A Phase Ia/b Clinical Study on Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics/Pharmacodynamics of BTK Protein Degradation Agent HSK29116 in Subjects With Relapsed or Refractory B-Cell Malignancy

This is a first-in-human Phase 1a/1b multicenter, open-label oncology study designed to evaluate the safety and anti-cancer activity of HSK29116 in patients with advanced B-cell malignancies.

开始日期2021-08-24

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2026-07-15

·徐老师讲科技圈

创新药入门（2）｜8 个行业关键词快速掌握

2025 年全球药王易主——一年 365 亿美元的减肥针，到底是什么？创新药入门（2）｜8 个关键术语秒懂 GLP-1 千亿赛道 #创新药 #减肥药 #GLP-1 #双靶点 #生物类似药 #PROTAC 2025 年"减肥神药"全球药王易主，司美格鲁肽专利悬崖后的财富重新分配｜徐老师讲科技打开财经新闻，总有人讨论"减肥神药"—— 💉 司美格鲁肽真的能躺瘦吗？ 💉 替尔泊肽和司美哪个更强？ 💉 国产减肥药上市了，能买吗？ 💉 2026 年司美专利到期意味着什么？ 2025 年，替尔泊肽以 365 亿美元登顶全球药王，司美格鲁肽 361 亿紧随其后，两款减肥药比 K 药 + 修美乐 + 阿哌沙班加起来还多。 2026 年 3 月，司美中国核心专利到期， 10+ 家中国药企摩拳擦掌—— 一场千亿市场的"财富再分配"已经开始。上篇讲了 ADC / 双抗 / 靶点 / BD / CXO 等 8 个基础词，今天这篇，8 个新关键词， 5 分钟讲透减肥药 + 创新药最热的赛道。一、GLP-1——减肥药第一靶点 GLP-1（Glucagon-Like Peptide-1） ——胰高血糖素样肽-1。比喻：GLP-1 是我们吃完饭以后，肠道 L 细胞分泌的一种激素，相当于身体的"天然饱腹信号"。 🔹 告诉大脑"吃饱了，别再吃了" 🔹 告诉胃"别那么快排空" 🔹 告诉胰岛"该分泌胰岛素降血糖了" 但天然 GLP-1 只能活 2 分钟（被体内 DPP-4 酶秒秒钟降解），所以科学家要做的，就是——造一把"长寿命版的钥匙"，插进 GLP-1 受体里，让饱腹信号持续好几小时甚至一周。📌 关键：这就是为什么"GLP-1 受体激动剂" （GLP-1RA）成了 21 世纪最伟大的药物发明之一—— • 降糖 • 减重（平均 15-22%） • 保护心血管 • 保护肾 • 改善脂肪肝 • 减少成瘾（烟酒、购物、赌博）一个靶点，六种功能。司美格鲁肽三件套：注射笔（诺和泰/诺和盈）+ 口服片（诺和忻）二、司美格鲁肽——"前药王"的传奇司美格鲁肽（Semaglutide） ——诺和诺德（丹麦）研发，商品名三件套： 💉诺和泰（Ozempic）——降糖版注射液 💉诺和盈（Wegovy）——减重版注射液 💊诺和忻（Rybelsus）——全球首个口服 GLP-1比喻：如果说 GLP-1 是身体的"天然饱腹信号"，司美格鲁肽就是这个信号的"超级放大版"—— 让人持续一周都觉得饱。📌 关键数据： • 2025 全球销售361 亿美元（前药王） • 占诺和诺德公司总营收70% • 中国 2025 销售约10 亿美元（第二市场） • 减重效果：平均 14.9%（68 周） • 与人天然 GLP-1 同源性94% • 全球处方量最高的 GLP-1 类药物 • 累积5000 万患者-年使用经验故事：2022 年，马斯克一条推特说自己在用 Wegovy，直接引爆全球减肥药热潮—— 诺和诺德市值 2 年翻 3 倍，从此 GLP-1 类成为制药行业最贵赛道。