A Phase III, Randomized, Open-Label, Multicenter Study to Evaluate GFH375 Versus Docetaxel in Participants With Locally Advanced and Unresectable or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer With KRAS G12D Mutation Failed Prior Standard Therapy

The purpose of this study is to compare the effectiveness, safety and tolerability of GFH375 versus docetaxel in participants with KRAS G12D-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC).
GFH375 is an oral, highly selective, non-covalent small-molecule inhibitor targeting the KRAS G12D mutation. Preclinical studies showed GFH375 strongly blocks KRAS-driven signaling and cancer cell growth, and demonstrated anti-tumor activity in NSCLC animal models. Docetaxel is a chemotherapy drug for locally advanced or metastatic NSCLC.
This is an open-label, randomized controlled trial. Both participant and study doctor will know which study medication each participant receives.
After enrollment, participant will be randomly assigned to either the GFH375 group or docetaxel group by chance. Neither participant nor study doctor can pick your treatment group. You have a two-thirds chance to receive GFH375 and a one-third chance to receive docetaxel.
* GFH375 group: Take GFH375 tablets by mouth once daily as scheduled; each treatment cycle lasts 21 days.
* Docetaxel group: Receive docetaxel via intravenous infusion at 75 mg/m² once every 3 weeks.
Study treatment will continue until cancer gets worse, participant can't tolerate the study treatment, or other conditions make participant unable to keep receiving study treatment.
Some participants on docetaxel may be able to switch to GFH375 during the study if their cancer becomes worse. There will be safety checks at each visit, and the doctors will continue to check for medical problems and participant 's wellbeing throughout the study. Participants will continue to have scans of their tumor every 6 weeks for the first year, then every 9 weeks until their cancer becomes worse. After participant's cancer becomes worse, clinic staff will telephone participant every 3 mouths to check on their cancer.

开始日期2026-07-15

申办/合作机构

劲方医药科技（上海）股份有限公司

NCT07659795

/ Recruiting临床2期

A Phase 2, Open-label Study of VS-7375, an Oral KRAS G12D (ON/OFF) Inhibitor, With and Without an Anti-EGFR Antibody, and With an Anti-EGFR Antibody and Chemotherapy, in Patients With Metastatic KRAS G12D-Mutated Colorectal Adenocarcinoma (TARGET-D 203)

This study will assess the safety and efficacy of VS-7375 alone and in combination with cetuximab or panitumumab and cetuximab plus mFOLFOX in patients with metastatic KRAS G12D - mutated Colorectal Cancer

开始日期2026-07-01

申办/合作机构

Verastem, Inc.

NCT07644559

/ Recruiting临床2期

A Phase 2, Open-label Study of VS-7375, an Oral KRAS G12D (ON/OFF) Inhibitor, as Monotherapy and With Cetuximab, in Patients With Metastatic KRAS G12D-Mutated Pancreatic Cancer (TARGET-D 201)

This study will assess the safety and efficacy of VS-7375 alone and in combination with cetuximab in patients with metastatic KRAS G12D - mutated Pancreatic Cancer

开始日期2026-06-16

申办/合作机构

Verastem, Inc.

100 项与 GFH-375 相关的临床结果

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100 项与 GFH-375 相关的转化医学

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100 项与 GFH-375 相关的专利（医药）

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项与 GFH-375 相关的文献（医药）

Cancer Discovery

The KRASG12D Inhibitor Pipeline Grows

Article

Abstract::

At this year’s ASCO Annual Meeting, investigators also presented encouraging early clinical data for several KRASG12D-selective inhibitors, including RNK08594, GFH375, and DN022150, suggesting that this type of drug could play a role in the treatment of several solid tumors, such as pancreatic ductal adenocarcinoma and non–small cell lung cancer.

