AK152

今天聊聊阿尔茨海默病（AD），这个新药研发，堪称人类医药史上最惨烈的“坟场”。 过去四十年里，AD药物研发的失败率高达99.6%。2000年到2017年，全球累计投入超过6000亿美元，失败的临床药物超过300种。强生、辉瑞、罗氏、礼来、默沙东，这些制药巨头前赴后继，一个接一个在III期临床阶段折戟沉沙。 直到2021年之前，美国FDA仅批准过6种AD治疗药物，而它们全都只能缓解症状，无法延缓疾病本身的进展。 转折点出现在2023年。 传统的AD药物，好比家里窗户漏风，先多穿件衣服挡挡冷—能暂时减轻症状，但解决不了“漏风”的根本问题。而仑卡奈单抗和多奈单抗这类新药，思路转向了 “对因干预” —它们瞄准大脑里异常堆积的淀粉样蛋白（Aβ），从源头减少对神经元的损伤。 通俗地说，这两位是专门对付大脑垃圾的 “金牌清洁工” 。 仑卡奈单抗（Lecanemab，商品名：乐意保®） ，由日本卫材和美国渤健联合研发。2023年7月在美国获得完全批准，2024年1月在中国获批上市。它的策略是 “防建队” —主要靶向Aβ寡聚体和原纤维，阻止它们进一步聚集成斑块。好比在违章建筑还没盖起来之前就把建材清走。 多奈单抗（Donanemab，商品名：记能达®） ，由礼来研发。2024年7月在美国获批，2024年12月在中国获批。它的策略是 “拆迁队” —直接靶向并清除已经存在的Aβ斑块。好比直接拆除已经盖好的危楼。 一个防患于未然，一个直接拆违建——分工不同，目标一致。 效果怎么样？能“治好”吗？ 答案很实在：目前还不能根治，但能让“下坡路”走得慢一些。 仑卡奈单抗的III期临床试验（CLARITY AD）显示，治疗18个月后，患者的认知和功能衰退速度延缓了27%。 多奈单抗的III期临床试验（TRAILBLAZER-ALZ 2）显示，延缓幅度约为35%。 相当于为患者争取了5到6个月的疾病延缓时间。听起来不算惊艳，但在这条原本只有下坡、没有平路的疾病道路上，能踩一脚刹车，已经是历史性突破了。这两种药物是首批被证实能清除大脑Aβ病理并明确延缓早期AD患者临床衰退的药物，开启了 “疾病修饰治疗”的新时代。 但是，别忘了风险：ARIA 清除大脑里的淀粉样蛋白并非没有代价。这两种药最需要警惕的副作用叫 “淀粉样蛋白相关成像异常”（ARIA） 。 简单说，就是用药后大脑可能出现水肿（ARIA-E）或微出血（ARIA-H）。大多数情况下没有明显症状，但少数可能出现类似中风的神经缺损症状，极少数情况下可能危及生命。 风险最高的群体是携带ApoE ε4基因纯合子的患者—这类人在AD人群中约占15%。因此，专家建议用药前进行ApoE ε4基因检测，识别高风险人群。 讲完两位“金牌清洁工”，再来看一个更有野心的后来者—AK152。 这是中国康方生物自主研发的一款双特异性抗体，2025年11月获得国家药监局批准进入临床试验。它是中国首个用于AD疾病修饰治疗的双特异性抗体新药。 AK152的野心体现在两个方面： 第一，双靶点设计。 它不仅能结合Aβ斑块，还能高选择性结合更具神经毒性的可溶性Aβ多聚体—相当于同时对付“垃圾”的两种形态。 第二，主动穿越血脑屏障。 这是它最精彩的设计。大脑有一道天然的“防护墙”—血脑屏障（BBB），它能保护大脑，但也把绝大多数药物挡在门外。现有单抗药物入脑率低，是疗效受限的关键原因之一。AK152同时靶向BBB上高表达的受体，利用受体介导的胞吞转运机制，主动“敲开”血脑屏障的大门，显著提高入脑率。 📊 目前进展如何？ AK152由康方生物独立自主研发，是中国首个用于AD的双特异性抗体新药。 时间线：2025年11月获中国NMPA批准临床试验。当前阶段：正开展I期临床试验（随机、双盲、安慰剂对照），计划入组108人，预计2027年6月完成。主要评估安全性和耐受性，并初步探索药代动力学和有效性。 临床前研究显示，相比单抗药物，AK152入脑率更高、清除Aβ斑块更快。