三、替尔泊肽——新药王登基替尔泊肽（Tirzepatide） ——礼来（美国）研发，商品名两件套： 💉穆峰达（Mounjaro）——降糖版 💉Zepbound——减重版比喻：如果说司美是"放大版 GLP-1"，替尔泊肽就是"GLP-1 + GIP 双胞胎信号"—— 一次打两把锁，效果直接翻倍。🔥 2025 年最炸裂的事件： 2025 年 2 月 4 日，礼来财报显示—— 替尔泊肽年销售365 亿美元，首次超越司美格鲁肽（361 亿）和 K 药（317 亿），登顶全球药王。📌 关键数据： •2025 全球销售 365 亿美元（新药王） • 同比增速+175%（Zepbound） • 减重效果：平均 20.2%（72 周） • 司美头对头试验：1.47 倍减重优势 • 礼来市值因此冲上$1 万亿 • 全球首款GLP-1/GIP 双靶点激动剂关键意义：这是PD-1 单抗（K 药）垄断 10 年的"药王"地位，第一次被代谢病药物取代。 2025 年新药王：替尔泊肽（穆峰达/Zepbound）—— 365 亿美元四、双靶点 / 三靶点——减肥药 2.0 范式比喻： 🚪单靶点= 一把钥匙开一个锁 → 司美格鲁肽：只激活 GLP-1 受体 → 减重 14.9% 🚪🚪双靶点= 两把钥匙同时开两个锁 → 替尔泊肽：同时激活 GLP-1 + GIP 受体 → 减重20.2%（比司美强 1.47 倍） 🚪🚪🚪三靶点= 三把钥匙同时开三个锁 → retatrutide（礼来三靶点）：GLP-1 + GIP + 胰高血糖素 &btri2; → 48 周减重24.2%（再次刷新纪录）📌 行业逻辑：为什么双靶点更强？ • GLP-1 → 抑制食欲（"管住嘴"） • GIP → 改善代谢（"多消耗"） • 胰高血糖素 → 加速燃脂（"直接烧"）三个机制"协同"，效果自然 1+1>2。未来方向： • 三靶点：retatrutide（礼来）已 III 期 • 口服：三靶点 + 口服是终极目标 • 月制剂：石药集团已启动月制剂司美临床 • 多适应症：心血管、肾病、脂肪肝、阿尔茨海默……📌 关键：目前全球 III 期临床的 GLP-1 类药物中，双靶点占比达 67%—— 单靶点已经 OUT，双靶点/三靶点是未来。单靶点 vs 双靶点 vs 三靶点：锁开得越多，减重效果越强五、国产减肥药——中国 GLP-1 军团面对 1300 亿美元（2034 年预测）的全球减重市场，中国药企怎么能缺席？📌 国产减肥药"四大金刚"：🥇 玛仕度肽（信达生物） • 全球首个获批的GCG/GLP-1 双靶点激动剂 • 2025-06-27 中国获批减重适应症（商品名"信尔美"） • 2025-09 获批 2 型糖尿病适应症 • III 期 6mg 剂量 48 周减重14.0% • III 期 9mg 剂量 24 周减重15.4% • 肝脏脂肪含量降低80.2%（脂肪肝患者） •中国人群专属数据——更适应"大肚腩"型肥胖 • 售价：630 元/盒（2 支装）🥈 贝那鲁肽（仁会生物） • 国内首款原创新药减肥药 • 商品名"谊生泰" • 2023-07 获批超重/肥胖适应症 •一天三次注射（依从性差，但便宜） • 短期减重：4-6%（12 周）🥉 HRS9531（恒瑞医药） • GLP-1/GIP 双靶点 • 36 周减重22.8%（惊人数据） • 已授权 Kailera（美国） • 累计交易：60 亿美元首付款+里程碑 • 预计 2026 上市4️⃣ 联邦制药 UBT251（三靶点） • 与诺和诺德联合开发 • GLP-1 + GIP + 胰高血糖素（GCG） • 中国 II 期：24 周减重19.7% • 2025-03 与诺和诺德 20 亿美元授权📌 国产化率预测：中信证券测算： • 2030 年中国减肥药市场383 亿元 • 国产化率 2025 年25% • 2030 年50%+ 中国 GLP-1 在研管线占全球47%（48/102 款）—— 国产减肥药，正在改写全球格局。六、专利悬崖——2026-03-20 改变行业的一天专利悬崖（Patent Cliff） = 一款重磅药的专利到期，原研公司销售断崖式下跌。比喻：专利是药企的"护城河"，到期就是河干了—— 仿制药大军蜂拥而入，价格直接腰斩。