重链问题，即需要两条不同的重链组装成异二聚体；2）轻链问题，即需要轻链与其对应的重链进行同源配对。在单个细胞内表达所有四条链可形成 16 种不同的组合，其中只有 2 种是双特异性的。因此，人们已经开发并应用了多种策略来解决这些问题。 一种直接的方法是将两种不同的单特异性抗体（例如 IgG 或 Fab'片段）进行化学偶联。这种双特异性偶联物曾被广泛用于早期临床试验，但大多数并未得到进一步研究。然而，目前有几种基于 IgG-IgG 化学偶联物的多抗正在进行临床试验，这些偶联物由肿瘤靶向抗体和 CD3 结合抗体组成。这些TCE在体外与患者来源的活化 T 细胞进行预孵育，从而获得双特异性抗体武装的活化 T 细胞，再将这些细胞注射回患者体内。因此，T 细胞在体外被双特异性抗体加载。其中一些靶向 EGFR、HER2 或 CD30 的微创疗法正处于 I 期或 II 期临床试验阶段。它们类似于嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T)，区别在于 T细胞没有经过基因工程改造，双特异性抗体没有插入 T 细胞膜，而是以非共价方式结合。 Catumaxomab是一种靶向 EpCAM 和 CD3 的双特异性 IgG，其制备技术源于 1983 年开发的将两种不同的杂交瘤融合为杂交瘤（或称四瘤）的技术。Catumaxomab由来自小鼠 IgG2a 杂交瘤抗体（靶向 EpCAM）和大鼠 IgG2b 杂交瘤抗体（靶向 CD3）的重链和轻链组成。这些小鼠/大鼠杂交瘤存在物种特异性的重链/轻链配对。此外，还发现异二聚体大鼠/小鼠重链与protein A 的结合能力处于中间水平，这使得单步纯化成为可能。Catumaxomab能够通过其 Fc 区募集 T 细胞至肿瘤细胞并激活辅助免疫细胞。Catumaxomab（Removab）于 2009 年在欧洲首次获批用于腹腔内治疗恶性腹水，但因商业原因于 2017 年撤市。它于 2025 年以 Korjuny 的商品名在欧洲重新上市。Korjuny 可延长患者无需腹腔穿刺的时间，表明治疗后腹水积聚速度较慢，且安全性良好，尽管副作用发生率高于腹腔穿刺。由于Catumaxomab源自大鼠/小鼠，因此具有免疫原性，据报道大多数患者在用药后 11 至 16 天会出现抗药抗体（ADA）。因此，患者在第 0、3、7 和 10 天接受治疗，即在 ADA 产生之前停止治疗。 Fab 臂交换（FAE，Fab-arm exchange）是 IgG4 分子中一种天然存在的机制，它导致两种抗体之间半抗体（重链/轻链）的交换。该交换的关键决定因素是 IgG4 核心铰链区的 S228 残基和 CH3 结构域的R409 残基。该方法经过改进，利用可控 Fab 臂交换（cFAE）技术生成双特异性 IgG1 和 IgG4 抗体。cFAE中，两种抗体分别制备，随后在温和还原条件下进行半抗体交换。为了促进异二聚体的组装和定向交换，在 CH3 结构域中引入了匹配的突变，并将 IgG4 铰链区的 Ser228 突变为脯氨酸，以防止体内交换。IgG4 双抗体在两条链上均携带 S228P 突变，其中一条链上携带 F405K 和 R409K 突变。IgG1 双抗体在一条链上携带 F405L 突变，在另一条链上携带 K409R 突变。由 cFAE 生成的 15 种免疫球蛋白（即所谓的双抗体：Duobodies）正在进行临床开发，其中四种已获批准（teclistamab、talquetamab、epcoritamab 和 amivantamab）。Teclistamab 和 talquetamab是基于 IgG4 的靶向细胞毒性抗体（TCE），分别靶向 BCMA 和 CD3 或 GPRC5D和 CD3；epcoritamab是一种 IgG1 靶向细胞毒性抗体，靶向 CD20 和 CD3；amivantamab 是一种 IgG1 双抗体，靶向 EGFR 和 c-MET。 通过在 CH3 结构域中引入突变，强制形成异二聚体并避免同二聚体的形成，进一步解决了重链问题（表 1 ）。“knobs-into-holes”（kih）策略是第一个证明其可行性的方法。该策略将一个具有长侧链的色氨酸引入第一个 CH3 结构域（T366W），并将第二个 CH3 结构域中的三个位置突变为具有短侧链的氨基酸（T366S、L368A、Y407V）。通过引入额外的二硫键（S354C、Y349C）（C-kih），进一步稳定了这些 Fc 异二聚体。随后，基于空间位阻和/或静电互补性，建立了进一步的策略，包括在 CH3 结构域中引入少量突变，或引入来自其他免疫球蛋白结构域的区域，例如来自 IgA（SEED）或 T 细胞受体（BEAT）的区域。此外，通过在一条重链中引入影响Protein A 结合的突变（H435R、Y436F），开发了一种利用差异纯化策略的方法（Fc*）。因此，异二聚体 IgG 在中间 pH 值下洗脱，可以与同二聚体分离。Fc*方法进一步与 kih 和 C-kih 突变相结合，以促进纯化异二聚体制剂的制备。 表 1.异二聚化 fc 变体 这些解决重链问题的策略已与解决轻链问题的策略相结合。一种方法是使用通用轻链 (cLC, common light chain)，从而避免对 Fab 臂进行任何进一步的修饰。包含通用VL 的抗原结合位点可以从组合抗体库或包含单一 VL 的转基因动物中筛选。总共有 39 种双特异性 IgG 整合了 cLC，其中 28 种使用异二聚化 Fc，11 种使用 Fc*。这包括 emicizumab，一种靶向凝血因子 IXa 和 X 的激动性抗体，已获准用于治疗血友病 A，它使用异二聚化 Fc（静电导向）；以及 odronextamab，一种靶向 CD20 × CD3 的 TCE，已获准用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤或弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，它使用 Fc* 技术。 另一种成功应用于生成双特异性 IgG 的方法是利用异二聚化 Fc 片段对两种不同的抗体进行生产后组装。该方法的优势在于无需进一步工程改造即可使用任何 Fab 臂。该策略已应用于多种已获批准的多抗，包括针对 CD20 和 CD3 的 TCE mosunetuzumab（已获批准用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤）和针对 BCMA 和 CD3 的 TCE elranatamab（已获批准用于治疗多发性骨髓瘤）。Mosunetuzumab是一种包含 kih 突变的 IgG1 抗体。为了生成这种所谓的 T 细胞依赖性双特异性抗体（TDB），正如 cevostamig（一种 FcRH5×CD3 TCE）的描述，首先分别纯化半抗体，然后将它们组合形成 IgG 型双特异性抗体。Elranatamab是一种 IgG2 抗体，其重链组装采用静电导向技术。对于elranatamab，第一条重链铰链区的 3 个位置突变为精氨酸，CH3 结构域的另外 1 个位置突变为精氨酸；第二条重链铰链区的 2 个位置突变为谷氨酸，CH3 结构域的 1 个位置突变为谷氨酸（EEE/RRRR）。 另一种方法是将异二聚化的重链与经过改造的Fab 臂（modFab）组合，这些改造后的 Fab 臂能够与表达两种不同重链和轻链的细胞中相应的重链进行同源配对。利用这种方法鉴定了 13 种多抗，它们由突变的 Fab 臂与不同的Fc 修饰组合而成，用于重链异二聚化。这些 Fab 包括经过改造的 CH1/CL 结构域，其中引入了新的二硫键；引入了电荷-电荷对的突变，或它们的组合；以及突变的 VH-VL 界面。其中 5 种多抗采用 DuetMab 格式，该格式在一个 Fab 臂中包含一条携带 S121C 和 C214V 突变的轻链以及一条携带 F126C 和 C233V 突变的重链，从而去除天然的二硫键并在 CL/CH1 界面之间的新位置引入一个二硫键。由于引入了二硫键，这使得突变的轻链与突变的重链能够配对。目前最先进的DuetMabs抗体处于 III 期临床试验阶段，包括靶向 PD-1 和 TIGIT 的双重免疫检查点抑制剂 rilvegostomig（AZD2936）以及靶向 PD-1 和 CTLA-4 的双重免疫检查点抑制剂 volrustomig（MEDI5752）。Rilvegostomig 的Fc 区包含用于异二聚化的 C-kih 突变。Reozalimab（LY3434172，IBI318）是一种靶向 PD-1 和 PD-L1 的双重免疫检查点抑制剂，目前处于 II 期临床试验阶段。在此，静电导向用于同源重链/轻链配对。在重链 1 中，CH1 上的两个残基突变为谷氨酸（L124E，Q179E），并且 145 位的赖氨酸突变为苏氨酸。同源 kappa CL 中的两个相邻位置突变为精氨酸（S131R、S176R），同时将 V133 突变为甘氨酸。 此外，重链 2 中的丝氨酸 188 突变为赖氨酸，并在同源 lambda CL 中引入了三个突变（S176E、Y178E、T212A）。 进一步利用修饰的 Fab 臂 IgG 形式，通过将 Fab 与可竞争性结合抗原 A 或 B 的双 Fab 片段组合，生成三特异性分子。这种Fab/dual Fab-hetFc 形式被用于生成 SAIL66，一种三特异多抗，其 Fab 臂靶向 CLDN6，另一 Fab 臂靶向 CD3/CD137，两个臂均与异二聚化 Fc 融合。