Telisotuzumab adizutecan

数据截止：2026 年 7 月 20 日疾病范围： 胃腺癌及胃食管结合部腺癌（G/GEJ adenocarcinoma；涉及广义 GEA 数据时单独标注）执行摘要 HER2 是目前唯一由胃癌随机Ⅲ期总生存获益完整验证的 ADC 靶点。 DESTINY-Gastric04 中，T-DXd 二线较雷莫西尤单抗+紫杉醇改善 mOS（14.7 vs 11.4 个月；HR 0.70）、mPFS（6.7 vs 5.6 个月；HR 0.74）和 ORR（44.3% vs 29.1%）。T-DM1 的阴性结果与 T-DXd 的成功共同证明：胃癌 HER2 的斑片状表达需要可裂解连接子、较高 DAR、膜通透 Topo-I 载荷和旁观者效应共同覆盖。DESTINY-Gastric04 CLDN18.2 是最接近第二个成熟胃癌 ADC 靶点的赛道，但不是同质化赛道。 IBI343/arcotatug tavatecan 的 G-HOPE-001 三线Ⅲ期首次期中分析达到预设主要终点，NMPA 已受理 NDA 并纳入优先审评；具体 PFS/OS 效应量尚未公开。与此同时，AZD0901、XNW27011、LM-302、BL-M05D1、BA1301、SHR-A1904 等在抗体、Fc、DAR、载荷和 IHC 阈值上差异显著。IBI343 Ⅲ期公告 临床阶段靶点已从 HER2/CLDN18.2 扩展至 TROP2、c-MET、EGFR、糖基化 CEACAM5/6、CDH17、5T4 和 B7-H3。 其中 Temab-A（c-MET）在既往治疗 GEA 中 ORR 29%、mPFS 4.0 个月；EBC-129（N256-糖基化 CEACAM5/6）在抗原 ≥20% 的 GEA 中 ORR 29.4%，在 ≥50% 亚组为 50%；其余多数仍为早期或缺少胃癌专属疗效读出。Temab-A；EBC-129 表达率不能脱离检测层级解释。 正常胃 CLDN18 bulk RNA 极高，但其中包含 CLDN18.1/18.2 共享序列；HPA 普通 IHC 也不等同于 CLDN18.2 伴随诊断。肿瘤 RNA “升高”、任意膜染色、2+/3+ ≥20%、≥40% 与 ≥75% 是不同生物标志物人群。 胃癌的核心递送问题是空间异质性、治疗后抗原漂移和腹膜/弥漫型病灶可达性。 2026 年多重 IF/Xenium 研究显示，HER2 有表达病例中 74.42% 存在空间异质性；既往治疗后 HER2 丢失报道为 25%—69%。单点存档组织可同时产生空间和时序错配。Molecular Cancer 2026；Gastric Cancer 2026 Topo-I 已成为胃癌 ADC 的主导载荷，因而跨靶点载荷耐药和累积毒性开始取代“靶点是否存在”成为平台问题。 HER2、CLDN18.2、TROP2、c-MET、EGFR 和多个双靶项目均集中使用 exatecan/DXd 类载荷；骨髓抑制、胃肠道毒性、ILD 以及 TOP1/SLFN11、ABC 转运和溶酶体处理改变均可能跨靶点传递。1. 靶点表达图谱：正常胃、胃癌 RNA/IHC 与空间定位1.1 可比口径说明正常胃 RNA： 下表采用 Human Protein Atlas（HPA）当前页面的 normal-stomach consensus nTPM；它用于判断正常组织表达背景，不代表细胞表面可达抗原密度。正常胃 IHC： HPA 为研究级常规 IHC。不同抗体间不一致时如实标注；不能替代药物特异表位和伴随诊断检测。肿瘤 RNA： 2026 年一项 1,903 例 FFPE 转录组研究以 log2 fold-change >2 定义“升高”；胃癌亚组仅 n=68，适合作为探索信号而非患病率金标准。JCO 2026肿瘤 IHC： 优先采用胃癌原始队列；不同抗体、评分和阈值造成的范围不作合并估计。靶点正常胃 mRNA（HPA consensus nTPM）/IHC胃癌 RNA 或 IHC 概况细胞/空间定位与开发含义临床验证度HER2 / ERBB246.8；HPA 胃腺体 IHC 未检出，但正常组织 RNA 并非零严格 IHC3+ 或 IHC2+/ISH+ 通常约 10%—20%；探索性 RNA-elevated 为 27.9%（19/68）扩增克隆局灶、基底外侧/侧膜染色常见；治疗后可丢失。需要旁观者效应覆盖 HER2-low/0 邻近克隆最高：随机Ⅲ期 OS 阳性CLDN18.2CLDN18 684.2；正常胃腺体 IHC 高。bulk RNA/普通 IHC不能区分 18.1 与 18.2VENTANA 43-14A、2+/3+ ≥75% 全球患病率 38.4%；任意/较低阈值可达约 58%—78%；RNA-elevated 52.9%（36/68）分化胃腺体谱系；癌变失极性后胞外环暴露。正常胃真表达对应恶心、呕吐、胃黏膜损伤和低白蛋白风险高：mAb 已验证，ADC Ⅲ期顶线阳性TROP2 / TACSTD262.0；HPA 胃腺体多为未检出至低历史胃癌 IHC 高表达/阳性约 49%—66%，但阈值不统一广泛上皮谱系标志；覆盖面大但正常皮肤/黏膜/上皮背景压缩治疗窗中：胃癌单药活性，Ⅲ期进行中c-MET / MET14.5；正常胃腺体 IHC 中等探索性 RNA-elevated 25%（17/68）；高 IHC/局灶扩增为更小亚群肿瘤细胞和部分正常上皮均有表达；强 IHC/局灶扩增对 Temab-A 反应富集，但并非绝对必要中：胃癌队列 ORR 29%EGFR10.1；HPA 不同抗体从未检出至高，显示抗体依赖性强IHC 过表达/扩增约 2%—35%；真正强而均一表达远低于宽松 ≥1+ 阈值连续、异质表达；皮肤和胃肠道正常抗原汇明显。