MT-302

摘要 人滋养层细胞表面抗原2（TROP2，亦称TACSTD2）是一种I型跨膜糖蛋白，在约80%的乳腺癌患者中呈现高表达，其表达水平与肿瘤侵袭性、远处转移及不良预后密切相关。TROP2通过激活MAPK/ERK、PI3K/AKT、Wnt/β-catenin、JAK/STAT等多条信号通路，以及调控钙信号和内质网应激通路，驱动乳腺癌细胞的增殖、侵袭、转移和治疗抵抗。基于TROP2在肿瘤组织中高表达而正常组织中低表达的特性，以TROP2为靶点的抗体药物偶联物（ADC）已成为乳腺癌精准治疗的重要方向，戈沙妥珠单抗（SG）、德达博妥单抗（Dato-DXd）和芦康沙妥珠单抗（SKB264）等药物已在临床中展现出显著的抗肿瘤活性。近年来，ASCENT-03、TROPION-Breast02、OptiTROP-Breast02等多项III期研究的突破性成果，将TROP2靶向ADC从后线治疗推向了晚期一线治疗。本文系统综述TROP2的结构特征、信号通路活化机制及其作为治疗靶点的研究进展，以期为乳腺癌的精准治疗提供理论参考。一、TROP2的结构特征与表达调控 TROP2由TACSTD2基因编码，是一种含有323个氨基酸的I型跨膜糖蛋白。从结构上看，TROP2胞外域含有特殊的甲状腺球蛋白-1结构域，可抑制半胱氨酸蛋白酶活性，在肿瘤转移过程中发挥保护作用；跨膜区确保蛋白在细胞膜上的正确定位；胞内短尾中包含调控多条信号通路的关键位点。具体而言，其胞内尾含有HIKE结构域、蛋白激酶C（PKC）磷酸化位点以及磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP₂）结合基序，构成一个活跃的信号平台。 在正常人体组织中，TROP2表达水平较低，主要局限于皮肤、角膜、呼吸道和肺等上皮组织。然而在多种恶性肿瘤中，TROP2呈现显著的高表达。在乳腺癌领域，约80%的病例可检测到TROP2的表达，HR+/HER2-亚型中TROP2高表达的比例尤为突出。值得注意的是，虽然TROP2在肿瘤中普遍高表达，但在基因组层面并未发现TROP2基因的突变，提示表观遗传机制可能在调控TROP2表达水平方面发挥重要作用。研究还发现，NF-κB对TROP2基因的转录具有调控作用——抑制NF-κB的蛋白活性或减少其核转位后，TROP2基因表达在数小时内即出现下调。二、TROP2信号通路的活化机制 TROP2作为肿瘤细胞表面的关键信号枢纽，通过多种机制激活下游致癌信号通路，促进乳腺癌的恶性进展。2.1 MAPK/ERK信号通路 TROP2可通过激活MAPK/ERK信号通路促进细胞周期进展。该通路活化后上调Cyclin D1和Cyclin E的表达，加速细胞周期从G1期向S期的转换，从而驱动肿瘤细胞的增殖。此外，TROP2还可通过RAS-MAPK/ERK通路下调转录因子AP-1的水平，进而抑制细胞凋亡、血管生成和肿瘤转移。 2.2 PI3K/AKT信号通路 PI3K/AKT通路是TROP2介导肿瘤生存的关键信号轴之一。TROP2的过表达可通过募集AKT来激活PI3K/AKT通路。该通路的活化一方面通过抑制凋亡信号促进肿瘤细胞存活，另一方面参与调控细胞的代谢和迁移。研究表明，TROP2通过对AKT的募集激活PI3K/AKT通路，实现对凋亡程序的抵抗，从而驱动肿瘤的发生、发展与迁移。2.3 Wnt/β-catenin信号通路 TROP2与Wnt/β-catenin信号通路之间存在密切的交互作用。TROP2的裂解激活片段可与β-catenin结合，使其与E-钙粘蛋白解离并易位到细胞核中，启动参与肿瘤形成和转移的基因转录进程。研究发现，TROP2可通过稳定β-catenin形成TROP2/β-catenin正反馈环路，进一步放大致癌信号。这一正反馈机制被认为是TROP2促进乳腺癌转移的重要分子基础。2.4 钙信号与内质网应激通路 TROP2又称肿瘤相关钙信号转导因子2（TACSTD2），其名称本身就揭示了其在钙信号调控中的重要地位。研究表明，TROP2可通过钙离子依赖的内质网应激信号通路调控三阴性乳腺癌（TNBC）细胞的增殖和凋亡。敲低TROP2后，IP3R和内质网应激相关蛋白的表达上调，内质网呈现囊泡扩张，内质网应激被激活。该通路主要通过增加Cyclin D1、Cyclin E的表达以及磷酸化产物介导的钙离子释放来实现细胞周期的调控。2.5 整合素信号轴与细胞黏附调控 TROP2还能与整合素β1/RACK1/FAK/Src信号轴相互作用，调节肿瘤细胞与纤连蛋白的黏附。该信号轴的激活可降低细胞黏附，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。此外，TROP2还可通过调控Notch信号通路维持肿瘤干细胞特性，为复发转移储备细胞；通过促进β-catenin的磷酸化修饰与核转位、破坏细胞间连接结构，最终促进上皮-间质转化（EMT）。2.6 TROP2对肿瘤免疫微环境的调控 近年来的研究揭示了TROP2在肿瘤免疫微环境中的新功能。TROP2通过与紧密连接蛋白Claudin 7结合，调控紧密连接介导的免疫排斥，在TNBC中促进“免疫冷”肿瘤微环境的形成，通过机械屏障限制T细胞的浸润。相应地，TROP2的表达水平与乳腺癌患者对抗PD-1治疗的反应性高度相关。这一发现提示，TROP2不仅通过经典的信号通路驱动肿瘤进展，还通过塑造免疫微环境介导免疫逃逸。三、TROP2作为乳腺癌治疗靶点 TROP2“肿瘤组织高表达、正常组织低表达”的差异表达特征，加之其在乳腺癌各亚型中的广泛分布，使其成为ADC药物研发的理想靶点。目前，TROP2靶向治疗主要以ADC为代表，同时双特异性ADC、CAR-NK细胞疗法等新型策略也在积极探索中。3.1 TROP2靶向ADC药物 TROP2 ADC通过将靶向TROP2的单克隆抗体与高活性细胞毒性载荷通过连接子偶联，实现“精准制导-定点释放-广谱杀伤”的作用。