🔥 2026 年 3 月 20 日，司美格鲁肽中国核心化合物专利正式到期。📌 关键事件： • 2026-03-20 司美中国专利悬崖日 • 但因《中国-瑞士自贸协定》数据保护期（6 年） → 国产仿制药实际获批要等到2027 年 4 月 → 诺和诺德"再加 1 年护城河" • 10+ 家中国药企报产抢首批批件：→ 九源基因、丽珠集团、联邦制药、齐鲁制药、石药集团、惠升生物、成都倍特、复星万邦、正大天晴、华润双鹤、翰宇药业……📌 司美格鲁肽销售额变化预测： • 2025（专利到期前）：361 亿美元 • 2027（仿制药冲击）：预计腰斩 50% • 2030：预计200 亿美元（高端市场留存）📌 全球"专利悬崖"时间表： • 中国：2026-03（已到期） • 加拿大：2026-01（已到期） • 印度、巴西、土耳其：2026（已到期） • 美国、日本、欧洲：2031-2032（还有 5-6 年）📌 价格战已经开打： • 2025-Q4 起，电商价格"腰斩" • 司美注射液：1893 元 → 987 元（-48%）（2025-12 四川省药械招采中心公示） • 替尔泊肽：2180 元 → 450 元（-80%） • 2026 年中国 GLP-1 赛道：价格战元年 2026-03-20 司美中国专利到期——中国药企的"虎口夺食"时刻七、生物类似药——多肽仿制的"技术屏障" 生物类似药（Biosimilar） =对生物药（如多肽、单抗）的"高仿版"。比喻： 💊 普通化学药 = 可乐 → 仿制药能做到 100% 一模一样（成分、剂量、效果全等） 💉 生物药 = 茅台酒 → 仿制只能做到"相似"，做不到"相同" （工艺、微小差异、稳定性难复制）📌 司美格鲁肽为什么难仿制？ • 多肽长度：30 个氨基酸 • 与人 GLP-1 同源性94%（剩下 6% 的修饰=灵魂） • 发酵工艺：发酵菌株、纯化技术、佐剂配方、杂质谱控制 → 4 大门槛构成"叹息之墙" • 即便仿出来，安全性、有效性也需重新验证📌 两条仿制路线：路线 1：生物法（biosimilar） • 与原研工艺一致，发酵法生产 • 临床要求最高，审评周期最长 • 代表：九源基因、丽珠集团路线 2：化学法（仿制药） • 化学合成，工艺创新 • 周期短，成本低，杂质控制有优势 • 代表：石药集团、联邦制药📌 关键数据： • 全球通过 FDA DMF 评估的司美原料药企业仅9 家（中国 3 家：诺泰生物、昂博生物、健元医药） • 全球司美类似药/仿制药 2027 预计50+ 亿美元市场 •价格预计 70-80%原研价 • 即便获批，2026 年内最多 5 家能拿下首批准入八、PROTAC——下一个"颠覆性"技术 PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera） ——蛋白降解靶向嵌合体。比喻：传统药物 =贴封条 → 把致病蛋白"贴住"，让它不能工作 → 一撕开就又活了（耐药） PROTAC =扔垃圾 → 给致病蛋白"贴上垃圾标签" → 让细胞把它当垃圾扔进"垃圾场"（蛋白酶体） →永久消失，不复活📌 工作机制（3 步）： 1️⃣ PROTAC 分子"两头咬"—— 一头抓致病蛋白，一头抓 E3 连接酶 2️⃣ 把两者拉到一起，给致病蛋白"贴上泛素标签" 3️⃣ 蛋白酶体（细胞垃圾场）把致病蛋白彻底降解 4️⃣ PROTAC 释放，循环再用（一个分子干 100 件活）🔥 2026-05-01 历史性时刻： FDA 批准了全球首个 PROTAC 药物—— Vepdegestrant（Arvinas + 辉瑞） • 靶向 ER（雌激素受体） • 用于 ER+/HER2- 晚期乳腺癌 • ESR1 突变患者 • 中位 PFS：5.0 vs 2.1 个月（氟维司群） • 治疗应答率：19% vs 4%📌 PROTAC 的 3 大突破： • 攻克"不可成药靶点"（占人体 80% 蛋白） •克服耐药（致病蛋白被降解，不复活） •催化型（一个分子循环降解多个蛋白）📌 中国 PROTAC 进展： • 百济神州BGB-16673（BTK PROTAC） → 中国首个 III 期临床 PROTAC → ORR 