单抗失败不排除载荷递送，但阈值选择关键中低：联合 ADC 有信号CDH172.4；正常胃腺体低至中，但小肠/结肠更高历史胃癌 IHC 约 60%—70%；7MW4911 开发队列 77%（110/142）肠化生/肠型恶性上皮富集；正常肠道主要位于腔面，肿瘤失极性后可达性增加早期临床：尚无胃癌 ORRB7-H3 / CD27611.0；正常胃腺体 IHC 低至中一项胃腺癌队列阳性 69.5%，阳性病例中 91% 伴基质染色肿瘤、内皮、成纤维和髓系细胞共同表达；bulk 高表达可能主要反映基质“药物汇”泛瘤活性；无胃癌专属队列N256-糖基化 CEACAM5/6CEACAM5 154.1、CEACAM6 14.7；胃腺体 IHC 未检出至中EBC-129 预筛：≥20% 肿瘤细胞 2+/3+ 为 57%；≥1% 3+ 为 77%靶向肿瘤相关糖基化表位，而非总 CEACAM5/6；可降低对正常蛋白总量的误判早期临床：GEA ORR 29.4%FGFR2b正常胃上皮有表达；bulk RNA 不能区分功能性表面亚型严格强表达且与扩增一致约 4%；宽蛋白阈值可达 20%—30%扩增可呈克隆/亚克隆混合；首代 FGFR2 ADC 已暴露角膜、肾和血液学安全窗问题重启中：新一代早期临床 正常胃来源：HPA ERBB2、CLDN18、TACSTD2、MET、EGFR、CDH17、CD276、CEACAM5、CEACAM6。肿瘤 IHC 来源：CLDN18.2 全球研究、TROP2 600 例胃癌、EGFR 综述所汇总原始队列、CDH17 胃癌研究、B7-H3 胃腺癌表达、FGFR2b 1,974 例研究。1.2 单细胞与空间组学 胃癌单细胞图谱覆盖 31 例患者、48 个样本和超过 20 万个细胞，识别出 34 个恶性上皮谱系状态；其核心结果是患者特异的上皮谱系、免疫与基质生态，而不是一个统一“胃癌细胞群”。Cancer Discovery 2022靶点单细胞/空间观察对 ADC 数据解释的直接影响ERBB2主要位于恶性上皮局部克隆。2026 年 427 例多重 IF、153 例 Xenium5K 研究显示，HER2 有表达病例中 74.42% 空间异质；HER2-high 中仍有 40.0% 异质一张切片的最高强度不足以代表全病灶；空间均一性、阳性细胞比例和转移灶保留率应与强度并列CLDN18.2CLDN18 信号集中于分化胃黏液/腺体细胞及相应恶性谱系；免疫/基质基本不表达。常规 3′ scRNA-seq 常覆盖共享外显子，难以区分 18.1/18.2scRNA 可定义谱系，不宜直接作为 CLDN18.2 伴随诊断；仍需异构体特异 IHC/原位方法和膜定位TACSTD2/TROP2覆盖多个上皮状态，表达面较宽高覆盖不等于高肿瘤选择性；正常上皮抗原汇及载荷系统暴露决定治疗窗CD276/B7-H3可同时来自恶性上皮、内皮、成纤维和髓系细胞bulk RNA 或总 IHC 高不能证明有效内吞发生于肿瘤细胞；应区分肿瘤膜、血管和基质分区CDH17更偏肠型/肠化生恶性上皮；2026 年跨队列分析提示 CDH17-high 胃癌常伴效应免疫细胞减少靶点覆盖与免疫“冷”表型可能共存；这不改变 ADC 可递送性，但会影响联合免疫治疗的归因2. 临床开发总览2.1 已进入关键性研究或注册阶段的项目靶点分子最高胃癌阶段/状态（截至截止日）关键性研究及其读出HER2Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）已获多地区批准；二线随机Ⅲ期阳性DESTINY-Gastric04：mOS 14.7 vs 11.4 月，HR 0.70；DESTINY-Gastric05 一线Ⅲ期进行中HER2Disitamab vedotin（DV/RC48）中国批准 HER2 IHC2+/3+ 后线；一线组合随机研究推进RC48-C027：HER2-high 方案 mPFS 18.0 vs 13.8 月（小样本随机Ⅱ期读出）HER2Trastuzumab rezetecan（SHR-A1811）Ⅲ期早期 HER2+ G/GEJ n=40：ORR 45.0%，mPFS 9.0 月，mOS 16.3 月CLDN18.2IBI343 / arcotatug tavatecan / TAK-921G-HOPE-001 Ⅲ期首次期中达到主要终点；中国 NDA 受理/优先审评具体随机 PFS/OS 尚未公开；Ⅰ期 high 队列 cORR 29.0%，mPFS 5.5 月CLDN18.2Sonesitatug vedotin（AZD0901/CMG901）全球随机Ⅲ期CLARITY-Gastric01，2L+；2026 全球Ⅱ期 ORR 28.4%，mPFS 4.2 月CLDN18.2LM-302 / tecotabart vedotin随机Ⅲ期后线单药 ORR 32.7%、mPFS 4.9 月；一线联合 PD-1 早期 ORR 65.9%CLDN18.2XNW27011 / ASP546C中国三线+Ⅲ期；全球Ⅰ/Ⅱ期3.0 mg/kg、IHC2+/3+ ≥20%：cORR 65.4%，mPFS 5.7 月，mOS 11.7 月TROP2Sacituzumab tirumotecan（Sac-TMT/MK-2870）胃/GEJ 随机Ⅲ期后线 G/GEJ 早期 ORR 约 22%，mPFS 3.7 月，mOS 7.6 月2.2 证据成熟度分层层级靶点/项目证据边界Tier 1HER2 / T-DXd随机Ⅲ期 PFS/OS 阳性并获批；已有失败 ADC 作为架构反证Tier 1.5CLDN18.2 / IBI343、AZD0901、LM-302、XNW27011多分子重复单药活性；一个Ⅲ期顶线阳性但效应量未公开；检测阈值尚未统一Tier 2TROP2、c-MET、EGFR、糖基化 CEACAM5/6有胃癌/GEA 患者反应；尚无胃癌随机生存验证Tier 3CDH17、5T4、B7-H3、FGFR2b、双靶 