488

项与 GFH-375 相关的新闻（医药）

2026-07-29

·自然选择号药研观

新时代药神，手搓6263胶囊-一位家属写给同样处境的人的教程

做药人命关天，临床需求是最重要的需求，生存获益是最重要的获益。只有看到家属/患者为了生存能做到多努力，这句话的分量才体现出来。改变胰腺癌治疗格局的RMC-6236，在美国已经递交NDA，而国内迄今应该是尚未有开发计划。能将胰腺癌患者OS翻倍，许多家属在网上到处找药。通用名Daraxonrasib对他们太过复杂，网上病友们用6236来称呼。我不是药神已经上映超8年，中国创新药相比格列卫时代有了翻天覆地的变化，仅在血液瘤领域我们有百济神州、亚盛、传奇等许许多多优秀的企业和优秀的药。但新时代依然有着许许多多的药神，比如胰腺癌家属手搓6236胶囊：由于海外药品未在国内进行开发，国内同类型药物研发临床也不多，患者只能通过其他渠道获取6236，要么找贩子买印仿，要么购买API和辅料手搓胶囊，后者无疑要便宜许多。无论印仿抑或手搓，在制剂水平上相比原研都有显著差距，所以在药代/药效上也会有差距，但这已是患者能获取的最好药物。让患者明知有好药而不可得，对不起，是我们医药研发行业做的还不够好。 01 上周刷到一篇文章，看完之后沉默了很长时间。作者是一位胰腺癌患者的家属。他在文章里详细记录了自己如何在家手搓RMC-6236——一种目前全球最受关注的pan-RAS靶向药。照片拍得很朴实：一张餐桌，上面铺着一次性桌布。左边是一台万分之一天平，右边是一排空胶囊壳。中间几个小纸包，分别装着白色的API粉末和微晶纤维素辅料。他写道：“先用纸折痕分出API，再混合辅料，小心倒入胶囊壳。开着空调，因为风会让天平读数飘。” 配文最后一句是：“爸爸等着吃。” 就这么四个字。评论区有人说：“哪怕是买API手搓，年费也要在10w以上，吾辈尚需努力。我感觉RAS在国内已经一片红海了，怎么还有患者手搓啊？” 这句话让我心里咯噔一下。是啊，国内做RAS的药企少说有十几家，融资新闻一个接一个，AACR上poster贴满墙。这怎么看都是一片红海。但为什么，还有人要在自家餐桌上，用天平称量自己的命？ 02 要理解这件事，得先知道RMC-6236到底是什么药。它是一款口服pan-RAS(ON)分子胶抑制剂，由美国Revolution Medicines开发。和市面上那些只针对G12C单一突变的药不同，它能同时抑制KRAS、NRAS、HRAS的G12、G13、Q61等十几种突变。简单说：它是目前覆盖面最广的RAS抑制剂，没有之一。而胰腺癌，恰恰是RAS突变率最高的癌种——超过90%的患者携带RAS突变。 RMC-6236的三期临床数据，在今年ASCO上公布时，全场起立鼓掌。数字是这样的：中位总生存期：13.2个月，化疗组只有6.7个月死亡风险下降：60% 客观缓解率：31.6%，化疗组11.8% 在胰腺癌这个“癌中之王”领域，这是50年来最好的数据。对一位二线转移性胰腺癌患者来说，中位生存期原本只有6到7个月。而6236意味着——原来能陪半年的家人，现在能陪一整年。在胰腺癌的世界里，半年和一整年的区别，就是“能不能再过一个春节”的区别。但问题是：这个药，国内患者现在用不上。 RMC-6236迄今未在任何国家正式获批。FDA已经受理了新药申请，给了突破性疗法认定、孤儿药资格、国家优先审评券三重加速，行业预计2026年下半年到年底美国获批。那中国呢？中国没有参与它的注册性III期临床。Revolution Medicines至今没有对国内进行技术授权。国内没有任何合法销售渠道。按正常流程，美国获批后还需要12到24个月，才会向NMPA递交国内上市申请。也就是说，国内患者最早也要2027到2028年，才能用上原研药。而那位父亲，二线胰腺癌，医生说只剩几个月。他等得起两年吗？ 03 不是家属不知道风险。不是他不知道国内有很多RAS药在做。而是他算了一笔账：爸爸的中位生存期只有6.7个月，而国产pan-RAS最早也要2027年才能上市。他等不起。于是，他选择了那条唯一看得见的路：买API，自己配。但他付出的代价，远比想象中大得多。先说钱。用户说“年费10w以上”。我查了一下真实的市场价格，发现这个数字被严重低估了： API原料成本：小红书上有流传的价格，大约8到12万元一个月。因为RMC-6236有20多步合成、5到6个手性中心，原料极其昂贵。年费100到150万。印仿：坊间流传每月约36万人民币。美国正式商业化后：国际患者月用药成本预计2到2.5万美元，年费15到20万美元。所谓的“10万”，只是最理想情况下科研级API的批发价。真实世界里，手搓6236的年费对普通家庭是结构性不可及。再说药学风险。作为医药研发从业者，我必须说清楚一件事：家属手搓的6236，和原研6236，在药学上根本不是同一个药。第一个问题：科研级原料不等于药用级。市面上能买到的API几乎都是Research Grade，非GMP生产。杂质谱、晶型、批次稳定性均不可控。正规制剂需要13项检验合格，家庭环境一项都做不到。