78%（CLL 经治患者） • 恒瑞医药 HRS-5041（AR 前列腺癌） • 恒瑞医药 HRS-1358（ER 乳腺癌） • 海思科 HSK29116（BTK） • 药明康德已支持120+ 款PROTAC 分子开发 → 其中20+ 已推进到临床📌 行业预测： • 全球 PROTAC 市场 2025：5 亿美元 • 2030：30+ 亿美元（CAGR 25%+） • 2035：63 亿美元 • 适应症从肿瘤扩展到自免、神经退行性疾病 PROTAC = 致病蛋白（POI）+ PROTAC 双功能分子 + E3 泛素连接酶 = 蛋白降解九、冷静一下：必须看到的风险减肥药 5 大风险： ⚠️副作用： • 恶心（30-50%）、呕吐、腹泻、便秘 •罕见但严重：甲状腺髓样癌、急性胰腺炎 • 玛仕度肽 III 期：50% 患者有恶心 • 一旦停药，体重反弹 50-70% ⚠️价格战： • 司美已腰斩 -48%，替尔泊肽 -80% • 仿制药涌入后，预计降至原研价 30-50% •已上市企业利润被压缩 ⚠️产能瓶颈： • 多肽类药物的"发酵-纯化"产能有限 • 司美、替尔泊肽都曾长期断货 • 国产 9 家抢首批批件，谁能放量是赢家 ⚠️PROTAC 风险： • 分子量大、口服性差 • 长期安全性数据有限 • 第一个上市的 Vepdegestrant 也只是 2026-05 才获批 ⚠️投资者视角： • GLP-1 板块估值已透支（礼来市值 $1 万亿） • 减肥药≠人人都能用（中国 25% 肥胖率，仅部分人适用） • 国产减肥药出海能力是未来分水岭十、总结：3 个值得记住的事 📚 1. 减肥药不是"神药" 停药就反弹 70%，它只是"治标"，真正治本的是饮食 + 运动。 📚2. 2026 是 GLP-1 的"分水岭" 司美专利悬崖 + 价格战 + 国产替代，三大变量同时发生，这是医药行业的"iPhone 4 时刻"。 📚3. PROTAC 可能是下一个"GLP-1" 从"贴封条"到"扔垃圾"—— 这是真正的范式革命。中国 PROTAC 在研管线占全球40%+，可能成为继 ADC、双抗、GLP-1 后中国弯道超车的下一个机会。「减肥药不是躺瘦的借口，是代谢革命的开始——而真正的赢家，是看懂 GLP-1 + 多靶点 + PROTAC 这三件事的人。」——读懂这 8 个术语，下次看到"减重 20%"的新闻，不会一脸懵。 📅 徐老师讲科技 · 2026年7月15日本文事实综合自：诺和诺德 2025 年报 / 礼来 2025 年报 / 信达生物公告 /诺和诺德-九源基因-丽珠-石药-联邦公开资料 / 财联社 /医药魔方 / 药明康德 PROTAC 报告 / Med 杂志玛仕度肽论文本文作者为香港科技大学（广州）MBA+招生老师，欢迎有意向攻读创新创业工商管理硕士的管理者、创业者申请。

2026-06-29

·题材投研猎手

【创新药概念股异军突起，看哪些A股概念股？（附名单）】

创新药概念6月29日表现强势，消息面上，据财联社报道，国家医保局6月29日对通过2026年目录初审的药品名单和主要信息进行公示，其中557个、54个药品分别通过基本医保药品目录、商保创新药目录初步形式审查。 “申报品种新药居多，五年内获批新通用名药品数量为343个。”国家医保局有关负责人介绍，这体现了我国医药行业蓬勃发展，新药上市数量持续增加，医药企业高度重视、积极参与药品目录调整。一、本次事件释放的五大核心信号： 1、政策转向明确：医保从 “控费压价” 升级为 “创新友好”，支付端利空彻底出清。本次医保初审整体通过率达92%，同比提升8个百分点，创历史新高；同时新增预申报通道、打通商保转医保路径、落地8年价格保护机制，标志着医保政策逻辑已从 “以价换量、严控费用” 转向 “加速准入、保护创新、多元支付”。新药从上市到纳入医保的周期已缩短至1年左右，创新药商业化路径大幅提速，此前压制板块估值的医保降价悲观预期彻底反转，板块迎来政策底后的系统性估值修复窗口。 2、双支付体系成型：基本医保+商保协同，打开高端创新药盈利天花板。本次同步公示54个商保创新药目录初审品种，正式形成 “基本医保保刚需、商保覆盖高端创新” 的分层支付体系。