在Fab/dual Fab 臂的恒定区引入电荷-电荷对，以强制同源轻链和重链配对。因此，SAIL66可将 T 细胞重定向至表达 CLDN6 的肿瘤细胞，但只能结合 CD3 或 CD137，从而降低了因同时结合 CD3 和 CD137（4-1BB，TNF 超家族的共刺激受体）而导致全身性 T 细胞活化的风险。 其他方法并非在 Fab 片段的可变区和/或恒定区引入突变，而是将一个 Fab 片段的 CH1/CL 结构域完全替换为其他异二聚化结构域（IgG-hetFc Cα/Cβ Fab）。例如，在靶向 HER2 和 CD47 的双特异抗体D3L-001（D3 Bio，Wuxibody）中，这些结构域被替换为人类 TCR 的 Cα和 Cβ结构域。 CrossMab（CrossFab）策略将异源二聚化的 Fc 片段与具有改变的可变区和/或恒定区排列的 Fab 片段相结合。在 IgG-hetFc-CH1/CL CrossFab中，一个 Fab 臂的 CH1 和 CL 结构域在重链和轻链之间互换。因此，在这些分子中，VH 结构域与 CL 结构域融合，其后是Fc 区，而相应的轻链由 VL 结构域与 CH1 结构域融合而成。这可以防止 CrossFab 臂与天然重链配对。例如，这种结构被用于 faricimab，用于双重阻断 VEGF 和 Ang-2，该药物已获批用于治疗 nAMD 或糖尿病性黄斑水肿（DME）。类似地，在 IgG-hetFc-VH/VLCrossFab中，一个 Fab 臂的 VH 和 VL 结构域在重链和轻链之间互换。这种结构被用于构建 tobemstomig（RO7247669），一种靶向 PD-1 和 LAG-3 的双重免疫检查点抑制剂，目前处于 II 期临床试验阶段。值得注意的是，在 CrossFab 臂的 CH1 和 CL 结构域中引入了进一步的突变（CL 结构域中的 R108A、E123R、Q124K 突变以及 CH1结构域中的 K145E、K221E 突变）。此外，整个轻链可以与重链的 Fd 片段进行交换。据我们所知，这种结构曾被用于构建靶向 LILRP1 和 LILRP2 的 PF-07826390，但该药物目前已停止临床开发。 通过将异二聚体 Fab 臂转化为单链部分（scFab，single-chain moiety），进一步解决了轻链问题。两个这样的 scFab 以 ZweiMab 形式与异二聚化 Fc 融合（scFab-/scFab-hetFc）。在这些 scFab 中，轻链的 C 端通过一个 38 个氨基酸残基长的连接肽（G4S-(EGKSSGSGSESKST) 2 -G4S）与重链的 N 端融合。这种形式用于obrixtamig（II 期临床试验），一种靶向 DLL3 和 CD3 的 TCE，还包含一个kih-Fc*；以及 BI-765049（I 期临床试验），一种靶向 B7-H3 和 CD3 的 TCE。 κ/λ抗体（κ/λ-bodies）的制备采用了一种基于三步纯化工艺的策略。该策略将一条共同的重链与一条κ同型轻链和一条λ同型轻链组合。通过使用合适的柱子，可以纯化由κ和λ轻链组成的双特异性抗体。相应的抗体则通过组合文库进行分离，该组合文库使用共同的 VH 序列与κ或λVL 序列组合而成。其中三种κ/λ抗体正处于 I 期临床试验阶段：NI-1801，一种靶向间皮素和 CD47 的抗体，它通过干扰髓系细胞上的 CD47-SIRPa 相互作用来阻断肿瘤细胞上的“别吃我”信号； NILK-2301，一种靶向 CEACAM5 和 CD3 的 TCE；以及 zeripatamig (TG-1801)，一种靶向 CD19 和 CD47 的抗体。 最后，mAb 2 抗体采用了一种完全不同的方法。这些抗体也具有IgG 样结构，并且是双特异性的。然而，这里的第二个结合位点是通过将 CH3 结构域的结构环突变为抗原结合位点 (Fcab) 而引入到 Fc 区末端的。由于 mAb 2 是由两条相同的重链和一条轻链组成的对称分子，因此它们是四价的，每个抗原都有两个结合位点。这种结构被用于 FS120（靶向 OX40 和 4-1BB，用于双重共刺激）和FS222（靶向 PD-L1 和 4-1BB，用于联合免疫检查点抑制剂和共刺激），两者均处于 I 期临床试验阶段。 2.延伸型 IgG 具有延伸 IgG 结构的多抗由单特异性或双特异性 IgG 以及融合于 IgG N 端和/或 C 端的其他结合部分（sdAb, scFv, Fab）组成。这些延伸 IgG 可以通过使用单特异性 IgG 构建对称结构，也可以通过使用具有异二聚化重链（单特异性或双特异性）的 IgG 构建不对称结构。我们共鉴定出 106 种具有延伸 IgG 结构的多抗，这些延伸 IgG 结构包含 23 种不同的形式。其中两种延伸 IgG 形式（Fab-IgG-hetFc结合 VH-VL CrossFab 和 IgG-scFv2 (HC)） 已应用于三种已获批准的多抗（glofitamab、cadonilimab 和 ivonescimab）。 2.1 C 端融合的延伸型 IgG 通过将 scFv 或 sdAb 融合到 IgG 轻链或重链的C 端，可以构建多种双特异性抗体。这些四价双特异性抗体通常被称为 Morrison 型抗体。其优势在于 IgG 本身无需修饰，可以直接用作构建单元，至少对于对称分子而言是如此。 最常用的形式是 IgG-scFv2 (HC)，其中 scFv 部分与 IgG 重链的 C 端融合。利用这种 2+2 形式鉴定了 47 种不同的多抗，其中两种（cadonilimab 和 ivonescimab）已获批准，另有1 种双特异性抗体药物偶联物（ADC）近期获批（BL-B01D1）。这些 IgG-scFv2 (HC)中的几种在 GSRS 数据库中有序列条目。对这些序列的分析表明，不同长度的连接子用于将 scFv（VH-VL 或 VL-VH 方向）连接到重链，连接子长度从短的 G0S（例如 cabotamig）、 中等长度的（G1S、G3S）到长的（G5S）（例如 cadonilimab）。大多数 IgG-scFv2（HC）使用 15 或 20 个氨基酸的连接子，以提供足够的灵活性和 scFv 结合位点的可及性。这些多抗大多用于双靶向策略，只有少数是 TCE（6）。在这些 TCE 中，抗 CD3 结合位点由 scFv 编码。其C 端位置可能阻止两个 CD3 分子同时结合，因此它们本身不具有 T 细胞激活作用。 Cadonilimab（AK104，）是一种双重检查点抑制剂，靶向 PD-1（通过其 IgG 部分）和 CTLA-4（通过scFv）已被批准用于治疗胃癌和宫颈癌。Ivonescimab（AK112）靶向 PD-1 和 VEGF，从而将免疫检查点抑制剂（CPI）与抗血管生成疗法相结合，已被批准用于治疗 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。 或者，scFv 与轻链的 C 端融合（IgG-scFv2 (LC)）。目前有三种此类多抗正在进行临床试验，它们都是处于 I 期的TCE，其 CD3 结合位点以 scFv 的形式与轻链融合。这三种多抗包括靶向间皮素和 CD3 的 CT-95、靶向 CEA 和 CD3 的 BA1202（据称其与 CEA 以二价结合，但与 CD3 以单价结合）、以及靶向 EpCAM 和 CD3 的条件活性 TCE（Conditionally Active Biologic, CAB）BA3182。 将 C 端与 IgG 重链融合也应用于单域抗体（IgG-sdAb2(HC)）。在已发现的 12 种采用这种多抗形式，有 5 种已停止临床开发或状态不明。在这种结构中，也使用柔性G-S连接子将单域抗体与重链连接起来，类似于IgG-scFv2(HC)分子中使用的连接子。目前最先进的分子是 BNT327（pumitamig，PM8002），它靶向 PD-L1 和 VEGF，目前正在进行治疗小细胞肺癌患者的 III 期临床试验。 为了生成延伸型 IgG（IgG-scaffold2），研究人员不再使用单域抗体（sdAb），而是利用具有抗原结合活性的支架蛋白。目前有三种此类分子正在进行临床开发（I 期或 II 期），它们均由抗4-1BB 脂笼蛋白（anticalins）与肿瘤靶向抗体重链的 C 端融合而成。由于脂笼蛋白并非抗体，因此它们的 INN 名称以 -fusp 结尾。例如，cinrebafusp alfa（PRS-343）（II期）靶向 HER2，并提供肿瘤局部 T 细胞共刺激。 此外，常用轻链 (cLC，Common light chain ) Fab 还被用于生成四价双特异性分子，即将另一个 Fab 的 Fd 片段融合到 IgG 重链的 C 端。这解决了 IgG-Fab2 融合蛋白中的轻链问题。其中一种此类药物 CTX-8371 靶向 PD-1 和 PD-L1，目前处于 I期临床试验阶段。值得注意的是，研究发现 PD-1 和PD-L1 的共同结合会诱导 PD-1 的蛋白水解切割和细胞表面丢失，从而进一步增强对 PD-1/PD-L1 相互作用的阻断作用。  带有 C 端融合的延伸 IgG 已被进一步用于生成具有 2+1 化学计量比的非对称多抗。这包括将 scFv 与包含异二聚化 Fc 的单特异性 IgG 融合（IgG-hetFc-scFv）。