第二个问题：pan-RAS分子本身就是“难溶分子”。它有高疏水性、极低水溶性、明显的首过代谢。原研需要复杂的制剂工程——增溶、粒度控制、PK优化——才能保证人体有效吸收。把粉末装进胶囊口服，生物利用度可能只有原研的零头。换句话说，家属花了大价钱，吃进去的大部分可能都被浪费了。第三个问题：治疗窗窄，毒性管理缺失。 6236在300mg剂量下，皮疹发生率81%到91%，口腔炎54%，腹泻52%。约4%的患者永久停药。家属凭经验手搓的剂量，既可能无效，也可能跨过毒性阈值。而在家庭环境中，没有血药浓度监测，没有剂量调整窗口，没有急救预案。那位家属的文章写得非常详细——万分之一天平、带罩防风、变色硅胶干燥剂、先用纸折痕分API再混微晶纤维素、小心倒入胶囊壳…… 这份“操作规范”的认真程度令人动容。但也恰恰说明了：在家庭环境里手搓靶向药，本质上是一次无监管的人体临床试验。 04 但这里有一个更大的悖论。用户说“RAS在国内已经一片红海了”。这话对，也不对。我们把国内RAS赛道拆成三层来看：第一层：KRAS G12C。这是真的红海。国内已经有氟泽雷塞、格索雷塞、戈来雷塞三款G12C抑制剂上市，全部进了医保。资本扎堆，管线拥挤，卷得不能再卷。但问题是：G12C突变在胰腺癌中占比极低。对胰腺癌患者来说，G12C的热闹与他们无关。第二层：KRAS G12D。温吞水。恒瑞的HRS-4642联合化疗一线PDAC，ORR达到63.3%。劲方医药的GFH375是全球首个进入PDAC三期注册临床的口服G12D抑制剂，预计2028年中国上市。进度领先，但只覆盖G12D这一个突变亚型。而胰腺癌中还有G12V、G12R等其他突变，这部分患者仍然无药可用。第三层：Pan-RAS / Pan-KRAS。这才是蓝海中的蓝海。来看看国内进度：嘉越医药的JYP0015，I/II期。劲方医药的GFH276，I/II期。贝达药业的BPI-572270，I期。加科思的JAB-23E73，早期临床。阿诺的AN9025，I期。真正能对标6236、覆盖全RAS突变谱的国产pan-RAS，全部还在I/II期。从I期到胰腺癌二线注册临床获批，保守估计3到5年。所谓“红海”，其实是G12C这个窄切面的红海。而胰腺癌患者最需要的pan-RAS，国内比Revolution落后整整3到4年。这就是那个荒诞的现实：管线视角是红海，患者视角却是一片荒漠。 05 “吾辈尚需努力。”用户说。这句话让我想了很久。努力的方向到底是什么？是再做几个RAS分子吗？国内做RAS的药企已经够多了。是再发几篇poster吗？AACR上我们的poster已经贴满了墙。都不是。真正需要努力的，是缩短那条“时间之河”。国产pan-RAS最早的GFH276、JYP0015还在I/II期，按最乐观进度，2028到2030年才能惠及患者。这4到6年窗口里，会有多少PDAC患者因为没有合适治疗而离世？资本扎堆G12C这个“短平快”窄切面，对胰腺癌真正主流的G12D和pan-RAS投入不足。国内药企在难靶点上的勇气，相比Revolution还是差了一截。美国有EAP扩大准入项目，符合条件的患者可在上市前免费用药。国内患者除了海南博鳌乐城——还得等FDA获批后才能引进——几乎没有任何正规渠道。而6236在国内的独立注册临床尚未开启，患者只能寄希望于国产管线的临床招募。这四件事，任何一件加速，都能让“手搓6236”的故事少发生一些。 06 回到那张照片。一台天平，几袋粉末，一排空胶囊壳。这位家属认认真真地写完了整篇操作指南，从如何避风称量到如何混合辅料，事无巨细。文章末尾，他说了一句： “希望能帮到同样处境的人。” 我不知道该怎么形容读完这句话的心情。我们能在AACR上和美国公司同台竞技pan-RAS，能写出漂亮的poster，能完成3.68亿美元授权给阿斯利康的交易。却有患者家属在自家餐桌上，用万分之一天平称量生命，然后写下教程，想帮帮和他一样的陌生人。 RAS在国内是不是红海？是。但红海的意义，不在于发了多少篇poster，授出了多少licensing，跑出了多少I期数据。而在于—— 那位父亲，能不能在2026年就用上中国自己做的、合法的、他吃得起的pan-RAS抑制剂？按现在的进度，他等不到。这才是“吾辈尚需努力”真正的分量。产业的“红”与患者手里的“药”，中间还隔着一条叫“时间”的河。这条河里漂着的，是一个个等不起的家庭。 ⚠️ 最后必须声明：自行购买API手搓服用属于无监管的人体试验。科研级原料的杂质、晶型、生物利用度均不可控，剂量也缺乏科学依据，风险极高甚至可能比标准治疗更危险。对于RAS突变胰腺癌患者，目前最理性的路径是密切关注国内pan-RAS管线的临床试验招募（如GFH276、JYP0015、HRS-4642等），通过正规入组获得药物，而非自行手搓。如果您或您的家人正在面临类似的困境，请咨询正规医院的肿瘤科医生，了解是否有合适的临床试验可以参加。本文数据来源：ASCO 2026 RASolute 302研究数据、东方证券医药研报、盛诺一家海外医疗咨询、各公司官网公告。