高值ADC、细胞治疗、罕见病药等前沿品种无需再通过大幅降价进入基本医保，可通过商保实现商业化放量，显著改善创新药企业的盈利模型，尤其利好具备全球竞争力的差异化创新品种。 3、全球景气共振：万亿市值标杆+BD交易爆发，国产创新药价值重估。礼来成为全球首家万亿美元市值药企，验证了前沿创新药的全球商业价值天花板，为A股创新药提供了明确的估值锚。同时2026年Q1国内创新药BD交易总额已超2024全年，全年有望突破1500亿美元，国产ADC、双抗等技术已跻身全球第一梯队，出海授权从 “偶发事件” 变为 “常态化兑现”，行业逻辑从 “国内内卷” 升级为 “全球市场分成”。 4、基本面拐点确认：研发投入进入收获期，业绩从亏损转向盈利兑现。 2026Q1创新药板块归母净利润同比增长20.45%，百济神州、荣昌生物、前沿生物等多家此前持续亏损的企业实现扭亏；叠加每月十余款新药推进临床、申报上市，说明行业已跨过研发投入峰值，进入 “管线落地+商业化放量” 的业绩兑现阶段。叠加板块估值处于历史30%分位以下，具备 “低估值+业绩反转” 的双重修复动力。 5、资金风格切换：高位赛道资金溢出，低位创新药成为避险配置主线。季末资金避险情绪升温，前期涨幅较大的AI、半导体等高位赛道资金流出，转向处于底部、政策催化明确的创新药板块，属于典型的存量资金高低切换。创新药作为兼具政策红利、业绩改善与长期成长空间的赛道，成为本轮轮动的核心方向，行情具备持续性而非单日题材炒作。二、利好A股核心标的及个股上涨逻辑：赛道一：ADC药物（最强弹性主线，出海+医保双催化）ADC是当前国产创新药出海最核心、交易金额最大的赛道，也是本次医保初审纳入重磅品种最多的方向，技术壁垒与业绩弹性兼备。科伦药业：子公司科伦博泰是国产ADC管线厚度第一的平台型企业，Trop2 ADC已与默沙东达成超百亿美元出海合作，多个核心品种进入本次医保初审，获批后将快速实现院内放量。母公司输液与仿制药业务提供稳定现金流，业绩安全垫充足，是ADC赛道中 “确定性+弹性” 兼备的核心标的。百利天恒：全球稀缺的双抗ADC技术平台龙头，核心管线与BMS达成84亿美元史诗级出海授权，技术路线全球领先。作为前沿技术标杆弹性最大，后续临床数据披露与里程碑回款将持续催化，是ADC赛道的高弹性成长标的。荣昌生物：国产ADC先行者，维迪西妥单抗是国内首款原创ADC，与艾伯维达成26亿美元海外授权，新适应症临床数据刷新全球胃癌患者生存纪录。产品已纳入医保并持续拓展适应症，销售稳步放量，2026Q1成功扭亏，业绩拐点明确；同时布局自身免疫管线泰它西普，双赛道协同增长。恒瑞医药：A股创新药绝对龙头，ADC管线全面布局，HER3-ADC授权GSK达125亿美元里程碑，多款产品进入本次医保初审。公司自研+商业化能力行业顶尖，创新药收入占比已超58%，现金流稳定，是板块行情的核心风向标，攻守兼备。海思科：创新转型成效显著，HSK29116等ADC管线推进顺利，多个麻醉、肝病创新药纳入医保初审，有望快速贡献业绩增量。公司仿制药基本盘稳定，创新管线逐步进入收获期，估值修复空间充足。赛道二：自身免疫与代谢创新药（全球对标赛道，长坡厚雪）对标礼来GLP-1带动的全球创新药行情，自免、代谢是市场空间最大的创新药赛道之一，国产管线陆续进入商业化阶段。三生国健：国内抗体药物龙头，核心产品益赛普是自免领域成熟大品种，销售稳步增长；多款创新抗体与双抗管线进入临床后期，本次医保初审多个品种入围，有望加速放量。公司是PD-1 Plus与自免赛道的核心代表，研发价值持续兑现。一品红：聚焦儿童药与自免创新药，管线差异化优势明显，多个自免品种进入临床阶段。现有业务业绩稳定增长，创新管线逐步落地，充分受益于医保目录调整与自免赛道景气提升。华东医药：GLP-1创新药进展国内领先，同时布局ADC、医美等黄金赛道，商业化能力突出。公司医美+医药工业+商业多轮驱动，业绩增长确定性强，创新管线价值持续重估。赛道三：PD-1升级与创新生物药（医保放量+出海兑现）PD-1已进入稳定放量期，双抗、联合疗法等升级迭代品种成为新增长曲线，医保续约与新适应症纳入持续驱动业绩增长。百济神州：国产创新药全球化标杆，泽布替尼全球热销，海外收入占比行业第一；HER2双抗泽尼达妥单抗等重磅品种进入本次医保初审。