ADC临床早期或仅泛瘤/个案信号；胃癌专属分母不足3. HER2 ADC：结构、单药与联合数据3.1 单药/ADC 主体数据分子/研究抗体—连接子—载荷人群/阈值；剂量；n疗效≥G3 AE 与关键毒性状态/来源T-DXd / DESTINY-Gastric01trastuzumab；可裂解四肽；DXd Topo-I；DAR≈8曲妥珠单抗后 3L+，HER2 IHC3+ 或 IHC2+/ISH+；6.4 mg/kg Q3W；n=126（ADC）ORR 51.3%；mPFS 5.6 月；mOS 12.5 月G≥3 中性粒细胞减少 51.2%、贫血 38.4%；ILD/肺炎 12 例随机Ⅱ期；NEJMT-DXd / DESTINY-Gastric04同上曲妥珠单抗后 2L，HER2+；6.4 mg/kg Q3W；n=494 总体ORR 44.3% vs 29.1%；mPFS 6.7 vs 5.6 月；mOS 14.7 vs 11.4 月G≥3 AE 50.0% vs 54.1%；药物相关 ILD/肺炎 13.9% vs 1.3%随机Ⅲ期阳性；NEJMDV / C008hertuzumab；vc 可裂解；MMAE；DAR≈43L+，HER2 IHC2+/3+（ISH 不限）；2.5 mg/kg Q2W；n=125ORR 24.8%；DCR 42.6%；mPFS 4.1 月；mOS 7.9 月总 G≥3 NR；白细胞/中性粒细胞下降、贫血、脱发、疲乏；累积周围神经毒性中国获批依据；Clin Cancer ResSHR-A1811 / trastuzumab rezetecantrastuzumab；可裂解四肽；rezetecan（exatecan 衍生物）；DAR≈5.7既往治疗 HER2+ G/GEJ；n=40ORR 45.0%；mPFS 9.0 月；mOS 16.3 月；IHC2+/ISH− n=12 ORR 25.0%骨髓抑制为主；治疗相关 ILD 约 2%，停药约 5%（整体 GI 队列）Ⅰ期；JCO/PubMedARX788HER2 mAb；位点特异不可裂解连接子；AS269 微管抑制剂曲妥珠单抗后；1.3–1.7 mg/kg Q3W；n=30cORR 37.9%；DCR 55.2%；mPFS 4.1 月；mOS 10.7 月；mDoR 8.4 月G3 药物相关 AE 13.3%；眼毒性突出；亦见 ILDⅠ期；Cell Reports MedicineBL-M07D1 / trastuzumab brengitecanHER2 mAb；酶裂解连接子；Ed-04 Topo-I；DAR≈8既往治疗 HER2+ G/GEJ；剂量/可评价分母依会议队列ORR 50.0%；cORR 39.1%；mPFS 7.4 月；mDoR 7.3 月完整胃癌 ≥G3 比例 NR；预计以血液学/GI 为主，需正式全文确认Ⅰ/Ⅱ期；ESMO 2025TQB2102双表位 HER2 ECD II+IV；酶裂解；Topo-I≥6 mg/kg，HER2+ 胃癌；n=10ORR 70.0%；DCR 90.0%；6 月 PFS 率 90.0%全 181 例：常见 G≥3 中性粒细胞↓21.7%、WBC↓10.6%、贫血8.9%；1 例 G2 ILDⅠ期小队列；ASCO 2025T-DM1 / GATSBYtrastuzumab；不可裂解硫醚；DM1；DAR≈3.52L+ HER2+；n=345 随机mOS 7.9 vs 8.6 月，HR 1.15；mPFS 2.7 vs 2.9 月血小板减少、贫血；未出现疗效优势Ⅲ期阴性；Lancet Oncology3.2 一线前移与联合方案方案/研究人群；剂量；n疗效≥G3 AE/关键风险证据边界DV + tislelizumab + S-11L，IHC3+ 或 2+（ISH 不限）；DV 2.5 mg/kg Q3W + tislelizumab 200 mg + S-1；n=57cORR 89.5%；DCR 98.2%；mDoR 13.3 月；mPFS 13.8 月；mOS 31.9 月G≥3 TRAE 64.9%；肺炎 12.3%（1 例 G3）；停药 10.5%多中心单臂Ⅱ期；JCO 2026DV + toripalimab + trastuzumab / RC48-C0271L HER2-high；实验 n=17；对照 n=32（更新样本）cORR 82.4% vs 68.8%；mPFS 18.0 vs 13.8 月，HR 0.58；mDoR NR vs 13.9 月小样本；联合组分贡献不可拆分随机Ⅱ期会议更新；ASCO 2026DV + toripalimab + CAPOX / RC48-C0271L HER2-lowORR 70.8% vs 47.8%；mPFS 9.7 vs 7.2 月，HR 0.67需等待完整安全性和成熟 OS随机Ⅱ期会议更新；同上T-DXd + nivolumab + CAPOX / EPOC22031L HER2-low（IHC1+ 或 2+/ISH−）；RP2D T-DXd 4.4 mg/kg；FAS n=28ORR 89.3%；mPFS 8.1 月；6 月 OS 89.3%；6 例转化手术、3 例 pCRRP2D G≥3 TEAE 46.4%；中性粒细胞↓25.0%、贫血14.3%；ILD 10.7%，无 G≥3单臂Ⅰb/Ⅱ；ASCO 2026BAT8010 + BAT1006HER2+ G/GEJ，既往中位 2 线；BAT8010（HER2-exatecan ADC）2.4 mg/kg + ADCC 增强抗 HER2 mAb 15 mg/kg Q3W；n=34ORR 44.1%；DCR 97.1%；mPFS 7.52 月；OS 未成熟G≥3 AE 68.8%；中性粒细胞↓64.7%、WBC↓29.4%、血小板↓/贫血各14.7%；无 ILDⅠb/Ⅱa；ASCO 20263.3 HER2 机制结论T-DM1 与 T-DXd 的分化是系统级设计差异。 