AACR会议ASCO会议临床1期临床3期临床结果

2026-07-29

·数智猎药人

KRAS G12C只是开场：G12D三条路线提速，G12V首次进人体

摘要：罗氏把新一代G12C抑制剂带进头对头三期，G12D同时出现活化态抑制、ON/OFF双状态抑制和靶向降解三种药理路径，G12V选择性项目也在今年进入首次人体试验。RAS研发的重点，已经从证明“这个靶点能不能做药”，转向不同突变、不同机制和不同治疗场景之间的正面比较。过去几年，谈RAS靶向治疗，常常等同于谈KRAS G12C。sotorasib和adagrasib先后获批，让药物化学家第一次能够利用G12C突变产生的半胱氨酸，在失活态KRAS的Switch-II口袋形成共价结合。到2026年，这张地图已经放不下“G12C抑制剂”一个标签了。直接RAS抑制剂、靶向降解剂、RAF/MEK与FAK组合、多选择性RAS(ON)抑制剂都在向前推进；G12D、G12V等突变也开始拥有自己的临床项目。图1｜截至2026年7月的RAS临床项目概览。来源：Maryam Daneshpour，LinkedIn Drug Hunting Literature Group。上图把直接抑制剂、降解剂、通路药物和组合方案放在同一临床阶段下。它适合作为情报索引，阅读时仍要先把作用对象分清。例如，FDA在2025年5月加速批准了avutometinib与defactinib联用，用于既往接受过系统治疗的KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌。支持批准的RAMP-201研究纳入57例患者，独立评审确认的ORR为44%，缓解持续时间为3.3至31.1个月。这个方案通过RAF/MEK“钳制”与FAK抑制压制RAS/MAPK通路，并不直接结合RAS蛋白。按机制和证据阶段重新排开，当前项目大致落在四条线上。图2｜按RAS变体、分子机制和最新临床节点重新整理的代表项目矩阵。 G12C的门槛变了：新药要和已上市药正面对照 7月2日，罗氏公布KRASCENDO 1三期顶线结果。338例既往接受过治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者，被随机分到divarasib组，或接受已上市的sotorasib、adagrasib。公司公告称，独立评审的无进展生存期达到主要终点，改善具有统计学意义和临床意义；期中总生存分析也达到统计学显著，未发现新的安全性信号。完整的风险比、中位生存期、亚组和中枢神经系统数据尚未公布，现阶段只能把它写成“公司顶线阳性”，还不能判断优势究竟有多大。图3｜罗氏2026年7月2日官方公告关键段落；完整效应量尚待会议或论文披露。这项研究改变了G12C项目的比较基准。首代药获批时，关键证据是患者能否对直接G12C抑制产生肿瘤缓解；后来者已经有同机制上市药可比。单臂ORR很难再支撑“同类更优”，随机头对头的PFS、OS、脑转移控制、安全性和停药率才有分量。罗氏已经把divarasib放进更早的治疗场景。KRASCENDO 2在一线比较divarasib联合帕博利珠单抗与化疗联合帕博利珠单抗，KRASCENDO 3则进入术后辅助治疗。G12C仍是RAS开发中证据最成熟的一支，但竞争问题已经从“有没有药”变成“谁能替代首代药、进入一线并前移到可治愈阶段”。 G12D一次出现三种药理答案 G12D在胰腺导管腺癌中的占比约为40%，目前美国尚无专门针对KRAS G12D的获批药物。领先项目也没有采用同一种化学方案。图4｜G12D领先项目采用三种不同药理路径；早期队列数据不能跨项目直接比较。 Revolution Medicines的zoldonrasib是一款口服RAS(ON) G12D选择性共价抑制剂。6月23日，公司宣布一线转移性G12D胰腺癌随机三期RASolute 305开始给药，试验比较zoldonrasib加标准化疗与安慰剂加标准化疗。此前公布的早期联合队列给出了较高的肿瘤缓解信号：zoldonrasib联合mFOLFIRINOX的ORR为82%，联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇为61%。这些结果来自非随机的早期队列；两组3级及以上治疗相关不良事件发生率分别为61%和80%。高ORR能否在更大样本中转化为PFS和OS获益，要等随机三期回答。 VS-7375走的是另一条路线。这款由劲方医药开发、Verastem取得大中华区以外权利的口服分子，可以结合KRAS G12D的活化态和失活态。Verastem已启动胰腺癌、肺癌和结直肠癌三项注册导向二期研究。公司6月披露，在900 mg每日一次的经治转移性胰腺癌队列中，14例可评估患者有13例CA19-9下降超过50%，当时仍全部在治疗中。CA19-9下降提供了一个早期生物标志物信号，不能替代RECIST肿瘤缓解，也不能回答缓解持续时间。下一次数据更新需要给出900 mg剂量下的确认ORR、持续时间，以及和化疗或抗EGFR抗体联用时的治疗窗。 Astellas的setidegrasib（ASP3082）诱导KRAS G12D蛋白降解，药理动作不同于依赖持续占据口袋的抑制剂。4月15日，setidegrasib一线转移性胰腺癌三期完成首例给药。该研究计划入组600余人，在mFOLFIRINOX或NALIRIFOX基础上随机加入setidegrasib或安慰剂，主要终点为总生存期。图5｜Astellas 2026年4月15日官方公告关键段落。这是首个进入三期的KRAS突变靶向蛋白降解剂。三期需要验证降解能否在人体内持续降低突变蛋白，并在化疗背景下保留足够安全窗。研究直接以OS为主要终点，比继续放大一个小样本缓解率更有说服力。 G12V刚进人体，泛RAS已经走到NDA G12V的临床进度明显落后。Revolution Medicines在1月29日宣布RMC-5127完成首次患者给药。这是一款RAS(ON) G12V选择性抑制剂，先与Cyclophilin A形成复合物，再识别活化态RAS G12V。当前仍处于一期剂量探索，尚无人体疗效数据。同一家公司的多选择性项目daraxonrasib则走到了另一端。7月22日，FDA受理其用于既往接受过治疗的转移性胰腺癌新药申请。该申请基于随机三期RASolute 302。一款不依赖单一热点突变、直接覆盖多种活化态RAS的候选药，由此进入美国监管审评。图6｜代表性公司的RAS产品组合；阶段截至2026年7月29日。