2026Q1扭亏为盈，上调全年收入指引至63-65亿美元，业绩兑现能力最强，是创新药板块的核心资产。君实生物：PD-1特瑞普利单抗持续拓展新适应症，多个适应症纳入医保初审，销售稳步放量；新冠药物、肿瘤免疫管线布局丰富，海外合作推进顺利。公司业绩持续改善，创新管线价值逐步兑现。诺诚健华：聚焦肿瘤与自免领域，BTK抑制剂奥布替尼已纳入医保，销售快速增长，新适应症持续拓展。管线布局精准，临床推进高效，是创新药领域的优质成长标的。赛道四：小核酸/前沿生物技术（长期成长赛道，产业加速）小核酸、基因治疗是下一代创新药核心技术，国内企业快速追赶，临床进展加速，具备长期成长空间。舒泰神：A股小核酸药物代表性企业，聚焦补体领域差异化管线，多个小核酸品种进入临床阶段。前沿技术属性强，充分受益于创新药板块估值修复与前沿技术溢价。广生堂：乙肝功能性治愈创新药管线国内领先，核心品种临床推进顺利，市场空间广阔。作为特色创新药标的弹性突出，管线价值持续重估。前沿生物：国内多肽与小核酸药物领先企业，长效HIV药物艾可宁销售稳步增长，多个创新管线推进顺利。2026Q1实现扭亏，业绩拐点明确，受益于前沿创新药赛道景气度提升。赛道五：CXO创新药产业链（研发回暖，订单确定性强）创新药研发景气度回升、BD交易爆发，直接带动上游CXO企业订单增长，业绩确定性强，是机构配置的稳健主线。药明康德：全球CXO一体化龙头，覆盖药物研发全流程，深度受益于全球创新药研发投入增长与国产创新药出海浪潮。2026Q1业绩同比正增长，订单能见度高，是创新药产业链的核心配置标的。凯莱英：CDMO龙头，在ADC、小核酸等新兴技术领域布局领先，深度绑定全球创新药企业。新兴业务占比持续提升，业绩增长确定性强，充分受益于前沿药物研发放量。

2026-06-24

·细胞基因研究圈

梅恒团队重磅综述：56个靶点、8款临床候选，PROTAC如何改写血液肿瘤治疗格局？

重磅！国家重大体内CAR-T专项落地武汉协和 2026年6月6日，一则重磅消息刷新中国生物医药界——国家科技重大专项"体内 CAR-T新药创制及临床转化研究"项目正式启动。该专项由华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病研究所梅恒教授担任首席科学家，将全力推进体内CAR-T的Ⅱ期临床研究与行业标准制定。这一消息之所以引发广泛关注，不仅因为体内CAR-T代表着下一代细胞治疗的方向，更因为它折射出一个更大的行业趋势：血液肿瘤治疗正在经历从"单一疗法"向"多技术路线并行"的范式转变。而在CAR-T之外，另一项被寄予厚望的颠覆性技术——PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体），正以惊人的速度从实验室走向临床。近期，梅恒教授团队在国际权威期刊《Experimental Hematology & Oncology》发表重磅综述，系统梳理了PROTAC在血液系统恶性肿瘤领域的全景图谱：8款已进入临床试验的候选药物、56个临床前研究靶点、7大功能分类。这份综述堪称目前最全面的血液肿瘤PROTAC研发地图。一、PROTAC是什么？一场"分子降解"的革命如果说CAR-T是"武装免疫细胞去杀癌细胞"，小分子抑制剂是"堵住癌细胞的关键酶"，那么PROTAC就是给致病蛋白贴上"垃圾标签"，让细胞自身的蛋白酶体把它降解掉。图1 PROTAC作用机制示意图 a.PROTAC分子一端结合靶蛋白（POI），另一端结合E3泛素连接酶，形成三元复合物；b.E3催化泛素转移至靶蛋白，形成多聚泛素链标记；c.26S蛋白酶体识别标记后将靶蛋白降解为短肽；d.PROTAC分子可循环参与下一轮降解。这一机制带来了革命性的优势： • 催化特性：一个PROTAC分子可以反复使用，降解多个靶蛋白，药效更强、剂量更低 • 突破"不可成药"：不需要结合蛋白的活性中心，只要能"搭上边"就能降解，能搞定传统抑制剂搞不定的靶点 • 克服耐药：绕开突变位点、清除代偿性表达的蛋白，从根源上解决耐药难题二、四大疗法 PK：PROTAC凭什么脱颖而出？