胃癌 HER2 的斑片状表达使不可裂解连接子、较低 DAR、非膜通透 DM1 的杀伤范围局限于高表达细胞；T-DXd 的旁观者效应可覆盖邻近低/阴性克隆。DESTINY-Gastric01 生物标志物研究显示，HER2 IHC、ERBB2 RNA 和 ctDNA 扩增与 T-DXd 疗效呈定量关系；EGFR、MET、FGFR2 共改变与较差反应相关，提示抗原密度与并行 RTK 驱动共同决定敏感性。Nature Medicine 20242026 年一线研究已把 HER2 ADC 推向 HER2-low + PD-1 + 化疗，但高 ORR 来自多组分方案，不能反推 ADC 单药在 HER2-low 的效力。4. CLDN18.2 ADC：临床数据全表分子抗体/连接子/载荷人群/阈值；剂量；n疗效≥G3 AE 与关键毒性阶段/来源IBI343 / arcotatug tavatecanfully humanized mAb；Fc-silent；糖基位点特异；可裂解；exatecan；DAR46 mg/kg Q3W；2+/3+ ≥75%；n=31cORR 29.0%；DCR 90.3%；mPFS 5.5 月；mDoR 5.6 月；mOS 10.8 月（未成熟）G/GEJ 总体 G≥3 TRAE 52.6%；以中性粒细胞/WBC/贫血为主；G≥3 恶心1.7%、呕吐2.6%；无 ILDⅢ期顶线阳性/NDA 受理；Nature MedicineSonesitatug vedotin / AZD0901（中国 KYM901）humanized IgG1；Fc 保留；蛋白酶裂解；MMAE；DAR≈42.2–3.0 mg/kg；G/GEJ n=113cORR 28%；DCR 63%；mPFS 3.7 月；mDoR 7.9 月G3–4 中性粒细胞↓21%、贫血14%、呕吐10%；G1–2 肺炎6%；1 例治疗相关死亡Ⅰ期；Lancet OncologySonesitatug vedotin / 全球 CLARITY-PanTumor01同上≤2 既往线；2.2 mg/kg Q3W；n=67ORR 28.4%；mPFS 4.2 月；mDoR NRG≥3 AE 34.3%；中性粒细胞↓7.5%、贫血7.5%、呕吐6.0%、恶心6.0%；40.3% 减量，强化四联止吐后改善Ⅱ期；ASCO 2026LM-302 / tecotabart vedotinhumanized mAb；可裂解；MMAE1.8 mg/kg Q2W；CLDN18.2+ G/GEJ n=52ORR 32.7%；mPFS 4.9 月；mOS 10.9 月MMAE 型骨髓抑制、GI 与周围神经病变；公开摘要未统一给出该胃癌队列总 G≥3 比例Ⅰ/Ⅱ期、Ⅲ期；European Journal of CancerLM-302 + toripalimab同上 + PD-11L HER2−；n=41（早期报告）ORR 65.9%；DCR 85.4%；CLDN≥25% n=32：ORR 71.9%、DCR 96.9%贫血、WBC/中性粒细胞↓、AST↑、呕吐、食欲下降、恶心早期联合；ASCO 2025SHR-A1904CLDN18.2 mAb；可裂解肽；Topo-I既往治疗 n=95；6.0 或 8.0 mg/kg Q3WcORR 24.2% / 25.0%；mPFS 5.6 / 5.8 月药物相关 G≥3 AE 62.1%；贫血75.8%、恶心67.4%、低白蛋白64.2%、WBC↓58.9%；无治疗相关死亡Ⅰ期；Nature MedicineXNW27011 / ASP546CCLDN18.2 mAb；专有可裂解连接子；Topo-I3.0 mg/kg Q3W；IHC2+/3+ ≥20%；n=26（71 例符合阈值的安全集）cORR 65.4%；cDCR 84.6%；mPFS 5.7 月；mOS 11.7 月；≥2 prior lines n=23 mPFS 6.8、mOS 11.9 月常见贫血、恶心、WBC/中性粒细胞↓、食欲下降、呕吐、低白蛋白；摘要未给该队列总 G≥3 比例Ⅱ期/中国Ⅲ期；ASCO 2026BL-M05D1CLDN18.2 mAb；Ed-04 Topo-I4.0 mg/kg Q3W；GC IHC2+/3+ ≥40%；n=51ORR 39.2%；DCR 88.2%；mPFS 5.4 月；仅 1 线既往化疗 n=29：ORR 44.8%、mPFS 7.7 月全 245 例 G≥3 TRAE：血小板↓33.9%、中性粒↓32.7%、WBC↓31.8%、贫血14.3%；无治疗相关死亡/ILDⅠ期，Ⅲ期筹备；ASCO 2026BA1301CLDN18.2 ADC；载荷公开资料未完整披露≥1.6 mg/kg；IHC2+ ≥40%；胃癌 n=49ORR 28.6%；DCR 71.4%；PFS/OS NR全 91 例 G3–4 TRAE 36.3%；角膜异常56.0%、贫血33.0%；停药3.3%，无治疗相关死亡Ⅰ期；ASCO 2026TQB2103humanized IgG1；可裂解；Topo-I；DAR80.5–6.0 mg/kg Q3W；5 mg/kg 中高表达胃癌小队列中高表达胃癌 ORR 42.9%；全 CLDN+ 可评价 n=30：ORR 20%、DCR 76.7%全 59 例：G≥3 贫血11.9%、中性粒细胞↓10.2%；恶心72.9%、呕吐64.4%、低白蛋白49.2%Ⅰ期；ASCO 2025ATG-022humanized mAb；vc-MMAE2.4 mg/kg Q3W；扩展胃癌 n=21，已评估 n=12ORR 41.7%；DCR 100%；另有超低表达（<2+、5%）3 例中 1 CR+1 PR扩展队列 G≥3 TRAE 