把Revolution Medicines的管线放在一起看，会发现它的研发单位已经是一组互相配合的资产：daraxonrasib覆盖多种RAS，elironrasib针对G12C，zoldonrasib针对G12D，RMC-5127再延伸到G12V。突变选择性药物追求更窄的作用范围和治疗窗，多选择性药物争取覆盖更多患者；公司还在探索两类药联用，以压低残余RAS信号和耐药克隆。罗氏和Astellas的路线更集中。罗氏围绕divarasib把G12C从经治肺癌推向一线和辅助治疗，Astellas则用setidegrasib把靶向降解平台押在G12D胰腺癌和肺癌三期。这里很难用一个“最快”概括：每家公司选择的是不同的患者范围、验证成本和商业边界。中国公司已经进入全球G12D主线中国市场已经拥有两款本土G12C抑制剂。信达生物与劲方医药合作的fulzerasib于2024年8月获批，正大天晴的garsorasib于2025年2月附条件获批，适应症均覆盖既往接受过系统治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌。更能说明变化的是VS-7375/GFH375。这个项目由劲方医药发现，在中国和海外分别推进临床；Verastem已把海外开发扩展到三种最常见的G12D相关实体瘤，并开始设计后续一线三期。中国公司既在本土商业化G12C抑制剂，也开始向全球项目提供源头资产和临床执行。当然，VS-7375仍处于早期临床，当前数据主要来自公司披露。它能否在PDAC、NSCLC和CRC中建立稳定、可重复的缓解率，并证明ON/OFF双状态结合带来临床差异，需要等注册导向队列成熟。下一轮比较，看四类数据图7｜下一轮临床比较将集中在头对头效应量、随机三期、耐药和适应症边界。第一是divarasib头对头三期的完整效应量。PFS和OS优势有多大，脑转移患者是否受益，安全性和停药率能否支持更早线使用，都会影响G12C的处方顺序。第二是G12D随机三期。zoldonrasib和setidegrasib代表直接抑制与靶向降解两种药理路径，早期队列看起来活跃，但最终要在标准化疗背景下比较生存获益、剂量强度和毒性。第三是耐药。针对单一突变的药物可能面临RAS二次突变、旁路激活和野生型RAS补偿；覆盖更广的药物又要处理选择性与安全窗。联合方案的价值，取决于能否在增加抑制深度的同时控制毒性。适应症边界同样重要。胰腺癌、肺癌和结直肠癌即便携带相同KRAS突变，对上游受体、免疫环境和联合治疗的依赖仍然不同。一个分子在某个瘤种的成功，不能自动外推到全部RAS突变肿瘤。 RAS已经从一个“不可成药”的难题，拆成多个可以被临床试验分别回答的问题。G12C证明了口袋可以被利用；2026年之后，研发效率将更多取决于药企能否把突变选择、药理机制、适应症和联合方案放在同一套产品设计里。主要资料[Roche：divarasib在KRASCENDO 1头对头三期达到PFS和期中OS终点，2026年7月2日](https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2026-07-02)[Astellas：setidegrasib一线转移性胰腺癌三期首例给药，2026年4月15日](https://newsroom.astellas.com/2026-04-15-astellas-doses-first-patient-in-phase-3-study-of-setidegrasib-for-kras-g12d-mutated-metastatic-pancreatic-ductal-adenocarcinoma)[Verastem：VS-7375 TARGET-D 101一期/二期初步数据，2026年6月23日](https://investor.verastem.com/news-releases/news-release-details/vs-7375-demonstrates-clinical-activity-favorable-safety-and)[Verastem：TARGET-D 202肺癌注册导向二期首例给药，2026年7月22日](https://investor.verastem.com/news-releases/news-release-details/verastem-oncology-doses-first-patient-target-d-202-phase-2/)[Revolution Medicines：RMC-5127首次人体试验首例给药，2026年1月29日](https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-doses-first-patient-clinical-trial/)[Revolution Medicines：zoldonrasib一线胰腺癌三期启动，2026年6月23日](https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-begins-treating-patients-rasolute-305-phase/)[Revolution Medicines：zoldonrasib联合方案早期数据，2026年7月2日](https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-presents-phase-12-clinical-data-zoldonrasib)[Revolution Medicines：daraxonrasib NDA获FDA受理，2026年7月22日](https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-new-drug-application-daraxonrasib-accepted/)[FDA：avutometinib与defactinib联用加速批准，2025年5月8日](https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-combination-avutometinib-and-defactinib-kras-mutated-recurrent-low)[中国NMPA：garsorasib附条件获批](https://english.nmpa.gov.cn/2025-02/19/c_1073662.htm) 本文用于医药研发与行业信息交流，不构成诊疗建议，也不作为投资或研发立项决策依据。