梅恒团队在综述中系统对比了PROTAC、小分子抑制剂（SMI）、CAR-T细胞疗法、单克隆抗体（mAb）四大血液肿瘤治疗手段：表1 PROTAC、小分子抑制剂、CAR-T与单克隆抗体四大疗法对比表几个关键数据值得关注： • 伊马替尼（第一代TKI）将慢性髓系白血病（CML）患者5年总生存期提升至91.7%，但耐药问题始终困扰临床。• CAR-T治疗血液肿瘤易诱发细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，重度不良反应发生率显著高于PROTAC。• PROTAC可降解STAT3、MIF、KRAS等传统抑制剂无法靶向的"不可成药"蛋白。• BCR-ABL激酶突变导致伊马替尼耐药？VHL招募型PROTAC GMB-475可绕开突变位点，依旧降解突变型蛋白。三、临床管线：8款血液肿瘤PROTAC，谁是明日之星？截至2025年2月，[ClinicalTrials.gov](ClinicalTrials.gov) 共登记60项 PROTAC临床试验，涵盖21款降解剂、10类靶点。其中针对血液肿瘤的有8款候选药物，覆盖BCL-xL、BTK、IRAK4、STAT3等核心靶点。 BTK赛道：最拥挤、进展最快 • BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）是B细胞恶性肿瘤的"黄金靶点"，也是PROTAC研发最激烈的赛道。4款BTK降解剂已进入临床： • BGB-16673（百济神州）：截至2023年5月，18例可评估患者客观缓解率（ORR）达67%；2024年更新数据显示滤泡淋巴瘤ORR50%，边缘区淋巴瘤ORR67%。目前已进入III期临床，是血液肿瘤PROTAC的领跑者。 • NX-5948：口服半衰期约12小时，26例可评估CLL患者ORR达69.2%，整体耐受性良好，无剂量限制性毒性。 • NX-2127：双靶点降解剂，同步降解BTK和IKZF1/3；47例B细胞恶性肿瘤患者中，CLL患者9例达部分缓解，2例非霍奇金淋巴瘤实现完全缓解。 • AC676、HSK29116：均处于I期临床，数据待披露。其他靶点：多点开花 • DT2216（靶向BCL-xL）：首款进入临床的BCL-xL降解剂，II期推荐剂量0.4 mg/kg，仅1例剂量限制性毒性（4级无症状血小板减少）。 • KT-413（靶向IRAK4）：同步降解IRAK4与IKZF1/3，可使IRAK4蛋白下调57%，IKZF1/3降解率达96%~100%。 • KT-333（靶向STAT3）：外周血单核细胞STAT3最高降解97.5%，在皮肤T细胞淋巴瘤、经典霍奇金淋巴瘤等多种血液肿瘤中观察到完全缓解和部分缓解病例。四、临床前全景：56个靶点，7大类别，一张图看懂PROTAC的未来如果说临床管线是"现在进行时"，那么临床前研究就是"未来储备库"。梅恒团队56个临床前PROTAC靶点按功能分为7大类，勾勒出一幅宏大的研发蓝图：图2 PROTAC技术发展历程时间线蓝色框为PROTAC发展史上的里程碑事件；黄色框为基于不同E3连接酶的PROTAC技术出现；红色框为基于PROTAC骨架衍生的新型靶向蛋白降解技术。七大靶点类别全扫描 1.表观调控蛋白（最热门赛道） • 涵盖组蛋白乙酰化"读写擦"系统：BET家族、BRD9、CBP/p300、HDAC6等。 • 组蛋白甲基化靶点：EZH2、DOT1L、LSD1、G9a/GLP等。 • 亮点数据：CBP/p300降解剂XYD129在AML小鼠模型中肿瘤生长抑制率（TGI）达60%。 2.激酶类 • BCR-ABL：多款CRBN/VHL/IAP/MDM2 招募型PROTAC，可降解野生及伊马替尼突变型. • FLT3-ITD：在MV4-11异种移植模型中实现明显肿瘤抑制. • 还包括JAK 家族、Aurora-A、CDK4/6/9、HPK1等近20个激酶靶点. 3.RNA调控蛋白 • eIF4E、FTO、METTL3、Lin28 等mRNA修饰与翻译调控因子. • FTO降解剂在AML细胞及异种移植模型中下调癌基因mRN甲基化水平. 4.转录调控蛋白 • TAF1（TFIID复合物组分）、BCL6（DLBCL特异性靶点）. • BCL6 PROTAC可显著抑制OCI-Ly1淋巴瘤细胞增殖. 