这种形式被用于 ABL301，一种所谓的 Grabody-B，旨在将抗体递送至血脑屏障（BBB）上方。ABL301（SAR446159）具有两个结合位点，分别靶向与不同形式神经退行性疾病相关的α-synuclein突触核蛋白聚集体，以及一个用于介导 BBB 穿透的 IGF1R 结合位点。该方法还包括IgG-hetFc-CrossFab 分子，其中 CrossFab 与具有异二聚化 Fc 的 IgG 的 C 端融合。这种形式被用于trontinemab，其 IgG 靶向β-amyloid，而 CrossFab 靶向转铁蛋白受体（TfR）用于促进 BBB 穿梭。重链异二聚化是通过 C-kih 实现的。在 CrossFab 结构中，VH-CL 链通过一个由 18 个残基组成的Gly-Ser连接肽与包含“凸起”（knob）结构的重链融合，而相应的 VL-CH1 链则与另一条重链（含“凹槽”hole ）结构及轻链共表达。为了进一步确保轻链（LC）与重链（HC）的正确配对，在 CH1 和 CL 结构域中引入了突变（HC 中的 K145E 和 K221E；LC 中的 E123R 和 Q124K）。 2. 2 N 端融合的延伸型 IgG 不同的抗原结合基团被融合到 IgG 重链或轻链的 N 端，从而生成具有延伸 IgG 结构的三价或四价双特异性或三特异性分子。大多数处于临床开发阶段的多抗都利用了融合到重链 N 端的 Fab 片段。因此，有 6 种多抗是对称的四价（2+2）Fab2-IgG 融合蛋白，11 种是三价双特异性或三特异性（2+1、1+1+1）融合蛋白。对于双特异性 IgG 而言，其结构面临着轻链问题。因此，针对2+2 Fab2-IgG 和 2+1 Fab-IgG 融合蛋白，采用了相同或类似的方法。四种带有 N 端 Fab 融合的 2+2 多抗、一种 2+1 双特异性抗体、和一种 1+1+1 三特异性抗体均使用了 cLC。 SSGJ-706、SSGJ-707 和KK2269 均为 2+2 Fab2-IgG cLC 分子。KK2269（I 期临床试验）靶向 EpCAM 和 CD40，用于靶向共刺激，源自 REGULGENT 平台。SSGJ-706 靶向 PD-1 和 PD-L1，SSGJ-707 靶向 PD-1 和 VEGF，其外侧 PD-1 结合Fab 的 Fd 片段通过 (G 4 S) 3 与IgG 重链融合。SSGJ-707是目前最先进的 Fab2-IgG cLC 形式的多抗，正处于 III 期临床试验阶段，用于治疗晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。 另一种 Fab2-IgG（bafisontamab）采用 FIT 平台（Fab 串联免疫球蛋白）。在此平台中，外侧 Fab 的轻链与 IgG 重链融合，并表达相应的 Fd 片段和第二条轻链。虽然 Fd 片段可以与第二条轻链结合形成 Fab，但通过例如蛋白 A 纯化后，得到的是双特异性四价分子。从原理上讲，这类似于 CrossFab 策略。Bafisontamab（EMB-01）目前处于 II 期临床试验阶段，靶向 EGFR 和 c-MET。 OT-A201 是一种 2+2 Fab2-IgG，在 I 期临床试验中靶向两个不同的免疫检查点。它利用CH1/CL 界面上不同的互补配对突变，强制同源轻链和 Fc区正确配对（modFab2-IgG）。 除了上述 2+2 Fab2-IgG 融合蛋白外，Fab 融合技术还被应用于生成 2+1 分子，方法是将一个 Fab 片段与带有异二聚化 Fc 片段的 IgG 重链融合（Fab-IgG-hetFc）。在这些不对称分子中，存在不同的排列方式，例如，第一个特异性位于同一条重链上的两个 Fab 片段上，第二个特异性位于另一条重链上。或者，Fab-Fab 臂可以携带两种特异性，第二个特异性可以位于内侧或外侧 Fab 片段上。与 2+2 Fab2-IgG 融合蛋白一样，轻链问题也已通过不同的方法得到解决。 在 Fab-CrossMab 结构中，IgG 构建单元是 CrossMab。其中，外侧 Fab 的 Fd 链通过一个 10 个氨基酸残基长的G-S连接子与CrossFab 臂的重链融合。这种结构用于 glofitamab，一种靶向 CD20 和 CD3 的 TCE，已获批用于治疗复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤。在 glofitamab的CrossFab 中，VH 和 VL 结构域互换。相同的排列方式也用于另外三种 2+1 Fab-IgG-hetFc 分子，包括多种 TCE（例如，forimtamig、alnuctamab）和一种靶向 PD-1 和 TIM-3 的双重免疫检查点抑制剂（lomvastomig），后者已完成 II 期临床试验。这些分子在 CH1-CL 中携带额外的电荷-电荷突变，以进一步确保正确的配对。或者，通过交换 CrossMab 中的 CH1-CL 结构域，采用 Fab-CrossMab 格式，生成了靶向 CEACAM5 和 CD3 的 TCE cibisatamab。 或者，cLC 可用于生成 2 + 1 Fab-IgG。XmAb808就采用了这种方法，它将与 B7-H3 的二价结合与与 CD28 的单价结合相结合，以实现靶向共刺激。其中，两个 B7-H3 结合位点位于 Fab-Fab 臂上，Fc 异二聚化是通过使用 XmAb Fc 平台实现的，该平台经 Xtend 进一步修饰以延长半衰期。XmAb808 于 2025 年完成了 I 期临床试验。TQB2825 是一种靶向 CD20 × CD3 的 TCE，源自WuxiBody 的方案，生成 2 + 1 Fab-IgG。其中，在单个抗 CD3 Fab 中，CH1 和 CL 结构域被 TCR Cα/Cβ 结构域取代（Fab-IgG-Cα/CβFab-hetFc）。 2+1 Fab-IgG 结构进一步改进，生成三特异性三价分子。Tilrekimig 靶向 IL-13、IL-4 和 TSLP，它将双特异性IgG 与 kappa/lambda 轻链结合，并带有外部CrossFab，即 VL-CL 与重链融合，并将相应的VH-CH1 作为独立链表达。Fc 异二聚化是通过在 CH3 和上铰链区引入电荷-电荷相互作用实现的。Tilrekimig 目前正处于治疗中重度哮喘和特应性皮炎的II 期临床试验阶段。ISB 2001也是一种三特异性三价 Fab-IgG TCE，靶向 BCMA、CD38 和 CD3，应用 cLC 和 BEAT（基于 T 细胞受体的抗体双特异性结合,Bispecific Engagement by Antibodies based on the T-cell receptor）平台实现重链异二聚化。 无需将 Fab 片段与 IgG 融合，scFv 片段可作为构建单元，用于生成双特异性三价 2+1 scFv-IgG。在 MBS303中，稳定性增强的抗 CD20 scFv 与含有 kih hetFc 的双特异性 CD20×CD3 IgG 的 CD3 结合位点融合。类似地，BG-T187通过将scFv 片段与包含 hetFc 的双特异性 IgG 融合，并使用 cLC，生成了三特异性三价 scFv-IgG。 DVD-Igs 采用一种方法，将第二个可变区（VH）融合到重链的 N 端，将第二个可变区（VL）融合到轻链的 N 端。连接内外可变区的连接肽长度适中，使其排列方式不会干扰内部结合位点，即两个结合位点均可接近。利用对称排列，可以生成双特异性四价分子。dilpacimab（ABT-165）靶向 DLL4 和 VEGF，该药物已于2022 年完成 II 期临床试验。lutikizumab（ABT-981）靶向 IL-1α和 IL-1β，目前正在进行治疗中重度化脓性汗腺炎的 III 期临床试验。在 dilpacimab中，分别使用 8 个和 13 个氨基酸的连接子（ASTKGPEV、RTVAAPSVFIFPP）连接 VH-VH 和 VL-VL；在 lutikizumab中，使用 8 个氨基酸的连接子（ASTKGPQV、QITRTVAAP），其序列与 VH-CH1 和 VL-CL 连接中的序列相似。相同的连接方式可以与异二聚化 IgG 结合。CS-2009（I 期临床试验）是一种三特异性DVD-Ig（DVD2-Ig）。其中，两个分别针对 PD-1 和 CTLA-4 的不同外侧 Fv 片段与抗 VEGF-A IgG 融合，并带有异二聚化 Fc 片段。 此外，单域抗体（sdAb）可用作构建模块，与 IgG 的 N 端融合。sdAb 可与 IgG 重链（sdAb2-IgG (HC)）或轻链（sdAb2-IgG (LC)）的 N 端融合。目前，有四种采用 sdAb2-IgG (HC)形式的多抗和两种采用 sdAb-IgG (LC)形式的多抗正在进行临床试验。SIM0348 和 SHR-2002 是目前处于 I 期临床试验的 sdAb2-IgG (HC)形式药物。这两种多抗均靶向 PVRIG 和 TIGIT，用于双重免疫检查点抑制剂（CPI）。 BC008-1A 目前处于 I 期临床试验，靶向 PD1 和TIGIT，源自SMABody 平台。 六价三特异性单特异性 IgG（sdAb2-/sdAb2-IgG）的制备方法是：首先使用具有异二聚化 Fc 片段的单特异性 IgG（IgG-hetFc），然后将两种不同的单特异性抗体（sdAb-sdAb）2-IgG（HC）串联融合到重链 N 端。