2026-07-28

·Ai药研实验室

RAS机制战争：从OFF、ON、双状态到蛋白降解，下一代KRAS药物如何突破？

Ailab Target Intelligence Report #001 RAS(ON)竞争地图系列 Part 3 资料截止：2026年7月28日机制图与插画均用于帮助读者理解状态、界面和蛋白命运；不代表具体候选物的公开分子结构。资料截止：2026年7月28日同一个KRAS，至少有四种完全不同的打法如果把所有 KRAS 项目都放进“RAS(ON)竞品”这个篮子，读者会得到一个看似热闹、实际失真的市场地图。真正值得问的不是“谁也在做 KRAS”，而是：这个分子控制 KRAS 的哪一种状态？它是在把 RAS 锁在 OFF，阻断 ON 态效应物，创造一个原本不存在的蛋白界面，还是把 KRAS 蛋白本身交给细胞的清除系统？这四个问题，分别指向四种不同的成药哲学。它们会改变分子结构、PK/PD、选择性、耐药方式，也会改变临床试验应该测量什么。于是，Revolution Medicines、Mirati、Boehringer Ingelheim、Verastem/劲方、嘉越/Erasca、加科思和 Astellas 并不是在做同一种药物的不同版本。本文先建立一个可复用的判断框架：看到一个新的 KRAS 项目时，先问它控制哪一种状态、通过什么物理机制、依赖什么蛋白伙伴、怎样影响下游信号，以及这种机制要求研发团队付出什么代价。图1｜同一个 KRAS 可以被锁在 OFF、阻断 ON 态界面、同时覆盖两种状态，或通过 E3 系统改变其蛋白命运。此图为概念教育插画，不代表任何具体候选物的分子结构。第一章：RAS不是“永久打开”的开关 RAS 是一个动态的分子开关。GDP 结合时通常称为 OFF 态，GTP 结合时通常称为 ON 态。GEF，尤其是 SOS1，帮助核苷酸交换；GAP 加速 GTP 水解；ON 态 RAS 则可以与 RAF 等效应物结合，启动 RAF–MEK–ERK 以及其他生长信号。致癌突变并不等于所有 KRAS 都被永久锁死在 ON。不同突变会改变交换、水解、GAP 响应、蛋白复合物和细胞背景。肿瘤细胞还会通过上游受体、旁路反馈、KRAS 扩增和克隆选择改变 RAS-GTP 的比例。因此，“我能不能碰到 KRAS”之后，第二个问题是“我碰到的是哪个池子”。图4｜机制图：GEF/SOS1 促进 GDP→GTP 交换，GAP 与内在水解推动 GTP→GDP 回收。图中为机制示意，不代表某一候选物的实验结构。这也是为什么一个只抓 GDP-KRAS 的分子、一个只抓 GTP-KRAS 的分子、一个同时抓两种状态的分子，以及一个降解总蛋白的分子，不能只用一个“KRAS抑制剂”标签替代。图2｜GDP/OFF 与 GTP/ON 是动态循环，而不是把所有致癌 RAS 简化成永久打开。图像用于帮助读者建立状态概念，具体交换与水解机制以正文和证据包为准。第二章：OFF-state trapping——第一代成功范式及其边界 Sotorasib 和 adagrasib 让 Switch-II pocket 成为临床药物研发的现实入口。它们通过突变选择性共价机制捕获 KRAS G12C 的特定状态。Boehringer Ingelheim 的 BI-2865、BI-2493 则展示了另一种可能：以可逆、非共价方式结合 pan-KRAS 的 GDP/OFF 态，稳定不活跃构象，减少重新装载 GTP 的机会。公开论文和结构资料支持它们作为临床前 pan-KRAS OFF-state 工具化合物；它们不能被写成临床候选物。 OFF态的优势是机制清晰、药化路径相对成熟，而且可以把“阻止下一次激活”转化为可测的核苷酸交换和细胞信号读数。但它的边界也很清楚：如果肿瘤内有相当一部分 KRAS 已经处于 GTP/ON 态，那么 OFF-only 分子不能直接占住这部分活性池；上游反馈可能推动重新装载；KRAS 扩增和细胞状态也可能改变可用的 GDP 池。 MRTX1133 是一个特别有价值的边界案例。它是 Mirati 开发的 KRAS G12D 非共价 Switch-II pocket 抑制剂，对 GDP 态有很高亲和力，同时公开研究显示它可以影响 GTP 态 KRAS 与 RAF 的结合，并干预交换/循环过程。它因此更适合被称为“OFF-biased、但能干预活性态效应物结合的直接抑制剂”，而不是简单的 CypA RAS(ON) 分子胶。它的临床试验 NCT05737706 已被 ClinicalTrials.gov 标记为 Terminated，原因是 formulation challenges。这是一个药化和开发教训：机制突破、体外活性和临床可给药性是三件事。公开记录没有足够依据把终止原因归因于某一个具体结构特征，也不能据此宣判 Switch-II 机制失败。图5｜机制图：OFF-state 分子主要稳定 GDP-KRAS，降低重新激活机会；反馈和 GTP 池是需要单独验证的边界条件。第三章：直接双状态ON/OFF——“全天候覆盖”是否成立？直接双状态策略的逻辑很直观：GDP-KRAS 是下一次激活的储备池，GTP-KRAS 是当前的信号池。如果同一个分子都能直接结合，就可能同时减少 recycling pool 和 active effector signaling。这是一个比“OFF更强”或“ON更强”更具体的假说：状态覆盖连续性可能改善信号抑制的深度和持久性。 VS-7375/GFH375 是这一类别的重点项目。Verastem/GenFleet 的公开资料把它描述为 KRAS G12D 直接、非共价、双 ON/OFF 抑制剂；AACR 2026 资料报告了 ON/OFF 两种状态的高亲和力和较长 residence time，并给出与 ON-only 分子比较的临床前模型结果。这些是公司/会议报告的临床前证据，不是头对头临床优效结论。它的真正问题仍然是：双状态的覆盖能否转化成足够宽的治疗窗？高亲和力是否会牺牲 WT RAS 保留？长 residence time 是否在正常组织中产生新的暴露风险？加科思的 JAB-23E73 必须放在同一章，但不能被直接归类。公司公开将其描述为可抑制多种 KRAS 突变的 ON/OFF 项目；然而在本次核验中，尚未获得足够原始专利或结构资料来证明它是否依赖 CypA、是否占据 Switch-II pocket、是否直接阻断 RAF-RBD，或者采用另一种结合模式。因此当前标签是：company-described pan-KRAS ON/OFF；structural mechanism not publicly resolved（机制未解析）。这是研究质量的一部分，而不是信息缺陷的掩盖。 ERAS-4001 也不能继承 ERAS-0015 的分子胶标签。Erasca 将它公开为 pan-KRAS direct inhibitor，而 ERAS-0015 才是 pan-RAS molecular glue。资产别名、授权关系和机制必须分别记录。图6｜机制图：双状态策略试图同时覆盖 GDP-KRAS 与 GTP-KRAS；VS-7375 属于此路线，JAB-23E73 仍保持机制未解析。