38.1%；中性粒细胞↓47.6%、恶心38.1%、WBC↓33.3%Ⅰ期；ASCO GI 2025JS107CLDN18.2 ADC；MMAE 平台单药 CLDN-high n=23；一线 JS107+toripalimab+XELOX high n=30单药 ORR 35%；一线三联 ORR 86.7%、DCR 100%、mPFS 11.14 月完整分级安全数据未公开；联合贡献不可拆分Ⅰ期会议；ESMO Asia 2025RC118 / ciletatug vedotinCLDN18.2 mAb；可裂解；MMAECLDN18.2+ G/GEJ 可评价 n=17ORR 47%；其余 NR完整 PK/分级安全性 NRⅠ/Ⅱ期早期EO-3021 / SYSA1801CLDN18.2 mAb；MMAE；DAR2扩大至 IHC2+/3+ ≥20% n=36ORR 22.2%暴露—效力/耐受性不足以支持投入2025 年终止；管线综述SOT102CLDN18.2 mAb；PNU 蒽环载荷胃/胰腺Ⅰ/Ⅱ期，实际入组 31；可解释胃癌疗效 NRNR跨剂量出现重复安全信号，修订 DLT 后再次发生试验终止；NCT055252864.1 同靶点架构分化Fc 功能： CLDN18.2 在正常胃黏膜真实存在。Fc 保留可叠加 ADCC/CDC，也可能放大正常胃损伤；IBI343 采用 Fc-silent、位点特异 DAR4，其重度恶心/呕吐较低，但仍需控制胃切除状态、基线营养和止吐预防的混杂。Topo-I vs MMAE： Topo-I 旁观者效应更适配斑片表达，但同类骨髓/GI/ILD 与跨靶耐药压力增加；MMAE 临床成熟，但中性粒细胞减少、周围神经病变和长疗程累积毒性更突出。阈值决定分母： IBI343 关键队列为 2+/3+ ≥75%；BL-M05D1 为 ≥40%；XNW27011 后续开发为 ≥20%；AZD0901 Ⅲ期为 ≥25% 任意强度。ORR 必须与抗体、强度、比例和取材时间一起解读。正常胃毒性不是单一“on-target”解释。 同靶点项目在恶心/呕吐、低白蛋白和胃黏膜损伤上的差异还受到 Fc、载荷、游离药、止吐方案、胃切除比例和既往治疗影响。5. HER2/CLDN18.2 之外的临床项目靶点/分子架构人群/剂量/n胃癌或 GEA 疗效≥G3 AE/关键毒性证据状态TROP2：Sac-TMT / MK-2870 / SKB264TROP2 mAb；可裂解连接子；belotecan 衍生 Topo-I；高 DAR既往治疗 G/GEJ n≈48；剂量按早期扩展队列ORR 约 22%；DCR 80.5%；mDoR 7.5 月；3L+ mPFS 3.7、mOS 7.6 月以骨髓抑制、口腔炎和 GI 为主；胃癌专属总 G≥3 比例未统一报告Ⅲ期 NCT06356311；AACR 2024c-MET：Temab-A / telisotuzumab adizutecan / ABBV-400telisotuzumab；Topo-I adizutecan1–2 既往线 GEA；3.0 mg/kg Q3W；n=42ORR 29%；CBR 71%；mDoR 4.2 月；mPFS 4.0 月；mOS 5.8 月；高 IHC/局灶 MET 扩增富集G≥3 TEAE 88%；贫血67%、恶心52%、食欲下降36%；需关注 ILDⅠ期已发表；联合 5-FU/LV+PD-1 研究进行中；CCR/PubMedEGFR：SYS6010 + ATM 抑制剂 SYH2051EGFR ADC；可裂解；Topo-I JS-1 + DDR 抑制EGFR IHC≥1+、TC≥30%；RP2D 3.6 mg/kg Q2W + 40 mg QD；胃癌 n=33cORR 15.2%；DCR 69.7%；mPFS 4.5 月；3L+ n=17 cORR 23.5%、mPFS 5.4 月全组合 G≥3 TRAE 44.4%；贫血68.4%、WBC↓50.4%、中性粒↓48.7%、低白蛋白40.2%；无治疗相关死亡Ⅰb/Ⅱ；ASCO 2026N256-糖基化 CEACAM5/6：EBC-129双抗原糖型表位 mAb；MMAE既往治疗 GEA；1.8/2.2 mg/kg Q3W；总 n=21，≥20% 可评价 n=17≥20%：ORR 29.4%、DCR 82.4%、mPFS 17.86 周；≥50% n=10：ORR 50%、DCR 90%、mPFS 21.4 周1 例 G3 输注反应；其余药物相关停药未见；完整总 G≥3 比例 NRⅠ期；ASCO 2026CDH17：AMT-676humanized IgG1；T-moiety 位点技术；exatecan；DAR4GI 实体瘤 1.6–10 mg/kg Q3W；强制基线活检，胃癌可入组胃癌疗效尚未公开尚未公开Ⅰ期 NCT06400485；ASCO 20255T4：JK06四价双表位 5T4 ADC；MMAE泛瘤Ⅰ/Ⅱ期；胃癌可评价仅 1 例1 例 cPR（−55%）无法估计胃癌安全性个案信号；ASCO 2026 海报B7-H3：SYS6043、HS-20093/GSK5764227 等多为可裂解 Topo-I ADC泛瘤/其他 GI 队列截止日无独立、可评价的胃腺癌队列泛瘤毒性不能直接外推胃癌胃癌证据不足；SYS6043 ASCO 2026 不计入胃癌 ORR 的项目： TQB6411（EGFR×c-MET）与 DM005（EGFR×c-MET）虽在临床且靶点与胃癌相关，但截至截止日的可评价患者主要为肺癌/食管癌，不能用泛瘤 ORR 代表胃癌；SYS6043 的高 ORR 同样无胃癌专属分母。6. 