PREFACE
前言
近日，作为全球小核酸龙头，lonis“嫁”出去的分子频频暴雷，引发行业关注。
7月9日，阿斯利康前脚刚宣布，其与lonis合作的ATTR-CM药物eplontersen未达III期疗效终点；罗氏后脚便“再捅一刀”，公开终止两款治疗亨廷顿舞蹈症的ASO药物的管线研发。这两款药物同样出自lonis之手。消息一出，lonis当日股价应声暴跌20%。
本周，一则从伦敦AAIC 2026会场上传来的消息，给lonis带来了“危机中的转机”。
Biogen（渤健）在本次会议中公布了其Tau靶向ASO药物diranersen治疗阿尔茨海默病（AD）的II期临床试验结果。没错，这款药物还是来自lonis。糟糕的是，试验还是未达主要终点。但转机在于，Biogen早在5月便“预告”：无论终点是否达标，都将推进diranersen的Ⅲ期临床试验。
在lonis连遭重挫之后，Biogen却坚定地选择站在它身旁......。但先别急着感动，这也不是什么江湖义气。归根结底，Biogen押注的还是diranersen潜在的商业价值。
AD发现基金会临时CSO Laura Nisenbaum表示：这是首个提示AD治疗可能突破单一淀粉样蛋白（Aβ）路径的临床信号。
01
Biogen一份“失败”的Ⅱ期数据，一举唤醒Tau靶点。
当地时间7月14日，Biogen在AAIC 2026上公布了其dranersen在CELIA研究中的临床数据。diranersen是一款靶向Tau的ASO药物。Biogen于2019年从lonis手中获得该药物的全球开发和商业化权益。
CELIA一项全球性II期随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究，旨在评估diranersen在早期AD患者中的疗效、安全性和耐受性。该研究共纳入416名患者，试验主要终点设置为临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）在18个月时的剂量反应评估。
该研究共设置3个剂量组：60 mg/半年、115 mg/半年、115 mg/3个月。然而最终结果却没有呈现预期“剂量越高效果越好”的数据趋势。相反，60 mg/半年的低剂量组达到了CDR-SB下降较基线减缓26%，以及其他多个认知量表不同程度改善的最高疗效。从临床数据分析的角度，CELIA并未达到主要终点，因此被定义为“试验失败”毫无争议。
图源：Biogen官网
不过，针对这一结果，Biogen和lonis却给出了不一样的解读。
Biogen研发负责人Priya Singhal在电话会议中表示：CELIA数据在多个维度都具有开创性价值。diranersen有望成为首款用于早期AD的Tau靶向药物。
lonis开发负责人Holly Kordasiewicz则更明确地指出：CELIA本质上是一项“剂量摸索研究”。该研究的主要目的是为Ⅲ期试验提供剂量参考，并初步验证疗效信号。因此，无论是否命中预设终点，推进该研究的目标都已达成。
换句话说，双方认为本次“试验失败”的原因在于临床试验设计中的假设偏差。而这与本次试验出色的疗效和安全性数据背后，体现出diranersen本身的重大价值并不矛盾。
Biogen也在公告中着重强调，在所有剂量组中，患者脑脊液总Tau蛋白水平（50%-65%降幅）与病理沉积的Tau蛋白水平均出现显著下降；认知衰退也得到了明显的延缓。正是这组关键数据，直接引爆AAIC会场。
要知道，此前20年AD药物研发始终逃不开“Aβ假说”。目前，渤健Leqembi与礼来Kisunla都是已成功上市的Aβ靶向单克隆抗体药物。2026年第一季度，Leqembi全球销售额达1.68亿美元，同比增长74%；Kisunla销售额也高达1.24亿美元。相比之下，Tau的研发之路则要坎坷得多。基因泰克先后从AC Immune和UCB引进的Tau靶向药物最终均已失败告终；曾被寄以厚望的强生Posdinemab也于2025年11月宣布因IIb期研究未达终点而被终止开发。