第四章：CypA tri-complex——真正被改变的是界面 Revolution 的核心创新不是简单找到另一个 KRAS pocket，而是让小分子利用 CypA 作为 presenter protein，形成小分子–CypA–GTP-RAS 的复合界面。此时小分子可以像“分子胶”一样，借助组合表面捕获活性态 RAS，并阻断 RAS 与效应物的结合。它不是把所有项目都叫成 ON-state inhibitor 就结束了，而是要问：三元复合物的协同性来自哪里？谁提供主要的识别面？它如何在细胞内形成？ RMC-6236/daraxonrasib 代表多选择性的 RAS(ON) 路线；RMC-9805/zoldonrasib 和 RMC-6291/elironrasib 则是突变选择性共价 tri-complex 子类。后两者的药化设计把突变残基变成选择性锚点：先通过非共价识别把分子放到正确几何位置，再利用突变位点进行共价捕获。共价速率、突变选择性、脱靶反应和安全性之间的平衡，比一句“共价更持久”复杂得多。嘉越/Joyo 与 Erasca 的 ERAS-0015/JYP0015 也应明确放在 CypA 介导的 RAS(ON) 分子胶路线。Erasca 的公开材料和 AACR 2025 poster 明确报告了 CypA 结合、三元复合物定位以及与 RMC-6236 的公司报告式比较。这里必须保留证据层级：ERAS-0015 的 CypA 依赖是公开机制事实；“优于 RMC-6236”属于 company-reported preclinical comparison，不能被写成临床优势，也不能由化学空间相似推导专利结论。 CypA 路线解决了直接抓住活性 RAS 的问题，却引入了新的问题：CypA 的组织表达和细胞依赖性、三元界面的耐药突变、不同 RAS 等位基因的协同性、暴露能否覆盖肿瘤，以及正常组织对广泛 RAS(ON) 干预的耐受。分子胶不是免费获得的“新口袋”，而是把蛋白伙伴、界面和细胞背景纳入药理学。图7｜机制图：小分子、CypA 与 GTP-RAS 形成复合界面，重点是创造/稳定蛋白—蛋白相互作用，而非把所有项目简化成同一种“ON抑制剂”。第五章：蛋白降解——ASP3082不是普通抑制剂 Astellas 的 setidegrasib/ASP3082 代表另一种哲学：不是选择 GDP 还是 GTP，而是尝试通过 KRAS ligand、linker 和 VHL ligand 形成 KRAS–degrader–E3 三元复合物，促使 KRAS 泛素化并由蛋白酶体清除。它针对的是 KRAS G12D 总蛋白命运，而不是某一种核苷酸状态。这带来 event-driven pharmacology 的理论吸引力：分子不必在每个时刻都占满靶点，蛋白清除之后，信号可能在一段时间内保持受抑；如果肿瘤依赖 KRAS 蛋白量而不仅是某个瞬时状态，降解也可能提供不同的控制方式。另一方面，降解深度、Dmax、DC50、蛋白再合成、E3 表达、渗透性、分子量、柔性和给药方式都必须一起看。“降解比抑制更彻底”不是默认事实。图3｜左侧表示占位型抑制，右侧表示通过 linker 招募 E3 并引导蛋白酶体清除。图片是概念化视觉解释，不代表 ASP3082 的公开候选物结构或完整 ternary-complex 结构。 ASP3082 已进入 Phase 3 开发，Astellas 公开的 PDAC 研究 NCT07409272 采用随机、双盲、安慰剂对照设计，并结合一线化疗背景。它的临床解释必须把给药方案、KRAS G12D 生物标志物、降解证据、安全性和疗效放在一个包里；不能拿早期单药降解数据与另一种机制的不同癌种、不同线次 ORR 直接排序。图8｜机制图：KRAS ligand、linker 与 E3/VHL 配体形成降解复合物，后续进入泛素化和蛋白酶体清除过程。第六章：五种机制横向比较图9｜机制矩阵：比较主要作用对象、状态覆盖、理论收益和主要风险；不代表临床排名。机制主要对象状态覆盖代表资产理论优势主要风险 OFF-state GDP-KRAS OFF sotorasib、adagrasib、BI-2865/2493 机制成熟、直接减少再激活反馈、GTP池和状态遗漏 OFF-biased direct GDP为主并影响GTP/RAF OFF为主 MRTX1133 G12D高选择性和循环干预 formulation/PK开发教训 Direct ON/OFF GDP+GTP KRAS 双状态 VS-7375、JAB-23E73待核验、ERAS-4001待核验连续状态覆盖剂量、选择性、结构机制仍需证实 CypA tri-complex CypA+GTP-RAS ON RMC系列、ERAS-0015 创造复合界面、可做多选择性/等位基因选择性 presenter依赖、界面耐药、组织暴露 PROTAC degradation KRAS+VHL/E3 总蛋白 ASP3082 event-driven、清除蛋白分子性质、E3依赖、再合成、给药图10｜资产地图：同一公司内部也可能同时拥有不同机制子类，资产不能仅按公司标签归类。第七章：临床证据能否告诉我们哪种机制更优？目前不能。原因不是没有数据，而是数据处在不同成熟度、不同癌种、不同治疗线、不同剂量和不同截止日。MRTX1133 的终止状态告诉我们制剂是临床成药性的一部分；BI-2865/BI-2493 仍主要是临床前工具化合物；VS-7375 的双状态优势目前主要来自公司/会议临床前资料；ERAS-0015 正在推进早期临床；ASP3082 则已经进入更高阶段开发，但其问题是降解生物标志物、给药和疗效必须同步解释。真正需要比较的是：在相同或可解释的患者群中，是否能持续获得深度信号抑制？剂量强度能否维持？毒性是否限制暴露？耐药来自结合位点、状态循环、旁路还是靶点依赖丢失？是否存在适合的联合治疗？在头对头或适当随机比较出现之前，不能仅凭 ORR 更高宣布机制胜出。图11｜阶段时间线：用于展示公开开发阶段和机制路线的并行推进，不表示成功概率、时间长度或临床价值排名。第八章：下一场竞争会发生在哪里？ Hypothesis 1：竞争会从“能否结合 KRAS”转向“能否覆盖活性状态差异，同时保留 WT RAS”。 Hypothesis 2：新的 presenter protein 或新的 E3 ligase 可能扩大可成药界面，但会把表达差异、组织分布和耐药纳入开发变量。 Hypothesis 3：口服 degrader、足够的 CNS 暴露、可预测的蛋白再合成和可解释的 PD 标志物，可能决定降解路线能否从概念走向产品。 Hypothesis 4：耐药后市场将需要状态互补：OFF、ON、双状态、降解和旁路抑制的组合，而不是一条机制包打天下。结语 RAS 药物竞争已经从“能否结合 KRAS”，进入“如何控制 KRAS 整个状态循环和蛋白命运”的阶段。下一次看到一个新的 KRAS 项目，先别问它是不是 RAS(ON) 竞品。先问：它控制哪一种状态？通过什么物理机制？依赖什么蛋白伙伴？如何影响下游信号？化学、PK、耐药和临床上又要付出什么代价？下一篇，我们将继续讨论(敬请收藏关注)： RAS化学与专利战争：同样靶向KRAS，分子设计究竟差在哪里？本文的机制分类和证据分层来自 Ailab Target Intelligence Engine 的公开资料核验；未提供 FTO、侵权、专利有效性或临床优效法律/医学结论。