已入临床但尚无胃癌疗效读出的项目靶点分子平台/载荷临床状态与胃癌关系CLDN18.2AZD4360公开注册信息未完整披露Ⅰ/Ⅱ期 NCT06921928，明确含胃癌/GEJ、胰腺和胆道癌CLDN18.2LCB02Ahumanized IgG1；ConjuAll；exatecan Topo-I；DAR4Ⅰ/Ⅱ期 NCT07460375；登记预计 2026-08 启动，尚无人体数据CLDN18.2BDC-4182免疫刺激抗体偶联物（ISAC），不属于经典细胞毒 ADCⅠ/Ⅱ期，胃/GEJ；应与细胞毒 ADC 分开评价HER2CLIO-8221exatecan + ATR 抑制剂双载荷 ADCⅠ/Ⅱ期 NCT07300943，允许 HER2-expressing 胃癌；尚无人体数据HER2IKS014HER2 ADC；平台公开信息有限Ⅰ期已有食管癌信号，胃癌专属数据未出CDH17AMT-676exatecan，DAR4Ⅰ期正在剂量递增；胃癌可入组，未见分瘤种读出FGFR2b3H-10000新一代 FGFR2b ADC首次人体研究 NCT07354711 含胃癌；无疗效数据EGFR×B7-H3IBI3001双特异 ADC；exatecan；保留 EGFR 信号阻断多国Ⅰ期；截至截止日无胃癌读出EGFR×c-METIBI3028双特异、双载荷，设计用于 Topo-I 耐药已进入临床开发，2026 ASCO 公开资料仍为临床前数据；胃癌尚无读出7. 临床前与转化管线（2024—2026）7.1 CDH17：胃肠谱系最密集的新靶点项目架构/载荷公开的胃癌相关证据所处边界7MW4911CDH17 mAb；可裂解；新型 Topo-I MF-6胃癌 IHC 阳性 77%（110/142）；CDX/PDX 及多药耐药模型活性已发表临床前；Cell Reports Medicine 2025SCR-A008CDH17 ADC；Topo-I 平台多种 CDH17+ GI CDX/PDX，强调旁观者效应IND 前；AACR 2025LM-350、BR116、LBL-054、MRG007、SOT109、YL217、HDM2017多数为可裂解 Topo-I ADC胃癌/结直肠/胰腺模型，差异集中在表位、内吞、亲水化和位点偶联多为会议临床前；尚无人体现胃癌疗效LUA011（CDH17×c-MET）双靶 ADC设计覆盖 CDH17/MET 异质性，在 GI 模型中显示活性临床前；AACR 2026BHB810、ACR317CDH17 双靶/位点特异 ADC强调不同表达组合与稳定性临床前；BHB810 AACR 2026ARB1002CDH17 mAb；MC-vc-PAB-MMAE；保留 ADCC/CDCGI 细胞与异质模型，猴重复给药可耐受至 10 mg/kgIND enabling；ASCO GI 2026 CDH17 的正常肠上皮腔面定位提供潜在解剖屏蔽，但 HPA 显示正常胃也可有低—中 IHC；因而真正治疗窗取决于药物表位是否在正常腔面可达，而不只是“正常组织有/无表达”。7.2 FGFR2b、B7-H3、ADAM9 与双靶/双载荷方向代表项目设计目的已知风险/证据边界FGFR2bHDM2020、BG-C137、TST105、SCR-A002、3H-10000用亚型特异表位、稳定/亲水连接子和 Topo-I 重启赛道首代 aprutumab ixadotin 因血小板减少、蛋白尿、角膜毒性且无 ORR 失败；首代Ⅰ期B7-H3SYS6043、7MW3711、HS-20093/GSK5764227同时利用肿瘤细胞、血管和基质表达，以旁观者效应覆盖异质肿瘤基质可能是递送位点，也可能是抗原汇；胃癌分区药代尚未建立ADAM9 双载荷XYD-8006基质/肿瘤共同靶向，并通过双载荷降低单一机制耐药仅 CDX/PDX；AACR 2026EGFR×c-METTQB6411、DM005、IBI3028覆盖 RTK 共表达和旁路耐药；IBI3028进一步加入双载荷受体占有、内吞协同、正常组织抗原汇和 PK 非线性更复杂HER2 双载荷CLIO-8221同载 exatecan 与 ATRi，直接针对 Topo-I/DDR 耐药尚无人体数据；双载荷比例、释放同步性和 CMC 分布是新增变量8. 失败项目与可归因机制项目临床结果主要可归因机制T-DM1 / GATSBY未优于紫杉类；OS HR 1.15胃癌 HER2 异质/丢失；不可裂解、非膜通透 DM1 缺乏旁观者杀伤；存档组织造成时序错配SYD985 / trastuzumab duocarmazine胃癌 n=16，ORR 6%，mPFS 3.2 月极高效 DNA 烷化载荷不能弥补低/异质 HER2、暴露与可耐受剂量不足EO-3021 / SYSA1801扩大样本后 ORR 22.2%；2025 年终止小样本早期 ORR 不稳定；DAR2 MMAE 可能限制有效载荷输送，阈值/检测混杂明显SOT102Ⅰ/Ⅱ期因跨剂量重复安全信号终止蒽环类 PNU 载荷与 CLDN18.2 正常胃背景共同压缩安全窗；修订 DLT 后仍复现Aprutumab ixadotinn=20，无 ORR；MTD 0.2 mg/kg，低于预期治疗暴露正常组织、连接子/载荷系统毒性先于有效暴露；靶点驱动性不能替代递送治疗窗 共同模式是：“靶点表达”只解决定位，不能保证有效暴露。 失败可发生于抗原空间/时序不匹配、表位不可达、内吞/溶酶体处理不足、载荷跨膜性不适配、血浆脱落或正常组织/系统毒性先达到上限。9. 载荷与安全性矩阵载荷类别代表胃癌 ADC主要优势胃癌中的主要风险信号DXd/exatecan 类 Topo-IT-DXd、IBI343、SHR-A1811、XNW27011、SHR-A1904、Temab-A、TQB2102/2103高效、可裂解、旁观者效应；适配斑片表达中性粒/白细胞下降、贫血、恶心/呕吐；部分分子有 ILD；跨靶序贯耐药MMAEDV、AZD0901、LM-302、ATG-022、EBC-129、RC118成熟平台、强微管杀伤、可旁观者效应中性粒细胞减少、周围神经病变、脱发；CLDN18.2 项目叠加胃肠道毒性DM1/不可裂解T-DM1循环稳定、游离载荷较低对低/异质抗原覆盖差；胃癌Ⅲ期阴性PNU 蒽环SOT102极强 DNA 损伤治疗窗不足，项目终止双载荷/靶向抑制剂载荷CLIO-8221、IBI3028试图降低 Topo-I/DDR 或单载荷耐药DAR 分布、释放比例、毒性叠加、CMC 与归因复杂；尚无胃癌人体证明10. 