当然，这还只是临床前数据，距离真正上市还有很长的路—III期临床试验的考验才是真正的“鬼门关”。 但AK152的出现，代表了一个清晰的趋势：从单抗到双抗，从被动入脑到主动穿越。这是AD药物研发的下一代方向。 仑卡奈单抗和多奈单抗的获批，是AD治疗史上的里程碑—它们证明了“清除Aβ可以延缓疾病进展”这条路走得通。 AK152这类双抗的出现，让人看到了一点希望—也许下一代药物能更高效、更精准、更安全。但AD药物研发99.6%的失败率也提醒我们：谨慎乐观。 从“对症”到“对因”，从单抗到双抗，从被动到主动—这条路走了四十年，花了6000亿美元，才刚刚看到曙光。对于无数AD患者和他们的家庭来说，这道光来得太晚，但终究还是来了。

每3秒，全球就新增1名痴呆症患者。仅我国目前就有1000万阿尔茨海默病患者，这个数字还在以每年30万的速度递增。每一个数字背后，都是一个家庭漫长的煎熬。但是想要治疗阿尔茨海默病，却不容易，过去20年，全球药企投入数千亿美元研发阿尔茨海默病新药，失败率高达99%。市面上仅有的几种药物，只能延缓病情几个月，却无法阻止大脑的持续萎缩。 从几年前被广泛讨论的GV-971（甘露特钠），到今年备受争议的仑卡奈单抗，患者和家属们太渴望一个“真正管用”的方案了。所以，当一则“迷幻蘑菇中的成分让晚期痴呆老人暂时清醒”的新闻出现时，它像一颗石子投入死水，激起了层层涟漪。这究竟是科学突破的曙光，还是一次被过度美化的医学意外？ 1 本期内容概述 阿尔茨海默病为什么如此绝望 引发轰动的“蘑菇病例” 患者背景 给药方案与急性反应 功能改善 研究者的谨慎解读 安全性与伦理考量 “新方向”，而不是“新药” 其它尝试 疾病修饰疗法 创新疗法 比“神药幻想”更重要的现实 总结 01 阿尔茨海默为什么如此绝望？ 阿尔茨海默病的残酷在于，它悄无声息地偷走一个人的记忆、思维乃至人格。目前的药物，如多奈哌齐、美金刚，只能在一定程度上延缓认知下降的速度，却无法逆转病情，更无法治愈。 更令人焦虑的是，过去20年，全球各大药厂投入数千亿美元研发新药，失败率高达99%。许多在动物实验中有效的药物，到了人体临床试验便折戟沉沙。对于晚期患者，医学界几乎束手无策，家属能做的只剩下“维持”和“陪伴”。 正是在这种近乎绝望的背景下，任何一例“改善”个案，都会被无限放大。 02 引发轰动的“蘑菇病例” 2026年5月27日，一篇病例报告正式发表于《神经科学前沿》（Frontiers in Neuroscience）期刊的神经药理学栏目。报告记述了一例晚期阿尔茨海默病患者在接受高剂量含裸盖菇素蘑菇治疗后，出现短暂多领域功能改善的个案。 患者背景 患者为一位80多岁的日裔美国女性，有10年阿尔茨海默病史，其中后5年处于显著的功能低下状态。基线临床特征包括： 言语——几乎完全退化为单音节输出，自发交流严重减少； 运动与自理——行动依赖他人、吞咽困难、无法自行穿衣； 排泄功能——慢性尿失禁； 情绪与社交——情感平淡（flat affect），与家人互动极少。 晚期阿尔茨海默病通常被视为功能衰退不可逆转的阶段，此阶段的治疗策略主要是支持性的，有意义的功能恢复通常被认为不太可能。 给药方案与急性反应 在获得患者法定监护人的知情同意后，巴西圣保罗Ankh Cross Association的研究团队为患者口服给予5克含裸盖菇素的蘑菇（Enigma菌株）。需要指出的是，在娱乐性使用场景中，1–2克已足以产生强烈的精神活性效应（即俗称的“致幻体验”），5克属于高剂量范畴。 给药后的急性期以显著的自主神经激活为特征，表现为临床疑似高热、大量出汗以及长时间的深度睡眠样状态。 功能改善 服药后约19小时，患者从深度睡眠样状态中苏醒，自发启动了持续数小时的自传体谈话，主动背诵个人记忆、哼唱童年歌曲。 