这种结构应用于 GB268（I 期临床试验），该药物采用对称的2+2+2 化学计量比，将串联的单特异性抗体 PD-1 和 CTLA-4 与抗 VEGF IgG 融合，靶向靶点。 2.3 N 端和 C 端融合的延伸型 IgG 目前，仅有一种融合蛋白形式是将抗原结合部分同时融合到 IgG 的N 端和 C 端。将第一个 scFv 融合到重链的 N 端，并将两个 scFv 串联融合到重链的 C 端，即可得到一种四特异性、八价的 IgG 融合蛋白，其化学计量比为2+2+2+。这种融合蛋白形式应用于三种不同的多抗：Umizortamig（GNC-039，I 期临床试验）靶向 CD3（第一个 scFv）、EGFvIII（IgG）、PD-L1 和 4-1BB（第二个和第三个 scFv）；emfizatamab（GNC-038，II 期临床试验）靶向 CD3、CD19、PD-L1 和 4-1BB；nebratamig（GNC-035，II 期临床试验）靶向 CD3、ROR1、PD-L1 和 4-1BB。因此，这些制导多抗将 T 细胞参与与 CPI 和免疫细胞共刺激相结合。十个氨基酸的GS连接子用于连接不同的 scFv。 3.Fc 融合蛋白 第三类mig多抗是将各种抗原结合结构单元与同源或异源二聚化的 Fc 区融合而成（即无完整IgG 结构）。我们鉴定了 75 种多抗中使用的 29 种不同的融合形式。这些 Fc 融合蛋白涵盖了不同价态的双特异性和三特异性分子。大多数免疫球蛋白使用 Fab、scFv 或 sdAb 作为具有抗原结合活性的结构单元。所有这些免疫球蛋白都将这些结构单元融合到 Fc 链的 N 端，有些多抗还在 C 端融合了结构单元。 3.1二价双特异性 Fc 融合蛋白 该组药物中的主要形式是二价双特异性 Fab-/scFv-hetFc，已应用于 30 种不同的多抗中，另有 6 种已停止临床开发。在这种结构中，Fab 片段与第一个异二聚化 Fc 链融合，scFv 片段与第二个异二聚化 Fc 链融合。这些多抗中使用的 hetFc 片段种类繁多，包括kih、C-kih、ZW kih、XmAb charge-charge、SEED（链交换工程化结构域）、BEAT 以及 kih 与 Fc*的组合。 首个 Fab-/scFv-hetFc 药物zanidatamab（ZW25）于 2024 年获批用于治疗既往接受过治疗的不可切除或转移性HER2 阳性胆道癌。 Zanidatamab 是一种双表位靶向 HER2 结构域 2 和 4 的抗体，其结合位点源自曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。该 scFv 具有 VL-VH 结构，包含一个由 16 个连接肽 ((GGSG) 4 )，和 7 个连接肽 (AAEPKSS) 连接到 Fc 区的铰链区。它利用非对称平台进行 Fc 异二聚化。Zanidatamab 被证实能够诱导独特的 HER2 聚集和补体介导的细胞毒性，而这些特性在其亲本抗体中均未观察到，此外，它还能诱导ADCP 和ADCC。 另有五种 Fab-/scFv-hetFc 抗体药物处于 III 期临床试验阶段，包括靶向狂犬病毒两种不同表面抗原的silevimig，靶向 KLK2 和 CD3 的 TCE 药物 pasritamig，靶向 HER2 结构域 2 和 4 的 TQB2930，由 TQB2930 衍生的 ADC 药物 TQB2102，以及靶向 EpCAM 和 CD3 的 TCE 药物 M701。值得注意的是，Fab-/scFv-hetFc结构还用于另外三种 ADC 药物，即由 zanidatamab 衍生的 ZW49、IMGN151 和 M1231。 大多数 Fab-/scFv-hetFc使用 5 至 8 个氨基酸残基的较短连接肽将 scFv 连接到 Fc 段，该连接肽通常包含位于γ1 重链上铰链之前的 EPKS 序列，两侧各有 1-3 个氨基酸残基。Fab-/scFv-hetFc结构还用于生成 TriNKETs，TriNKETs 通过其 Fc 区与 TAA、NKG2D 和 CD16 结合，协同激活 NK 细胞。 Fab-/sdAb-hetFc 并使用 sdAb 部分。目前有三种多抗正在临床开发中，另有一种已终止。其中进展最快的是 surovatamig，一种靶向 CD19 × CD3 的 TCE，目前正在针对既往未接受治疗的滤泡性淋巴瘤患者进行 III 期临床试验。其中，Fab 片段靶向 CD3，源自 F2B，而 sdAb 靶向 CD19。TNB-738 采用了 Fab-/sdAb-hetFc 的改良形式。在该形式中，Fab 臂由一个 sdAb（作为 VH 结构域）和一个虚拟 VL 组成。 两种不同的 scFv 或两种不同的 sdAb 可进一步用作融合伴侣，其中第一个部分与第一条 Fc 链融合，第二个部分与第二条 Fc 链融合。scFv-/scFv-hetFc 形式用于 TGI-6，一种靶向 B7-H6 和 CD3 的 TCE；sdAb-/scAb-hetFc形式用于 PF-08046052（SGN-EGFRd2，LAVA-1223），一种靶向 EGFR 和γ9δ2-TCR 的 Vδ2 链的 TCE，两者目前均处于I 期临床试验阶段。另一种sdAb-/scAb-hetFc（LAVA-1207）近期已终止。 将一个 scFv 和一个 sdAb 融合到 hetFc 的 N 端，即可得到scFv-/sdAb-hetFc形式。这种形式用于 CM-350，一种靶向 GPC3 和 CD3 的 TCE。其中，scFv 与 CD3 结合，sdAb 与 GPC3 结合。 Blinatumomab 是一种不含 Fc 区的串联 scFv (scFv2)，已获准用于癌症治疗，但由于其半衰期较短，需使用便携式输注泵进行输注。第二代分子通过将串联 scFv 与 Fc 区融合以延长半衰期，从而解决了这一局限性。为了保持此类分子的 1+1 化学计量比，将串联 scFv 与单链 Fc 区 (scFc) 融合。在该scFc 中，第一条 Fc 链通过一段 30 个GS连接肽与第二条 Fc 链连接。这种scFv2-scFc 结构被用于生成 tarlatamab (AMG-757)，一种靶向 DLL3 和 CD3 的 TCE，已获准用于治疗广泛期小细胞肺癌 (SCLC) 患者。在此，串联 scFv 部分（两个 scFv 均呈 VH-VL 方向）通过一个短的 GGGG 连接子与 scFc 相连。值得注意的是，第一个靶向 DLL3 的 scFv 通过在 VH-C44 和 VL-C100 之间引入域间二硫键而进一步稳定。群体药代动力学测定其末端半衰期为 11.2 小时，显著长于串联 scFv 的半衰期。值得注意的是，由于战略或商业原因，最近有几种采用这种格式的多抗被终止，包括vepsitamig (AMG-199)、gresonitamab (AMG-910)、emirodatamab (AMG-427)、acapatamab (AMG-160)、pavurutumab (AMG-701)、emerfetamab (AMG-673) 和 AMG-562。 将两个结合位点融合到一条 Fc 链上，进一步生成了 Fab2-hetFc 分子 EMB-07，一种靶向 ROR1 和 CD3 的 TCE。在这种 MAT-Fab 形式中，外侧 Fab 的轻链与第一条重链的 N 端融合，并与包含 kih 突变的第二条 Fc 链结合，该 Fc 链共表达外侧Fab 的可溶性 Fd 链和内侧 Fab 的轻链。 类似的方法也被用于生成 Fab-scFv-hetFc 分子。具体而言，将 Fab 的 Fd 链与 scFv 融合，然后将 scFv 与第一条异二聚化 Fc 链融合，并与第二条 Fc 链共表达（Fab-scFv-hetFc）。QLS32015 就采用了这种结构，其 Fab 臂靶向 GPRC5D，scFv靶向 CD3。QLS32015 目前正在进行针对复发或难治性多发性骨髓瘤患者的 III 期临床试验。 DART 分子的大小与串联 scFv 抗体相似，但半衰期也较短。因此，人们已针对 DART 分子应用了多种延长半衰期的策略。其中一种方法是将一条 DART 链与第一条异二聚化 Fc 链融合，并与第二条 Fc 链共表达（DART-hetFc）。这种形式已应用于多种免疫球蛋白，其中三种目前正处于临床开发阶段或已完成 I 期临床试验（另有四种已终止）。这三种 DART-hetFc 是 1+1 分子，分别用于癌症治疗（MGD-024 靶向 CD123 和 CD3），或清除 HIV 感染细胞（MGD-014 和 MGD-020分别靶向 gp120 或 gp41）。 TCER 是一种 Fc 融合蛋白，由VH-Vβ 和 Vα-VL 组成的类似双抗体的结构与异二聚化的Fc 融合而成。这两条链组装成异二聚体，其中 VH/VL靶向 CD3，Vα/Vβ 源自识别 MHC 背景下肿瘤相关肽的 TCR，二者通过同源交叉配对进行配对。TCER 已应用于针对 MAGE4/8 的 I 期临床试验 IMA401 和针对 PRAME 的 I/II 期临床试验 IMA402。 此外，Fc 融合技术还被用于延长 ImmTAC 的半衰期。具体而言，ImmTAC 的 TCR α链与第一个 Fc-knob 链融合，第二个 scFv-TCR β链与第二个 Fc-hole 链融合，从而得到 scFv-TCR-hetFc 分子。