5.蛋白稳态调控蛋白 • XPO1（核输出蛋白）、MDM2（泛素连接酶）、hRpn13（蛋白酶体亚基）. • MDM2 降解剂同步下调MDM2、稳定 p53，抑制AML异种移植瘤生长. 6.抗凋亡蛋白（BCL家族） • BCL-xL降解剂PZ671体外MOLT-4细胞IC50低至1.3nM. • 双靶点降解剂753B同步降解BCL-2/BCL-xL，在AML患者原代异种移植模型中强效清除白血病细胞. 7.其他特殊靶点 • Pin1（肽基脯氨酰顺反异构酶）：传统小分子难以靶向，PROTAC通过升高活性氧诱导 AML 细胞凋亡. • SOS1（RAS-MAPK通路鸟苷酸交换因子）：降解剂下调下游ERK、RAS-GTP，抑制 CML细胞增殖. 五、未来展望：PROTAC的四大突破方向尽管PROTAC展现出颠覆性潜力，但梅恒团队也客观指出了当前面临的挑战与未来方向：方向一：拓展E3连接酶库目前PROTAC高度依赖CRBN、VHL、IAP、MDM2四类E3连接酶。未来需系统挖掘组织/肿瘤特异性E3连接酶，开发全新小分子配体，实现更高的组织选择性。方向二：挖掘更多"不可成药"靶点蛋白质组学持续发现新型致癌蛋白。例如ASH1L（介导H3K36甲基化，MLL-AF9白血病必需蛋白）、YES1（介导BCR-ABL抑制剂耐药）等，都是PROTAC的潜力靶点。方向三：连接链（Linker）精准设计 PROTAC分子量普遍大于800Da，超出类药五规则范围，细胞穿透性和口服生物利用度偏低。"连接链组学"（Linkerology）通过分子动力学模拟、AI深度学习等手段，优化连接链的长度、刚性与极性，是提升成药性的关键。方向四：克服"钩效应" 高浓度下PROTAC降解效率反而下降（钩效应），是该技术的固有瓶颈。胞内纳米递送体系、新型TPD技术（如FRTAC）有望突破这一瓶颈。写在最后：双雄并立，血液肿瘤治疗的下一个十年回到开篇那条新闻——梅恒教授领衔的国家重大体内CAR-T专项启动。而与此同时，他的团队也在PROTAC领域产出了这份全景式综述。这并非巧合。真正的领军者，从来不会把赌注押在单一技术上。 CAR-T代表着"细胞免疫"的极致，PROTAC代表着"分子降解"的未来。一个从免疫系统入手，一个从蛋白稳态入手；一个擅长"精准杀伤"，一个擅长"源头清除"。两条技术路线并非竞争关系，而是互补关系——未来的血液肿瘤治疗，很可能是"CAR-T+ PROTAC+小分子抑制剂"的联合方案。从2001年PROTAC概念提出，到2019年首款分子进入临床，再到今天8款血液肿瘤候选药物、56个临床前靶点，PROTAC用20年时间走完了从0到1的旅程，接下来的10 年，将是从1到N的爆发期。而中国科学家，正站在这场革命的中心。梅恒教授代表性学术论文一览以下为梅恒教授在ScienceDirect平台发表的代表性学术论文（数据来源：ScienceDirect作者主页，此处列举代表性成果）：表2 梅恒教授代表性学术论文一览参考文章 1. Wang X, Zhang M, Mei H. Prospects and advances of PROTAC in the treatment of hematologic malignancies. Experimental Hematology & Oncology. 2026;15:32. 2. 新浪财经。国家科技重大专项"体内CAR-T新药创制及临床转化研究"项目启动. 2026-06-06. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1867262330874192448&wfr=baike 识别微信二维码，添加细胞基因研究圈小编请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(wibplib@126.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
B细胞淋巴瘤	临床1期	美国	海思科医药集团股份有限公司	2022-04-14
B细胞恶性肿瘤	临床1期	中国	四川海思科制药有限公司	2021-07-30