由于这些失败经历，靶向Tau，尤其是通过抗体识别细胞外Tau的研发方向开始受到质疑。在这一背景下，diranersen出现了。它的机制是通过ASO靶向MAPT mRNA，从蛋白生成的上游同时减少细胞内外Tau。而CELIA的数据第一次证实了让MAPT（Tau编码基因）敲低，确实与脑内Tau病理下降和认知获益密切相关。
这并不代表diranersen为Tau靶点全面正名，但至少提高了“从源头减少Tau生成”这条路径的可信度，也让AD赛道看到了除Aβ以外的另一种可能。
02
暗流涌动：Tau资产的估值标准正在改变。
在全球AD赛道上，商业端，渤健Leqembi正在接受来自礼来的强势挑战；研发端，diranersen的进展全球领先，但也并不孤单。
同为Tau ASO药物，诺华NIO752步步紧逼。目前，虽然其在AD赛道的研究尚处于Ib期阶段，但进行性核上性麻痹（PSP）的管线已于今年6月推进至临床III 期。
更关键的是，在第一代药物还未走进市场的时候，迭代者却已出发。
第一代产品，dranersen和NIO752都存在一个明显的商业化障碍，那便是鞘内注射的给药方式。尽管半年一次给药已经相对低频，但腰椎穿刺仍会很大程度影响患者接受度，从而降低给药率。
另一款同样在AAIC 2026上亮相的分子DNL628，作为第二代药物则有望解决这一问题。
根据Denali官方公告，DNL628将Tau靶向ASO搭载在其自研的脑穿梭递送平台上，能够通过静脉注射实现更广泛、均匀的脑内分布。目前该药物已进入针对AD的Ⅰb试验阶段。
图源：Denali官网
此外，Arrowhead的ARO-MAPT管线则搭载RNAi技术，试图通过皮下注射完成全脑MAPT敲低。目前也已进入Ⅰ/Ⅱa期。
新技术的迭代，让非鞘内注射的给药方式同样能实现脑内递送。在保证相当疗效和安全性的前提下，新一代药物将大大提高患者依从性，自然拥有看了大规模商业化的优势。
前人栽树，后人乘凉。美国投行杰富瑞（Jefferies）的分析师在研报中指出，CELIA研究不仅验证了Biogen的项目，也大大降低了DNL628和ARO-MAPT等MAPT沉默管线的研发风险。
因此，尽管dranersen未达主要终点，但其临床数据不仅带来了Tau靶点的价值重估，更将递送核酸药物入脑的技术平台的身价抬高一个level。而综合来看，未来更受欢迎的可能不是单独一款“抗Tau药”，而是能同时提供：脑内递送+生物标志物+患者分层的技术平台。
视线拉回中国市场，中国在Tau领域并非空白。
APN-1607等Tau PET示踪剂已经完成中国Ⅲ期研究，说明国内在Tau成像、患者识别和疾病分期方面已经具备一定基础。然而，从Tau治疗药物公开管线来看，其大多集中在小分子、降解剂等早期技术上。而在新技术领域，无论是深圳硬核酸生物ASO药物XNA-19A0、还是聚焦TfR 脑穿梭技术的昭忆生物p-tau217 / TfR 双抗，目前都处于临床前阶段，尚不具备竞争力。
因此，对中国市场而言，当务之急除了快速推进现有临床管线之外，另外值得关注的便是将诊断优势转化为治疗开发能力。如将诊断产品广泛用于临床患者筛选、Tau负荷分层、给药剂量选择、早期PoC判断与联合Aβ疗法的试验设计等层面，基于庞大的患者人群，将中国变成全球Tau资产愿意进入的临床开发合作方。
lonis的暴雷没有击穿Tau，反而抬高了门槛：未来值钱的不是又一条ASO，而是能把核酸药安全送进全脑的平台。Biogen的不离不弃，不是情怀，是在抢AD下一代治疗入口。
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