该结构被用于构建 IMC-P115C，一种靶向 PRAME 和 CD3 的半衰期延长型ImmTAC。 二价 Fc 融合蛋白进一步包含 ANKET 分子，该分子通过 Fc 区与 CD16 结合，并与靶向 NKp46 的 Fab 片段和 scFv 片段以及TAA 融合。构建单元的排列方式为 Fab-Fc-Fab 或 Fab-Fc-scFv。Zemlikafusp alfa (IPH6501) 就是这样一种 ANKET 形式的例子，它是一种靶向 CD20 和 NKp46 的 Fab-Fc-scFv，并进一步与 IL-2 融合。CD20 结合 Fab 片段的 Fd 和 LC 分别与包含铰链区的 Fc 片段的两条链融合，而抗 NKp46 scFv 的 Fd 链与 VH-CH1-铰链-CH2-CH3链的 C 端融合。Zemlikafusp alfa 目前正在进行 I/II 期临床试验。 最后，在 Fv-Fab-monoFc 结构中，Fv 片段的可变区与 Fab 两条链的N 端融合，Fab 再与单体 Fc 融合，形成 1+1 型多抗。这种 H-BiTE 结构的两条 Fc 链在 CH3 结构域中进行了修饰，以避免 Fc 二聚化，因此这两条 Fc 链以独立、互不相互作用的形式存在。该结构被用于构建 SMET12，一种靶向 EGFR 和 CD3 的免疫球蛋白。 3.2 三价双特异性 Fc 融合蛋白 多种形式通过添加额外的结合基团扩展了1+1 Fc 融合蛋白，从而生成具有不对称几何结构和更高亲和力的三价双特异性多抗。例如，将串联单域抗体（sdAb）融合到第一条异源 Fc 链上，并与 Fab-hetFc 结合，生成具有 2+1 化学计量比的 Fab-/sdAb2-hetFc。这种形式应用于四种不同的免疫球蛋白。 其中最先进的分子是 etentamig（ABBV-383，TNB-383B），靶向 BCMA 和 CD3，目前处于 III 期临床试验阶段。在该免疫球蛋白中，两个 sdAb 靶向 BCMA，Fab 靶向 CD3。 使用一个短的 G 4 S 连接子连接两个 sdAb，它们直接融合到 γ4 hetFc 的上铰链区。类似地，AZD5863 是一种靶向 CLDN18.2 和 CD3 的 Fab-/sdAb2-hetFc 复合物。Simridarlimab (IBI322)（II 期临床试验）利用其两个单域抗体 (sdAb) 靶向 PD-L1，并利用其 Fab 片段靶向 CD47。这两个单域抗体通过 (G 4 S) 4 连接子连接。 Fab-/scFv-hetFc结构通过将第二个 Fab 片段与 scFv 部分融合（Fab-scFv-/Fab-hetFc）或将第二个 scFv 片段与 Fab 部分融合（scFv-Fab-/scFv-hetFc）而扩展，生成三价双特异性分子。Fab-scFv-/Fab-hetFc 结构已应用于七种 TCE 药物中，这些药物受益于亲和力效应，从而增强了靶细胞结合。其中最先进的是 xaluritamig (AMG-509)，一种靶向 STEAP1 和 CD3 的 TCE，目前正在进行 III 期临床试验，用于治疗进展性转移性去势抵抗性前列腺癌患者。融合 Fab 的 Fd 链和 scFv 部分均通过(G 4 S) 2 连接子连接，CD3 结合位点由 scFv 编码。 scFv-Fab-/scFv-hetFc 格式用于 ZW171（I 期临床试验），这是一种靶向间皮素和 CD3 的 TCE。其中，CD3 结合位点由 Fab 片段构成。 3.3 四价双特异性 Fc 融合蛋白 四价双特异性（Tetravalent bispecific）融合蛋白是具有同源二聚化 Fc 片段的对称分子，每个 Fc 链融合了两个不同的结合位点。这包括与 Fc 融合的 DART 结构域（DART2-Fc）。目前有两种此类分子正在进行临床开发。Lorigerlimab (MGD-019)是一种靶向 PD-1 和 CTLA-4 的双重免疫检查点抑制剂，目前处于 II 期临床试验阶段。 Tebotelimab (MGD-013) 是一种靶向 PD-1 和 LAG-3 的双重免疫检查点抑制剂，已完成一项针对 HER2 阳性胃癌/胃食管交界处腺癌患者的 II/III 期临床试验。在这些分子中，每个 DART 结构域的一条链与γ4 Fc 链的上铰链区融合。此外，每条 DART 链 C 端的 K-coil 和 E-coil 包含 2 个半胱氨酸残基，能够以共价方式连接一个 DART 部分的两条链。 或者，可以将串联的单域抗体（sdAb）与 Fc 区融合（(sdAb2)2-Fc）。这种形式应用于 erfonrilimab（KN046），一种靶向 PD-L1 和 CTLA-4 的双重免疫检查点抑制剂，目前正在针对晚期胰腺导管腺癌患者进行 III 期临床试验；以及 lofacimig（KN060），一种靶向因子 XI 的 Apple 2 和 Apple 3 结构域的双位点免疫抑制剂，目前正在针对接受全膝关节置换术患者预防静脉血栓栓塞进行 II 期临床试验。在这些分子中，两个 sdAb 通过一个短的 GAP 连接子连接。 使用 Fab 片段生成 2+2 (Fab-sdAb)2-Fc 分子。JS207使用这种结构生成靶向PD-1 和 VEGF-A 药物，目前正在进行II 期临床。在此结构中，抗 PD-1 Fab 片段的 Fd 链与抗 VEGF-A 单域抗体（纳米抗体，DotBody）融合，并通过柔性GS连接子与 Fc 连接。在一种相关结构 (Fab-scFv)2-Fc中，Fab 片段与 scFv 融合于 Fd 链的 C 端，scFv 进一步与同源二聚化 Fc 融合。AZD0292 采用了这种结构，它是 gremumamab（MEDI13902）的半衰期延长版本（Fc区加入了N3Y替代），靶向两种铜绿假单胞菌抗原，用于治疗支气管扩张症。 将 Fab 片段进一步与 Fv 片段融合，生成 2+2 (Fab-Fv)2-Fc 分子。其中，外侧 Fab 片段的 Fd 链与 Fv 片段的 VL 结构域融合，VL 结构域再与Fc 链融合。Fab 片段的 LC 结构域与 VH 结构域融合。该结构用于靶向 PD-L1 和 TGF-β的 Y101D（YM101）药物，目前处于 II 期临床试验阶段。 两种结构利用结合模块的N 端和 C 端融合来生成四价双特异性分子。在scFv2-Fc-scFv2 结构中，scFv 分别融合到同源二聚化 Fc 链的 N 端和 C 端，形成 2+2 结构的同源二聚体分子，其中 N 端有两个 scFv，分别对应第一个特异性，C 端有两个 scFv，对应第二个特异性。这种结构用于 mipletamig（APVO436），一种靶向 CD123 和 CD3 的四价复合物（TCE），目前处于 I 期临床试验阶段。第一个 scFv（VL-VH）融合到上铰链区的 N 端，第二个 scFv（VH-VL）通过 S(G 4 S) 3 连接子连接到 Fc 链的 C 端（用第一个丝氨酸取代 C 端赖氨酸）。ALG.APV-527（I/II期）也采用了相同的结构，通过与 5T4 和 4-1BB 结合提供靶向共刺激。类似地，sdAb 与 Fc 片段的 N 端和 C 端融合（sdAb2-Fc-sdAb2）。PM1003（I/II 期）也采用了这种结构，通过靶向 PD-L1 和 4-1BB，实现检查点抑制剂和共刺激的联合作用。 3.5 多价三特异性 Fc 融合蛋白 一些 Fc 融合蛋白被开发成多价三特异性形式。其中一种形式是将双特异性串联 scFv 融合到第一条 Fc 链上，而hetFc 的另一条 Fc 链则携带 Fab 片段（scFv2-/Fab-hetFc）。这种形式应用于 alveltamig（ZG006），一种TCE，其外侧 scFv 和 Fab 臂分别与 DLL3 的两个不同表位结合，而内侧 scFv 则与 CD3 结合。Alveltamig 目前正处于治疗小细胞肺癌（SCLC）患者的 III 期临床试验阶段。 在一种相关结构中，一个 scFv 和一个Fab 分别融合到杂合 Fc 的 N 端，另一个 scFv 融合到其中一个杂合 Fc 链的 C 端（Fab-/scFv-hetFc-scFv）。这种结构应用于 JNJ-79635322 和 JNJ-80948543，它们分别是靶向 CD3 和 GPRC5D/BCMA 或CD20/CD79b 的 TCE。 C 端 scFv 通过(G 4 S) 4 连接子与 Fc 链融合。这两个化合物均处于 I 期临床试验阶段。 AMG-305（I 期临床试验）采用 scFv2-scFc结构的扩展形式，将另一个 scFv2 融合到 scFc 部分的 C 端。其中，第一个位于 N 端的scFv2 结合 CDH3 和 CD3，第二个位于 C 端的 scFv2 结合间皮素和CD3，因此 AMG-305 的化学计量比为 1+2+1。通过亲和力调控，AMG-305可以靶向双阳性肿瘤细胞，同时不损伤单阳性细胞。另一种形式利用了 CODV（交叉双可变区，cross-over dual variable）结构单元 。其中，第一条链的组成为 VHA-VHB-CH1，第二条链的组成为 VLB-VLA-CL。这些结构域通过不同的连接子连接，从而实现同源 VH-VL 对的配对，并由 CH1-CL 进一步稳定。SAR-442257 将双特异性 CODV 结构单元与 Fab 片段结合，两者均融合于 hetFc 的 N 端（CODV-/Fab-hetFc）。