2024—2026 关键论文与会议读出时间论文/会议对胃癌 ADC 研发的实质信息2024DESTINY-Gastric01 biomarker，Nature MedicineHER2 IHC/RNA/ctDNA 定量相关；EGFR/MET/FGFR2 共改变提示旁路耐药2024CLDN18.2 全球患病率研究统一 VENTANA 43-14A、2+/3+ ≥75% 后全球 high 患病率 38.4%，纠正宽阈值导致的高估2025DESTINY-Gastric04，NEJM首个胃癌 ADC 随机Ⅲ期 OS 阳性，确立二线 T-DXd2025IBI343 与 SHR-A1904，Nature Medicine同靶点不同 Fc/偶联/Topo-I 架构产生不同 GI 与骨髓毒性谱2025CMG901，Lancet Oncology；LM-302，European Journal of Cancer建立 MMAE 型 CLDN18.2 ADC 的单药效力/毒性基线2025TQB2102、ATG-022、XNW27011，ASCO/ASCO GI双表位 HER2 与宽阈值 CLDN18.2 项目进入胃癌小队列；早期 ORR 需结合分母和确认规则2026HER2 空间单细胞多组学，Molecular CancerHER2-low/moderate/high 对应不同空间生态；表达病例 74.42% 异质2026DV+tislelizumab+S-1，JCO一线单臂 cORR 89.5%、mOS 31.9 月；同时显示组合归因和肺炎风险2026ASCO：AZD0901、XNW27011、BL-M05D1、BA1301CLDN18.2 项目从“有反应”进入可比较的阈值、剂量、PFS 与器官毒性分化2026ASCO：Temab-A、EBC-129c-MET 与肿瘤糖基化 CEACAM5/6 成为 HER2/CLDN18.2 外首批有独立 GEA 队列的靶点2026IBI343 G-HOPE-001 顶线与 NDA 受理CLDN18.2 ADC 首次进入Ⅲ期阳性/注册阶段；效应量仍待正式公开11. 总结 截至 2026 年 7 月，胃癌 ADC 已形成两条成熟主线和一组早期分支：HER2 已由 T-DXd 完成随机Ⅲ期 OS 验证；赛道正在向一线、HER2-low、双表位和双载荷扩展。CLDN18.2 已有多款重复单药活性与一个Ⅲ期顶线阳性项目；真正分化来自 Fc、位点偶联、载荷、止吐/营养管理以及 IHC 阈值，而不是靶点名称本身。TROP2、c-MET、EGFR 与糖基化 CEACAM5/6 已产生胃癌/GEA 临床反应，但尚无随机生存验证；CDH17 是胃肠谱系特色最强、项目最密集的下一波靶点。胃癌 ADC 的决定性问题已从“是否高表达”转向：抗原在多病灶、多时间点是否持续且表面可达；ADC 能否在低灌注、腹膜播散和斑片表达组织中形成足够的有效载荷覆盖；以及重复使用 Topo-I 平台后是否出现跨靶载荷耐药与累积毒性。 说明： 本报告为药物研发与竞争格局资料，不构成临床诊疗建议。公司公告中的Ⅲ期“达到主要终点”在具体 HR、置信区间和分层结果公开前，证据等级低于完整同行评议论文；所有 NR 字段均保留，避免以泛瘤或其他瘤种数据替代胃癌分母。

EGFR和c-MET在多种实体瘤中共表达，且c-MET扩增是EGFR靶向治疗耐药的重要机制。强生EGFR/cMET双抗Rybrevant（通用名：amivantamab-vmjw）的成功也验证了双阻断机制的可行性。相较于裸抗，ADC理论上可能具有更强的活性，因此EGFR/cMET双抗ADC也成了激烈竞争的高地，目前已经超过10多款ADC进入临床，这些双抗ADC在结构及亲和力，毒素等方面都有一定的差异。 阿斯利康的AZD9592采用一价EGFR×c-MET双抗偶联拓扑异构酶I抑制剂（Topo1i），但c-MET臂亲和力强、EGFR臂亲和力弱——这意味着在EGFR高表达/c-MET低表达的肿瘤上杀伤不足，覆盖患者群体受限。乐普生物的MRG003是EGFR单靶点MMAE-ADC，因EGFR在正常组织高本底表达，靶点依赖性毒性明显。 为了克服目前这些ADC的缺陷，信达开发了EGFR/c-MET双抗双毒素ADC，1） 双臂强结合期望覆盖不同表达谱的肿瘤；2）双毒素协同，期望突破单毒素敏感性瓶颈；3）定点偶联+高DAR，保证产物均一性和药效密度。 从目前的EGFR/c-MET双抗设计来看，多数采用了和强生amivantamab类似的设计--cMET亲和力高于EGFR，从而在一定程度上降低毒性，而且艾伯维的cMET-ADC已经获批，证明了单靶点的成药性。乐普的EGFR ADC也已经获批，因此从理论上证明，双靶点的强亲和力是可行的，信达的双臂强结合ADC具有一定的理论基础，以下是具体的临床前研究数据。 抗体发现：Zalutumumab+人源化cMET单抗 EGFR臂为Zalu（序列源自专利US8586041B2），而c-MET臂为hz101D8A1。hz101D8A1是用人c-Met胞外段蛋白免疫BALB/c小鼠，经杂交瘤及高通量筛选中（基于结合和内吞），从47个阳性克隆中最终定株101D8A1。 表位定位显示，101D8A1结合c-MET的PSI-IPT结构域（而非SEMA结构域），不结合SEMA单独区域。生物膜干涉（BLI）测得鼠源101D8A1对人c-MET的KD为8.76×10⁻¹⁰ M，对食蟹猴c-MET的KD为8.60×10⁻¹⁰ M——人猴交叉反应良好，但不结合鼠c-MET。