100 项与 GFH-375 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国	劲方医药科技（上海）股份有限公司	2026-07-15
KRAS G12D突变胰腺癌	临床3期	中国	劲方医药科技（上海）股份有限公司	2025-11-25
KRAS突变非小细胞肺癌	临床2期	美国	Verastem, Inc.	2026-07-01
胰腺导管腺癌	临床2期	美国	Verastem, Inc.	2026-06-16
胰腺导管腺癌	临床2期	澳大利亚	Verastem, Inc.	2026-06-16
KRAS G12D突变结直肠癌	临床2期	中国	劲方医药科技（上海）股份有限公司	2025-10-21
转移性胰腺癌	临床2期	中国	劲方医药科技（上海）股份有限公司	2025-07-30
KRAS G12D突变非小细胞肺癌	临床2期	澳大利亚	Verastem, Inc.	2025-06-24
KRAS突变胰腺导管腺癌	临床2期	美国	Verastem, Inc.	2025-06-24
KRAS突变胰腺导管腺癌	临床2期	澳大利亚	Verastem, Inc.	2025-06-24

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临床结果

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评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06500676 (ASCO2026)	临床1/2期	晚期胆管癌 \| KRAS G12D突变结直肠癌 KRAS G12D mutation	61	GFH375 (CCA)	網製窪鏇憲鹹窪憲鹽遞(襯廠鏇憲膚願醖顧憲窪) = 選遞積艱壓遞窪夢醖鹽鏇獵繭淵範獵遞鹽遞鹽 (廠網範壓獵廠衊餘遞廠 ) 更多	积极	2026-05-29
				GFH375 (CRC)	網製窪鏇憲鹹窪憲鹽遞(襯廠鏇憲膚願醖顧憲窪) = 積齋襯獵範鬱艱壓願餘鏇獵繭淵範獵遞鹽遞鹽 (廠網範壓獵廠衊餘遞廠 ) 更多
NCT07020221 (VS-7375-101, Biospace) 人工标引	临床1/2期	KRAS G12D突变实体瘤 KRAS G12D	5	VS-7375 400 mg QD	窪淵繭蓋膚選壓鹽衊蓋(觸糧構鑰糧範艱醖膚膚) = 鹽鏇鏇憲鏇鑰膚積醖餘醖鹽簾鏇鹹壓鹽願壓膚 (範製製選鬱蓋觸淵獵鹹 ) 更多	积极	2025-10-23
Company_Website 人工标引	临床1/2期	KRAS突变胰腺导管腺癌 KRAS G12D	59	GFH375	網鬱艱衊醖夢艱構憲積(憲憲願顧夢鏇願齋遞築) = 醖夢鑰蓋積鬱鏇簾夢鏇遞網膚齋蓋觸鹹憲齋獵 (顧獵顧鹹餘齋鏇廠簾鑰 ) 更多	积极	2025-10-19
NCT06500676 (ESMO2025) 人工标引	临床1/2期	KRAS突变胰腺导管腺癌 KRAS G12D	66	GFH375 600mg QD	積選夢積襯廠積網積範(遞蓋築夢醖範淵積糧遞) = 齋襯觸網鹹製遞蓋築顧鹹膚鏇鏇願鬱顧顧糧鹽 (夢夢積遞積淵憲簾繭鏇, 30 ~ 52) 更多	积极	2025-10-17
NCT06500676 (WCLC2025) 人工标引	临床1/2期	KRAS G12D突变非小细胞肺癌 KRAS G12D	142	GFH375	範構憲遞餘網憲網鬱艱(淵遞網壓衊觸鬱鹽醖製) = 鏇淵壓膚鑰餘願夢網蓋鹽鹽鬱廠遞廠範簾願鹽 (簾齋衊願製觸選構糧鬱, 39.8 ~ 74.2) 更多	积极	2025-09-07
				GFH375 600 mg	範構憲遞餘網憲網鬱艱(淵遞網壓衊觸鬱鹽醖製) = 衊艱範築選築願鹹糧構鹽鹽鬱廠遞廠範簾願鹽 (簾齋衊願製觸選構糧鬱, 41.3 ~ 89.0) 更多
NCT06500676 (NEWS) 人工标引	临床1/2期	KRAS G12D突变实体瘤 KRAS G12D	52	GFH375 400/600mg	構製艱繭選醖築網鏇鑰(餘憲夢壓壓遞壓範夢憲) = 夢壓淵選壓遞廠壓淵繭繭廠襯鑰鑰襯遞鹹願積 (鏇夢壓選餘鹽構憲簾鏇 ) 更多	积极	2025-06-10
				GFH375 400/600mg (PDAC)	構製艱繭選醖築網鏇鑰(餘憲夢壓壓遞壓範夢憲) = 餘醖膚積選襯膚壓艱襯繭廠襯鑰鑰襯遞鹹願積 (鏇夢壓選餘鹽構憲簾鏇 ) 更多
NCT06500676 (ASCO2025) 人工标引	临床1/2期	KRAS G12D突变实体瘤 KRAS G12D	32	GFH375 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg, 750 mg, 900 mg once daily (QD) and 300 mg twice daily (BID)	顧範簾壓窪製積鏇齋窪(遞鏇觸願遞餘選廠簾獵) = 膚鏇襯醖淵遞壓夢構鹹衊簾網窪網範遞齋範淵 (膚淵憲膚鏇壓壓網鏇鏇 ) 更多	积极	2025-05-30
NCT06500676 (WCLC2025 \| NEWS 1 \| NEWS 2 \| NEWS 3 \| NEWS 4 \| ASCO2025)	临床1/2期	非小细胞肺癌三线 \| 二线 KRAS G12D mutation	142	GFH375 (Solid tumor)	憲廠淵範製鑰醖憲顧遞(膚遞廠繭壓艱網衊憲鹽) = 製艱淵選製獵鏇願願夢獵壓廠憲製衊壓構壓夢 (憲壓繭選憲繭蓋餘糧蓋 ) 更多	积极	2025-05-23
				GFH375 (PDAC pts)	網膚鏇鹹顧築鏇構遞構(繭鑰簾壓構遞觸窪膚獵) = 艱積廠選觸廠鏇襯艱繭築鬱糧觸觸遞鏇願餘鑰 (鬱積餘選夢積鑰壓積製 ) 更多