SAR-442257 是一种 TCE，其 Fab 片段靶向 CD38，CODV 片段靶向 CD3 和 CD28，具有共刺激活性，目前处于 I 期临床试验阶段。 其中一种形式（sdAb3-Fc）扩展了 sdAb-Fc 融合方法，通过将针对三个不同靶点的 sdAb3 部分与同源二聚化 Fc 融合，生成三特异性六价分子。这种形式应用于 SOA101，一种靶向 HLA-G、CD3 和 PD-L1 的三特异性抗体复合物（TCE），从而进一步包含了免疫检查点抑制剂（CPI）。 TAVO412是一种三特异性四价 sdAb2-/Fab-hetFc-scFv，包含两个用于双重靶向 EGFR 的 sdAb、一个针对c-MET 的 Fab 臂 以及一个与 sdAb2 组成的 Fc 链 C 端融合的抗 VEGF scFv。 最后，remigromig（MK-3000，EYE-103）由位于异二聚化 Fc 片段 N 端的双位点双抗体（Db，diabody）部分和融合于 C 端的两个相同的 Fab 部分组成，从而形成三特异性四价多抗。remigromig通过 Db 部分与LRP5的两个表位结合，并通过 Fab 臂与 Frizzled-4结合，从而作为 Wnt 信号通路激动剂发挥作用。remigromig目前正处于治疗糖尿病性黄斑水肿 的 II/III 期临床试验阶段。 4.条件活性、含Fc 的形式 为了构建条件性激活的含 Fc 片段的多抗，研究人员采用了多种方法。Trevotamig (BA3182) 是一种条件性激活的 IgG-scFv2 (LC) TCE（条件性活性生物制剂，CAB，Conditionally Active Biologic），靶向 EpCAM 和 CD3。其中，CD3 结合 scFv 表现出 pH 依赖性的结合活性。因此，该 scFv 在健康组织的近中性 pH 条件下结合能力较弱，但在酸性肿瘤微环境中能够与 T 细胞上的 CD3 结合。Trevotamig目前正在进行一项针对晚期腺癌患者的 I 期临床试验。 CX-904 是一种条件性激活的 2+2 靶向 EGFR 和 CD3 的TCE，其重链 N 端融合了 scFv，从而使两个抗原结合位点紧密相邻。CX-904 还进行了进一步修饰，通过在 CD3 结合 scFv 的 N 端融合第一掩蔽肽，并在轻链 N 端融合第二掩蔽肽来实现条件性激活，从而阻断 EGFR 结合位点（Probody）。这两个由 21 个氨基酸组成的掩蔽肽通过GS连接子连接，并包含一个由 8 个氨基酸组成的蛋白酶切割位点。然而，由于申办方的决定，该临床研究最近已终止。 另一种方法是对 Fab2-IgG 结构进行改造，以生成条件性活性分子。在 LockBody 结构中，两条轻链通过一个 11 个氨基酸残基长的连接肽（GPAPLGLGGGS）连接，外侧 Fab 的 Fd 片段通过一个源自 IgG 的11 个氨基酸残基长的连接肽（GPAPELLGGGS）与重链连接，从而对内侧结合位点形成空间位阻。这种空间位阻可通过重链连接肽的蛋白水解切割来打开，例如通过 MMP 和组织蛋白酶进行切割，从而使内侧结合位点暴露。这种结构被用于 itanistomig（LB101）中，该药物靶向 PD-L1（外侧 Fab）以促进肿瘤富集，而 CD47（内侧 Fab）在肿瘤部位具有条件性活性。Itanistomig 曾进行过一项 I/II 期临床试验，但由于商业决策，该试验最近已终止。 5.停止临床开发的Fc 型多抗 已确定 14 种含 Fc 片段的抗体形式，这些抗体目前已停止临床开发。根据现有数据，很难确定普遍适用的、与剂型或结合剂相关的失败决定因素。大多数公开披露的终止案例仅提供高层次的理由，例如战略性重新排序或临床获益不足，而缺乏对分子结构、价态、几何构型或表位选择等相关缺陷的机制性深入分析。随着更多多特异性剂型进入临床应用，以及事后分析结果的出现，这些数据集对于识别反复出现的设计缺陷以及建立基于证据的剂型选择和优化指南至关重要。 Duligotuzumab 是一种对称的双特异性 IgG，包含两个 Fab 臂（二合一IgG）。这些二合一 Fab 臂与靶点竞争性结合，如 EGFR x HER3 抗体（MEHD7945A，duligotuzumab）所示。Duligotuzumab 已完成 II 期临床试验，但由于疗效不佳，目前已停止研发。 ABBV-184 是一种 1+1 型 TCE，由可溶性 scTCR (Va-Vb) 与抗 CD3 Fab 融合而成，该 Fab 又与一条 hetFc 链融合而成。在此，scTCR 在 HLA 呈递背景下识别癌基因 survivin 的肽段。ABBV-184 的临床开发已终止。 CODV 构建模块被用于构建靶向 NKp46 和 BCMA 的二价双特异性 CODV-hetFc 融合蛋白 (SAR445514)。在此，VHA-VHB-CH1链与异二聚化 Fc 链的铰链区融合，并与未融合的 Fc 链和VLB-VLA-CL 链共表达。 Fc 片段能够通过其 ADCC 增强型 Fc（ADE：G236A、S239D、I332E）与 CD16 结合，从而进一步激活 NK 细胞，因此被认定为三功能分子。 SAR-440234 是一种 CODV-Fc 融合蛋白，其中 CODV 的一条链与第一条 Fc 链融合，另一条链与第二条 Fc 链融合，从而形成二价双特异性 CODV-Fc 分子。SAR-440234 是一种靶向 CD123 和 CD3 的 TCE，其临床开发已终止。 RO6874813是一种 2+2 IgG-CrossFab2 抗体，靶向 FAP 和 DR5，旨在通过与肿瘤微环境中的FAP结合，靶向TRAILR2。RO6874813于2017 年完成了 I 期临床试验。 ATOR1015 是一种四价双特异性 IgG-sdAb2 融合蛋白，其中 sdAb 部分融合于 IgG 轻链的 C 端。ATOR1015靶向 CTLA-4 和 OX40，因此结合了免疫检查点抑制剂 (CPI) 和共刺激。ATOR1015于2021 年完成了 I 期临床试验（大多数患者中诱导了中和抗药物抗体）。 MEDI4276 是一种双位点 HER2 结合分子，由曲妥珠单抗衍生的 scFv 与 HER2 结构域 2 结合抗体的重链 N端融合而成。MEDI1476 已于 2018 年完成 I 期研究。MEDI4276具有临床活性，但在>0.3 mg/kg剂量下表现出不可耐受的毒性. GB-263T处于 I/II 期（状态未知），由两种不同的sdAb与具有杂合 Fc 的单特异性 IgG 的 N 端融合而成。它利用其 sdAb 靶向与抗 EGFR IgG 融合的 c-Met 的两个不同表位。因此，这种形式具有不对称的 1 + 1 + 2 化学计量比（或就抗原而言为 2 + 2）。 Ivicentamab是一种双位点 DuoHexabody，靶向 CD37 的两个表位。该结构包含六个双特异性 Duobody 构建模块，其 CH3 结构域中带有六聚体增强突变（E430G），以及用于控制 Fab 臂交换的 F405L 和 K409R 突变。由于战略评估，临床开发已终止。 IgM-scFv 结构被用于构建具有 10 个靶抗原结合位点且能单价结合 CD3 的 TCE。在此结构中，抗CD3 scFv 与 J 链融合，并整合到具有 10 个靶抗原结合位点和 1 个 CD3 结合位点的五聚体IgM 分子中。 该格式用于生成靶向 CD20 和 CD3 的 imvotamab (IGM-2323)以及靶向 CD38 和 CD3 的 IGM-2644。这两种多抗的临床开发均已终止。 参考：Brinkmann, U., & Kontermann, R. E. (2026). The making of multispecific immunoglobulins – a clinical perspective. mAbs, 18(1). https://doi.org/10.1080/19420862.2026.2613548                                                                                                                                                                                                                                                                               感谢点赞，及转发分享的朋友。  公众号开放转载，同样欢迎大家提出需求、留言与探讨。