双抗构建：KIH一价结构结合定点偶联策略 双抗采用Knob-in-Hole（KIH）技术体外组装，构建针对每个抗原各一个结合域的一价双特异性抗体。为了实现定点偶联MMAE，信达探索了在其中一个抗体上引入了半胱氨酸突变：1）在Zalu轻链恒定区引入LLC160C突变（lambda轻链EU160位），获得Zalu(LLC160)×hz101D8A1；2）：在hz101D8A1重链恒定区引入S239C突变，获得Zalu×hz101D8A1(S239C)。后续实验数据证明两者性能接近，均可实现高效的双毒素装载。 内吞验证：双抗两臂各司其职 Fab-ZAP内吞实验验证了双抗的双重靶向能力。在EGFR高表达的H292细胞上，双抗Zalu×hz101D8A1的内吞与Zalu-mAb相当（IC50 0.029 nM vs 0.021 nM），明显强于hz101D8A1-mAb（0.102 nM）——说明在EGFR高表达细胞上，双抗主要通过EGFR臂内吞。在c-MET高表达的MKN45细胞上，情况反转：双抗内吞与hz101D8A1-mAb相当（0.115-0.120 nM vs 0.119 nM），而Zalu-mAb无效（N-A）。 体外数据证明双抗能根据肿瘤细胞的靶点表达谱自动选择优势内吞路径——AZD9592设计中的"弱EGFR臂"缺陷在这里被规避。 双毒素ADC：分步偶联，总DAR约8.7 双毒素ADC的核心设计是"先定点、后还原"的两步法：先用Thiomab在隐蔽位点（LLC160或S239C）偶联1个MMAE分子，再用TCEP还原链间二硫键偶联约8个NT3分子。 体外药效：双毒素ADC全面碾压单靶点和单毒素对照对比已上市/临床分子：IC50降低6-18倍，在c-MET高表达、EGFR低表达的SW480和SW620细胞上，双毒素ADC展现出对MRG003（EGFR-MMAE）的巨大优势。AZD9592在SW480、SW620、GP2D、JIMT-1上均未达半数致死，在MDA-MB-468上IC50为11.440 nM——是双毒素ADC的68倍。ABBV400（c-MET-Topo1i）在4/6株细胞上未达半数致死。这些数据侧面证明：AZD9592的弱EGFR臂设计导致在EGFR高表达/c-MET低表达肿瘤上杀伤不足，单毒素覆盖面有限。双毒素 vs 单毒素：1+1>2 对比在双毒素ADC与自身单毒素拆分分子之间：在HCT15和A549上，MMAE单毒素分子为N-A，但双毒素分子有效（3.098 nM和10.370 nM）——Topo1i在发挥作用。在SK-MES-1上，MMAE单毒素IC50高达50.070 nM，Topo1i单毒素为3.939 nM，双毒素为3.153 nM——MMAE的贡献有限，但双毒素没有因此变弱。在MKN45上，双毒素IC50 0.234 nM优于两种单毒素（0.299 nM和0.923 nM）。 这种互补效应正是双毒素设计的核心价值：在对某一种毒素不敏感的肿瘤上，另一种毒素依然可以发挥作用，从而实现更广谱的覆盖。 体内药效：6个荷瘤模型，双毒素持久H1975非小细胞肺癌：单次给药，双毒素抑制不反弹 2 mg/kg单次静脉给药后第32天，双毒素ADC组TGI达103-104%，AZD9592仅为66%。单毒素Topo1i（NT3）组TGI 102%但到D50出现明显肿瘤反弹，而双毒素组肿瘤体积持续缩小——双毒素的长期抑制效果优于任何单毒素。 MKN45胃癌：双毒素TGI 94%，AZD9592仅55% 1 mg/kg每周两次给药，第51天结果显示双毒素ADC（LLC160路线）TGI 94%，显著优于单毒素分子（NT3 73%、A1 69%）和AZD9592（55%）。双毒素组小鼠体重下降幅度小于其他组——体重下降主要源于MKN45肿瘤本身的消耗，非药物毒性。 JIMT-1乳腺癌：阶梯给药，双毒素TGI 107% vs 74% JIMT-1模型采用阶梯给药（1→3→10 mg/kg），第56天双毒素ADC TGI 107%，单毒素Topo1i仅74%。双毒素组肿瘤体积35 mm³，单毒素组578 mm³——差距16倍。 AsPC-1(50nm Dxd)胰腺癌：双毒素攻克Topo1i耐药 这是整份专利中最有说服力的一组数据。AsPC-1(50nm Dxd)是信达生物自行构建的、对Topo1i-ADC不敏感的耐药细胞系。单Topo1i ADC几乎完全失效（TGI 16%），AZD9592也仅有42%。而双毒素ADC达到TGI 101%，肿瘤体积从1942 mm³降至143 mm³。 HPAF-II胰腺癌和H292肺癌：一致性验证 HPAF-II模型中，3 mg/kg单次给药后第30天，双毒素ADC TGI 104% vs 单毒素97%。H292模型中，3 mg/kg单次给药后第21天，双毒素TGI 111% vs 单毒素107%。两个模型中双毒素组的肿瘤体积均更小，且药效持续时间更长。 总结 信达的EGFR/cMET双抗双payload ADC实现双靶点解决覆盖面，双毒素解决耐药性，高DAR定点偶联解决药效密度。AsPC-1(50nm Dxd)耐药模型的数据尤其值得关注——当一个毒素失效时，另一个毒素直接接管杀伤，从而解决单毒素的缺点。专利中的数据疗效还是不错的，期待临床结构。 我们已经建立抗体密码读者交流群，有兴趣的可以扫描下方二维码添加微信进群，请主动备注姓名-公司-职位（高校-专业），非诚勿扰！ 往期精彩回顾 抗体密码文章合集 双特异抗体平台 靶点相关 双特异抗体作用机制 综述，行业概览 抗体筛选技术 相关公司技术汇总 医药资讯 因为你的分享、点赞、在看 我足足的精气神儿！ 声明 本公众号所发表文章以宣传知识为目的，因此不构成投资，病人用药等建议。如果文章侵您的权益及时联系小编进行删除！ 欢迎扫码交流/咨询/合作= 参考文献 WO2026145674