在随后的数天至数周内，观察到的功能改善涵盖多个领域： 排泄功能：尿失禁恢复，包括夜间亦能保持 ； 运动能力：行动能力改善，可独立行走、自行穿衣； 社交与情绪：情绪反应增强，面部表情丰富，能进行持续的社会互动，展现幽默感和情感互惠性； 认知功能：能够检索情境记忆、保持社交情境的工作记忆，识别环境中的细节变化（如认出租来的车、注意到某人意外缺席）。 约一个月后，患者接受了第二次、剂量较低（3克）的给药。在此次 session 中，她全程保持语言表达，描述了与儿子在宁静海岛上冲浪的积极情感意象，并展现出更丰富的面部表情和幽默感。 研究者的谨慎解读 论文作者反复强调，这些发现绝不意味着疾病被逆转。晚期阿尔茨海默病患者的功能退化通常被视为不可逆的，本病例仅表明：在晚期神经退行性病变中，残留的功能容量可能依然存在，并在特定的神经调节条件下暂时变得可及。 研究团队提出的工作假设是：裸盖菇素通过作用于大脑的血清素5-HT2A受体，暂时改变了大规模脑网络的动态，包括默认模式网络完整性的改变、网络分离的减少以及功能连接的广泛变化，从而让残存的神经通路在有限时间内“重新接通”。临床前研究表明，血清素类致幻剂可以促进结构和功能可塑性，包括树突生长和突触重塑。但需要强调的是，该报告未包含脑部扫描数据，上述神经机制假设尚未得到验证。 此外，裸盖菇素的临床研究此前主要集中于精神疾病领域（尤其是难治性抑郁症），近年来才开始向轻度认知障碍或早期阿尔茨海默病患者的抑郁和焦虑方向拓展。晚期痴呆的已发表临床数据至今仍然极其有限。本病例是首次在晚期、重度痴呆患者中记录到此类反应的文献报道。 安全性与伦理考量 必须正视的是，这一过程绝不是一个安全无虞的干预。患者在急性期出现的疑似高热、大量出汗等自主神经激活反应，对体弱长者而言可能存在生命危险。专家明确警告：市民不应自行尝试或给家中老年痴呆患者服用。在缺乏标准化剂量、纯化提取物和严密医疗监护的条件下，自行服用含裸盖菇素的蘑菇，其风险远远超过任何潜在的获益。 03 “新方向”，而不是“新药” 那么，这项研究对老年痴呆患者究竟有没有价值？ 有，但价值在于“机制探索”，而非“居家疗法”。裸盖菇素作用于大脑的5-HT2A血清素受体，能增强不同脑区之间的功能连接。在抑郁症治疗中，这种“重启”效应已显示出潜力。对于阿尔茨海默病，科学家的假设是：晚期患者的大脑并非所有区域都彻底死亡，而是通讯受阻。裸盖菇素或许能短暂“疏通”这些堵塞，让残存的认知网络重新工作。 这为我们打开了一扇新的窗——也许治疗老年痴呆，不必只盯着“清除淀粉样蛋白”这一条路，还可以尝试“调节神经环路”。这正是科研界兴奋的原因。 但请注意：目前这还停留在“假设”和“极早期探索”阶段。从个案到真正的药物，需要经过数年、数期的临床试验，验证安全性、有效剂量、长期影响。任何跳过这个过程、直接鼓励患者自行尝试的行为，都是极度危险的。 04 其它尝试 除了上文中提到的“蘑菇”所代表的迷幻剂研究，全球科学界还在更多前沿方向上探索，以期找到能真正延缓甚至逆转阿尔茨海默病的方法。截至2025年，全球有138种独特的药物正在182项临床试验中进行评估，创下了历史新高。这些疗法的思路不再局限于某一个靶点，而是更加多元。 疾病修饰疗法：从根本上延缓病程 这类疗法的目标是干预疾病的病理过程，而不仅仅是缓解症状。 抗淀粉样蛋白（Aβ）疗法 第三代药物：在仑卡奈单抗（Lecanemab）和多奈单抗（Donanemab）之后，Remternetug（礼来）等新一代抗体正在研发中，旨在提高疗效和安全性。 给药方式革新：仑卡奈单抗的皮下注射剂型已获FDA批准，研究显示其疗效与静脉输注相当，有望实现居家治疗，提升便利性。 联合治疗：一项由UCSF领导的大型试验，将同时靶向淀粉样蛋白和Tau蛋白，验证联合治疗是否优于单药。 其他策略：包括阻止Aβ聚集的聚集抑制剂，以及Aβ疫苗（如AV-1959D）和CT1812这类 displacing Aβ 寡聚体的小分子药物。 抗Tau蛋白疗法 主动免疫疫苗：AADvac1是一种训练免疫系统攻击有害Tau蛋白的疫苗，已在联合疗法试验中作为首个Tau药物进行测试。 