2025 年 Brukinsa 单产品贡献 BeOne 总收入 73.5%——这一"极端集中"既是"中国 BTK 跟随者→全球领导者"的成功注脚，也是结构性的最大风险。中篇拆解了 Brukinsa 登顶和 Sonrotoclax（BEQALZI™）破局的双产品 88% 营收依赖。本篇将深入百济神州 50+ 在研分子和"自建团队"研发体系，剖析"下一个泽布替尼"在哪——BGB-16673（BTK CDAC, PROTAC 类降解剂）能否解决耐药突变？CDK4/KRAS/ADC 平台能否撑起第三增长曲线？以及 BioSecure Act、IRA、AbbVie 诉讼等风险变量将如何重塑这家公司 2027-2030 年的命运。PART 1｜50+在研分子：百济神州的"管线深度"1.1 自建3,700人临床团队：CRO模式的革命 百济神州最显著的差异化是自建内部临床团队——截至 2024 年底内部临床团队 3,700+ 人、研发科学家 1,100+ 人，临床试验在 45+ 国家开展，已在 170+ 试验中入组 25,000+ 患者。2024 年单年推进 13 个新分子实体（NME）进入临床——这一产出速度超过很多 MNC。 BeOne vs MNC 研发效率对比（2024）指标BeOne辉瑞/默沙东/AZ 等 MNC单患者临床试验成本~$10 万/人~$25-30 万/人（CRO 模式）年度 NME 入临床数13 个（2024）8-15 个（MNC 头部）临床试验国家数45+30-50累计入组患者25,000+（170+ 试验）—2024 研发投入$1.953B / ¥141.40 亿$8-15B（MNC 头部） 数据来源：BeOne 2024 10-K / MNC 年报 自建临床团队让 BeOne 实现了 60% 以上的成本优势——单患者成本从 MNC 的 ~$25-30 万/人降至 ~$10 万/人。这一成本结构让 BeOne 能够在 MNC 难以负担的细分领域（如 BCL-2、CDK4、PRMT5 等中型市场）开展大规模临床试验，从而形成"用研发效率换管线广度"的差异化优势。1.2 30+分子进入临床：管线全景 BeOne在研管线全景（截至 2026 Q1，节选）管线靶点/机制适应症阶段关键节点Sonrotoclax (BGB-11417)BCL-2R/R MCL / CLL / MDS已上市2026-05-13 FDA 获批 BEQALZI™BGB-16673BTK CDAC（PROTAC）R/R CLL vs JaypircaIII 期头对头2026 H2 启动BGB-43395CDK4HR+/HER2- 乳腺癌II/III 期2026 启动二线+一线 III 期BG-68501CDK2乳腺癌/卵巢癌I/II 期2025 H1 PoCBGB-C354B7H3 ADC实体瘤I 期NCT06422520BG-C137FGFR2b ADC胃癌等I 期NCT06625593，潜在 first-in-classBG-C9074B7H4 ADC卵巢癌/三阴乳腺癌I 期2025 H1 PoCBG-T187EGFR × MET 三特异性NSCLCI 期2025 H1 PoCBGB-58067PRMT5MTAP 缺失实体瘤（15% 肿瘤）I/II 期2024 Q4 IND；2025-01 +BG-89894 联用BGB-53038pan-KRASKRAS 突变实体瘤I 期2024 Q4 IND；广谱 KRAS 抑制剂 数据来源：BeOne 2024 10-K / Pipeline Appendix 2026 Q1 50+ 在研分子中，已有 1 款上市（Sonrotoclax）、1 款 III 期头对头（BGB-16673）、2 款 II/III 期（BGB-43395 CDK4i、Ociperlimab 已终止）、5+ 款 I/II 期 PoC——管线梯队从"已上市+晚期"到"中期+早期"完整分布。PART 2｜BGB-16673：BTK CDAC的"耐药破局"2.1 PROTAC技术解决耐药突变 BGB-16673 是 BeOne 自主研发的 BTK CDAC（Covalent Degrader Antibody Conjugate，共价降解剂）——本质上是 PROTAC 类蛋白降解剂。PROTAC 与传统小分子抑制剂的关键区别在于作用机制：传统抑制剂"占据"靶蛋白活性位点阻止其功能，PROTAC 则"标记"靶蛋白诱导细胞内蛋白酶体将其彻底降解。 这一机制差异对 BTK 抑制剂赛道至关重要——伊布替尼/泽布替尼/阿卡替尼等共价 BTK 抑制剂长期使用后会出现 C481S 突变（BTK 激酶结构域的半胱氨酸位点突变），导致共价结合失效。Eli Lilly 的非共价 BTK 抑制剂 Jaypirca（pirtobrutinib）虽然能克服 C481S 耐药，但仅是"非共价占据"而非"降解蛋白"，长期使用仍可能出现新的耐药机制。BGB-16673 通过 PROTAC 机制将 BTK 蛋白彻底降解，从理论上可避免 C481S 耐药问题——这是 BeOne 在 BTK 赛道"自我革命"的战略选择。2.2 78个月长尾数据：EHA 2025阳性读出 2025-09 EHA（欧洲血液学协会）2025 年会上，BGB-16673 公布了 R/R CLL 早期临床数据，显示出 78 个月的长尾生存数据——这一数字在 BTK 抑制剂领域前所未见。2026 H2 BeOne 计划启动 BGB-16673 对比 Jaypirca 头对头 III 期试验——如果成功，将奠定 BGB-16673 在 BTK C481S 耐药患者中的"首选药物"地位。 BGB-16673 的战略价值不仅在于"下一个泽布替尼"的产品级突破，更在于"用新一代 PROTAC 平台重新定义 BTK 抑制剂市场"——这意味着 BeOne 在 BTK 赛道"既能自我升级（PROTAC），又能防御竞争（先发优势）"的双重战略优势。如果 BGB-16673 成功上市，BeOne 将形成"泽布替尼（首线）+ Sonrotoclax（联合）+ BGB-16673（耐药）"的 BTK 完整闭环。PART 3｜关键平台技术：CDAC/ADC/多特异性三驾马车3.1 CDAC平台：PROTAC蛋白降解 CDAC 平台是 BeOne 自主研发的核心技术平台之一——除 BGB-16673（BTK CDAC）外，还包括 BG-60366（EGFR CDAC，针对 EGFR 突变 NSCLC）和 BGB-45035（IRAK4 CDAC，针对免疫/炎症）。这一平台对应 MNC 主流的 PROTAC 路线（Arvinas、Kymera 等）——BeOne 通过自建平台+自建临床团队的方式进入这一前沿赛道，避免了 license-in 的高成本和依赖性。3.2 ADC平台：5个分子进入临床 ADC（抗体药物偶联物）平台是 BeOne 与 MNC 竞争最激烈的领域——5 个 ADC 分子已进入临床，覆盖 B7H3、B7H4、FGFR2b、CEA、HER2 等多个靶点： BeOne vs MNC ADC管线对比（截至 2026 Q1）靶点BeOne 分子MNC 主要竞争者B7H3 ADCBGB-C354（I 期）MacroGenics enoblituzumab、MersanaB7H4 ADCBG-C9074（I 期 PoC）MNC 尚未进入临床FGFR2b ADCBG-C137（I 期，潜在 first-in-class）MNC 跟进中CEA ADCBG-C477（I 期 PoC）MNC 早期HER2 ADC（联合第一三共/外部合作）罗氏 Kadcyla、AZ/第一三共 Enhertu 数据来源：BeOne Pipeline Appendix 2026 Q1 / MNC 公开数据 BeOne 在 ADC 平台上的布局呈现"差异化+先发"策略——避开 MNC 高度集中的 HER2 ADC 赛道（Enhertu 统治），专注于 B7H3/B7H4/FGFR2b/CEA 等差异化靶点。BG-C137（FGFR2b ADC）尤其值得关注——这是潜在的 first-in-class 产品，胃癌市场（全球年发病约 100 万）尚未有 FGFR2b ADC 获批。如果 BG-C137 成功，将成为 BeOne 在实体瘤领域的首个全球 first-in-class ADC。3.3 多特异性抗体平台：GPC3/4-1BB双抗等 多特异性抗体平台是 BeOne 在双抗/三抗赛道的布局——BGB-B2033（GPC3 × 4-1BB 双抗，GPC3+ 肝癌）、BGB-B3227（MUC-1 × CD16A 双抗，实体瘤）、BG-T187（EGFR × MET 三特异性，NSCLC）等。这一平台与 MNC 头部企业的双抗管线（罗 mosunetuzumab、AZ zenocutuzumab 等）相比，差异化在于选择 MNC 尚未深度布局的靶点组合（如 GPC3 × 4-1BB 治疗肝癌），用"长尾靶点+免疫激动"组合打开新市场。PART 4｜全球化生产与商业化：自建 vs 合作的策略选择4.1 Hopewell旗舰基地：$800M投资+8,000L细胞培养 2024-07-19 启用的 Hopewell NJ $800M 旗舰基地是 BeOne 全球化的"形象代言"——42 英亩、400,000 平方英尺、8,000L 细胞培养规模、$800M 投资——这一规模与 MNC 头部企业的旗舰基地相比毫不逊色。基地定位为"美国本土生物药生产+临床 R&D"——既是供应链去风险化的关键举措（应对 BioSecure Act），又是 IRA 鼓励本土生产的政策红利捕获。4.2 商业化模式：以自建为主+合作补充 BeOne全球化商业化模式模式产品说明完全自主Brukinsa、Tevimbra（2024 收回后）100% 全球权利，自建商业化团队合作授权（已退出）Tevimbra 2017-2023 诺华、Ociperlimab 2021-2023 诺华2023 退约后 100% 全球权利回归战略合作Amgen 2020 至今安进 23 款产品中国商业化 + 共同开发 数据来源：BeOne 2024 10-K / 历史公告 BeOne 的全球化模式从"合作优先"转向"自建优先"——2023 年诺华两次退约（Tevimbra、Ociperlimab）后，BeOne 主动接管 100% 全球权利，重建商业化团队。这一战略选择虽然短期带来销售费用上升（2024 SG&A $1.83B vs 2023 $1.51B），但长期来看"自建+全球权利"是"出海孤勇者"的唯一可行路径——license-out 模式可以快速获得现金流，但天花板被 MNC 锁定。PART 5｜风险与挑战：73.5%依赖的"结构性软肋"5.1 单一产品依赖（最高优先级风险） ⚠ BeOne 2025年产品集中度风险产品2025 销售占比风险等级Brukinsa$3.928B73.5%极高Tevimbra$737M13.8%中Amgen 组合$486M9.1%低 数据来源：BeOne 2025 全年业绩公告 Brukinsa 占 73.5% 营收是 BeOne最致命的结构性风险。潜在触发因素：1）专利诉讼（2025-09 AbbVie 已撤回，威胁解除）；2）下一代非共价 BTKi 挤压（Eli Lilly Jaypirca、潜在 BGB-16673 自身）；3）IRA/Medicare 价格谈判（2027+ 风险）；4）BTK C481S 耐药突变率上升。5.2 BioSecure Act：直接影响极低但象征意义深远 2025-12-18 美国总统签署 FY2026 NDAA，BioSecure Act 正式成为法律。其禁止美国联邦机构与"被关注生物技术公司"（BCC）签订合同。当前 BCC 名单仅 BGI/MGI Tech（基因测序公司），药明系（药明康德/药明生物/药明合联）当前不在清单但被建议列入。百济神州不在 1260H 清单，且为终端药企（非 CDMO/CRO），直接业务影响极低。 但 BioSecure Act 的象征意义深远：它提示中国创新药企必须减少对华 CDMO 依赖。BeOne 已通过 Hopewell 基地（8,000L）+ 苏州/广州自建产能完成部分去风险化——这是 BeOne 在 2018 年提前布局 Hopewell 基地的远见性体现。5.3 临床管线失败风险：TIGIT全军覆没的教训 Ociperlimab（TIGIT）2024-2025 连续 III 期失败是 BeOne 在管线层面的最大挫败——TIGIT 靶点全球全军覆没（罗氏 tiragolumab、默沙东 vibostolumab 等均失败）。AdvanTIG-301 早期 NSCLC 数据未达终点，2025-04 AdvanTIG-302 终止——诺华 2023 年 7 月放弃选择权，3 亿美元（约 21 亿元）首付款保留，但潜在超 20 亿美元后续付款全部落空。 这一挫败的教训是深刻的：1）First-in-class 出海仍需时间——Me-too/Follow-on 出海路径（泽布替尼）已被验证可行，但 FIC 出海（TIGIT）仍面临全球靶点生物学未完全理解的挑战；2）多管线分散是必要的——BeOne 50+ 在研分子中任何一个失败都只占总投入的 2-3%，不会动摇公司根基。5.4 商业保险/医保谈判压价风险 2024 年中国 PD-1 集采价格已压缩 5 倍（年治疗费从 ¥20 万 → ¥1.0 万）。美国 IRA 通胀削减法案 Medicare 谈判 2026 起扩展到更多小分子药——Brukinsa 2026 仍在 IRA 价格谈判保护期外（IRA 谈判资格需 FDA 批准 ≥9 年且无生物类似药），但 2027+ 风险加大。5.5 财务结构与股东结构风险 资产负债率从 2023 年 38.95% 升至 2025 年 46.53%——长期借款激增 455% 至 67.57 亿元（用于广州/霍普韦尔建设）。但货币资金+交易性金融资产 322 亿元可覆盖刚性负债 81 亿元，流动性安全。 股东层面：高瓴 2025-05 退出 5% 以上（累计套现 >¥100 亿元）是早期财务投资者的获利了结；Amgen 17.24% 持股是稳定支撑；创始人 Oyler 仅持 1.83%，存在激励对齐问题——这是 BeOne 公司治理的一个潜在隐患。PART 6｜中国创新药格局：百济神州的位置6.1 2025年财务对比：增速最快、全球化最彻底 2025年中国Big Pharma对比（¥ 亿元）公司2025 营收YoY2025 净利2026 指引全球化百济神州¥382.25 亿+40%+¥14.61 亿¥436-452 亿三地上市+5 大洲恒瑞医药~¥270-290 亿+20%持续盈利持续国内为主信达生物~¥110-120 亿+40%接近盈亏平衡扭亏国内+部分出海 数据来源：各公司 2024 年报 / 2025 业绩公告 百济神州是中国创新药企中"收入规模最大、增速最快、全球化最彻底"的代表。2025 营收 ¥382.25 亿元（+40%）+ 首年盈利 ¥14.61 亿元——这两个数字让 BeOne 成为中国创新药"全球化+盈利化"双重突破的标杆。6.2 中国创新药出海三大模式 中国创新药出海模式对比模式代表案例优劣势完全自主出海（自建团队）百济神州 Brukinsa周期长（5-7 年）、投入大、回报高（$3.9B/年）License-out 模式信达 IBI306→Sanofi、君实特瑞普利→Coherus周期短、风险低、收益封顶NewCo 模式（VIC 拆分子）2024-2025 多个案例资本+研发分离，可控性强但稀释股权 数据来源：行业研究 / 公开信息 百济神州采用第 1 模式（完全自主）主导 + 第 2 模式（License-out）补充，是最重资产、最长期主义的中国创新药企。这一模式让 BeOne 走完了"用 MNC 的模式+中国速度+自建生态"的破冰路——但也意味着 BeOne 必须独自承担 50+ 在研分子的研发投入和风险。PART 7｜未来展望：2027-2030的三场关键战役7.1 战役一：BGB-16673头对头Jaypirca（2026 H2启动） 2026 H2 BeOne 计划启动 BGB-16673 对比 Lilly Jaypirca 头对头 III 期试验——这是 BeOne 在 BTK 赛道"自我升级"的关键战役。如果 BGB-16673 在头对头试验中证明优效，将确立 BeOne 在 BTK C481S 耐药患者中的"首选药物"地位，并打开 Brukinsa 耐药后市场——这是降低 Brukinsa 73.5% 依赖的"自我革命"。7.2 战役二：Sonrotoclax全球放量+与Brukinsa联合（2026-2028） Sonrotoclax（BEQALZI™）2026-05-13 FDA 获批后，全球放量+适应症扩展（CLL/SLL、AML、MDS 等）是 BeOne 2026-2028 年的核心增长引擎。2026 H2 计划启动 Sonrotoclax + Brukinsa 联合治疗 1L CLL 的 III 期试验——如果成功，"BTK+BCL-2 双靶联合"将成为 1L CLL 的新标准，进一步加深 BeOne 在 CLL 领域的护城河。7.3 战役三：ADC平台first-in-class突破（2026-2030） 5 个 ADC 分子在研——BG-C137（FGFR2b ADC，潜在 first-in-class）2026-2030 年的临床数据读出将决定 BeOne 在实体瘤 ADC 赛道的位置。如果 BG-C137 成功，将是 BeOne 第一个"全球 first-in-class 实体瘤 ADC"——也是中国创新药从"快速跟随"到"原始创新"的关键证明。 百济神州的 2026-2030 战略本质上是"用 Brukinsa 现金牛养 BGB-16673 和 Sonrotoclax 增长引擎，再养 ADC 平台的长期管线"——三代产品的"梯次推进"。如果三场战役都能成功，BeOne 将从"中国创新药出海孤勇者"进化为"全球肿瘤药 MNC"——这是百济神州 15 年烧钱史的最终目标。 灵魂三问 活下来？（上篇）登顶？（中篇）下一张牌？（下篇） 活下来靠的是烧光 ¥679 亿 R&D 后的现金流转正 + 15 年从未动摇的全球化野心；登顶靠的是泽布替尼头对头胜出伊布替尼 + 2025 Q4 全球份额首破 50%；下一张牌是 BGB-16673、Sonrotoclax、ADC 平台——三场战役决定 BeOne 2027-2030 的全球肿瘤药 MNC 终局。 百济神州的故事不是"MNC 的中国版"，而是"用 MNC 的模式+中国速度+自建生态"破冰。破 MNC 主导的全球 BTK/PD-1 格局、破中国创新药"烧钱不止"魔咒、破中国生物科技"低质出海"标签、破 MNC"百年老店"叙事——这四个"破"字，是百济神州 15 年烧光 ¥679 亿 R&D 投入、2025 首年盈利 $287M、2026 Q1 单季净利超 2025 全年 78% 之后，给中国创新药行业交出的答卷。 下一个 15 年，百济神州将面对 Brukinsa 专利悬崖（化合物专利 2034+）、IRA 谈判扩大（2027+）、BioSecure Act 演化、TIGIT 失败后的管线再平衡——这家公司能否守住"中国创新药出海第一品牌"的位置，从"全球 BTK 领导者"扩展为"全球肿瘤药 MNC"？答案在 2027-2030 年的三场关键战役中。⚠️ 本账号所刊载内容仅供医学专业人士学术交流使用，不构成任何诊疗建议。医学问题请咨询专业医疗机构。