基因沉默：反义寡核苷酸（ASO） 药物能从基因层面减少Tau蛋白生成。VY1706则是一种结合了siRNA的基因疗法，旨在降低Tau蛋白的表达。 多靶点、新机制药物 Buntanetap：一种口服小分子，能抑制包括淀粉样蛋白前体蛋白（APP）和Tau在内的多种神经毒性蛋白生成。其3期试验正在进行中。 Blarcamesine：能增强大脑的“废物清除系统”，早期结果显示其可能减缓轻度认知障碍患者的记忆和思维问题。 Etalanetag：在遗传性阿尔茨海默病患者中，用药3个月后可能降低大脑中的相关蛋白水平。 QLH2405：齐鲁制药研发的1类新药，针对早期阿尔茨海默病，已进入I期临床。 AK152：康方生物研发的双特异性抗体，也已获批开展临床试验。 清除衰老细胞：Senolytics（衰老细胞清除药物） 是一类新兴策略，通过选择性清除体内“衰老”细胞来治疗阿尔茨海默病。 创新疗法：探索全新路径 基因疗法： 利用经过改造的无害病毒，将特定遗传物质送入大脑，旨在使脑细胞更能抵抗痴呆的发展。例如，Voyager公司的VY1706和罗氏（Roche）旨在降低ApoE蛋白的RG6627/RO7812653。 老药新用： 约33% 的在研药物是已获批用于其他疾病的药物。 GLP-1受体激动剂：这类糖尿病药物因显示出神经保护潜力而备受关注。 抗炎及代谢药物：如七叶皂苷和右美沙芬、阿卡波糖/雷帕霉素/苯丁酸盐组合等，正在临床前或早期临床中探索。 非药物与物理疗法： 低强度超声：结合鼻内给药的外泌体，在小鼠模型中改善了认知功能。 金纳米颗粒：作为药物递送载体，在小鼠模型中显示出通过调节突触通路增强认知的潜力。 神经精神症状治疗：针对痴呆伴随的精神症状，如躁动（Brexpiprazole/Rexulti已获批）和冷漠，也有专门药物在研发中。 组合疗法趋势：超过70% 的在研药物靶向除淀粉样蛋白以外的新靶点，而组合疗法被认为是未来的重要方向。 阿尔茨海默病的治疗研究正处在一个充满希望的变革时代。虽然挑战依然巨大，但科学界正以前所未有的广度和深度探索着各种可能性。 了解这些前沿进展，能让我们对战胜这种疾病多一份信心，也对科学探索的复杂与漫长多一份耐心。在期待“奇迹”的同时，也请继续相信科学、依靠规范的治疗与照护。 05 比“神药幻想”更重要的现实 如果作为老年痴呆患者或家属，我们最应该关注的是什么？ 第一，不要把个案当作救命稻草。 这个研究一出，网上已有人开始鼓吹“吃蘑菇治痴呆”，甚至有人询问哪里能买到这类蘑菇。这是极其危险的。毒蘑菇中的裸盖菇素含量不稳定，且伴随多种有毒生物碱，自行服用无异于以命试药。 第二，真正的科学进展需要耐心。 目前已有正规临床试验（如COMPASS Pathways公司）在探索裸盖菇素辅助治疗阿尔茨海默病相关的抑郁和焦虑，但这些都是在严格医疗监控下进行的，使用的也是高纯度提取物，而非野生蘑菇。 第三，不要忽视已有可行的预防和干预手段。 虽然无法治愈，但早期诊断、认知训练、控制血管风险因素（高血压、糖尿病）、均衡饮食（如MIND饮食），已被证实能显著延缓疾病进程。这些才是当下最踏实、最有效的“武器”。 总结 老年痴呆的治疗，不会因为一颗“蘑菇”而瞬间改变。但每一次这样引发热议的研究，都在提醒我们： 科研需要大胆假设，哪怕从迷幻剂中寻找灵感； 公众需要理性围观，不被个案冲昏头脑； 照护者需要持续支持，因为漫长的照护之路远比一次“奇迹”更真实。 也许未来某一天，科学家真的能从这类物质中提取出安全有效的药物，让老年痴呆患者真正找回失去的记忆。但在那一天到来之前，请守护好身边的老人：按时就医、规范用药、科学照护，别让“希望”变成“新的伤害”。 最后，写给每一位老年痴呆患者的家人，你们每天的陪伴、每一次耐心的问答、每一个拥抱，都是科学无法替代的“良药”。即便没有奇迹，爱本身就是最长情的记忆。愿科学进步，早日治好阿尔茨海默症。