ADC与肿瘤细胞表面的TROP2特异性结合后，通过内吞作用进入细胞，连接子在溶酶体蛋白酶的作用下被切割，释放细胞毒性载荷；载荷进入细胞核后抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ活性，导致DNA双链断裂，诱导肿瘤细胞凋亡。此外，由于载荷具有膜通透性，可自由扩散至周围TROP2阴性或低表达的肿瘤细胞，发挥“旁观者效应”，克服肿瘤异质性。 目前，已有多款TROP2 ADC在乳腺癌治疗中取得突破性进展： 戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，SG） 由人源化单克隆抗体IgG1通过可切割的CL2A连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38偶联而成。 在未经治疗的晚期TNBC患者中，III期ASCENT-03研究（NCT05382299）纳入558例不适合PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，按1:1随机分配至SG组或化疗组（紫杉醇、白蛋白紫杉醇或吉西他滨联合卡铂）。结果显示，SG组中位无进展生存期（mPFS）为9.7个月（95% CI: 8.1-11.1），显著优于化疗组的6.9个月（95% CI: 5.6-8.2），HR=0.62（95% CI: 0.50-0.77, P<0.001）。客观缓解率（ORR）方面，SG组为48%（95% CI: 42-54），化疗组为46%（95% CI: 40-52）；中位缓解持续时间（mDOR）分别为12.2个月和7.2个月。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率SG组为66%，化疗组为62%，因不良事件停药比例SG组更低（4% vs 12%）。在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，III期TROPiCS-02研究显示，SG组较化疗组疾病进展或死亡风险降低34%，OS改善3.2个月。针对中国患者的EVER-132-002研究亚组分析显示，在232例中国HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中，SG组mPFS为5.5个月，化疗组为4.1个月（HR=0.622, 95% CI: 0.457-0.846）；中位OS分别为20.5个月和15.1个月（HR=0.583, 95% CI: 0.401-0.847）。然而，一线内分泌治疗后的ASCENT-07研究显示，SG在HR+/HER2-乳腺癌中未达到PFS主要终点（mPFS: 8.3个月 vs 8.3个月, HR=0.85, P=0.130），提示SG在该人群中的获益仍需进一步验证。 德达博妥单抗（Datopotamab Deruxtecan，Dato-DXd） 由人源化单克隆抗体IgG1、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd和可裂解的四肽连接子偶联组成。 III期TROPION-Breast01研究纳入732例经治HR+/HER2-转移性乳腺癌患者。结果显示，Dato-DXd组mPFS为6.9个月（95% CI: 5.7-7.4），显著优于化疗组的4.9个月（95% CI: 4.2-5.5），HR=0.63（95% CI: 0.52-0.76, P<0.0001）。ORR分别为36%和23%，mDOR分别为6.7个月和5.7个月。基于此结果，2025年1月17日，FDA批准Dato-DXd用于既往接受过内分泌治疗和化疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌。 在TNBC一线治疗领域，III期TROPION-Breast02研究（NCT05374512）纳入644例不适合免疫治疗的初治晚期TNBC患者。截至2025年8月25日数据截止，中位随访27.5个月。Dato-DXd组mPFS为10.8个月，显著优于化疗组的5.6个月（HR=0.57, 95% CI: 0.47-0.69, P<0.0001）。中位OS分别为23.7个月和18.7个月（HR=0.79, 95% CI: 0.64-0.98, P=0.0291），实现了PFS和OS双主要终点的双重获益。ORR分别为62.5%和29.3%，mDOR分别为12.3个月和7.1个月。安全性方面，≥3级TRAE发生率Dato-DXd组为33%，化疗组为29%，因不良事件停药比例分别为4%和7%。TROPION-Breast02是首个在晚期TNBC一线治疗中取得PFS和OS双重获益的Trop-2 ADC III期研究。2026年5月22日，基于该研究结果，Dato-DXd获得FDA批准用于不适合免疫治疗的不可切除或转移性TNBC的一线治疗。 芦康沙妥珠单抗（Sacituzumab Tirumotecan，SKB264/sac-TMT） 由重组抗TROP2人源化单克隆抗体、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂KL610023和可切割CL2A连接子组成。 III期OptiTROP-Breast01研究显示，在经治晚期TNBC患者中，SKB264组mPFS为6.7个月，显著优于化疗组的2.5个月（HR=0.32）。在HR+/HER2-乳腺癌领域，III期OptiTROP-Breast02研究（由徐兵河院士牵头、国内多中心联合开展）评估了芦康沙妥珠单抗对比研究者选择化疗的疗效与安全性。该研究入组患者中95.7%存在内脏转移，75.9%存在肝转移，52.9%为HER2表达为0（IHC 0），47.1%为HER2低表达。结果显示，芦康沙妥珠单抗组BIRC评估的mPFS为8.3个月，化疗组为4.1个月（HR=0.35, 95% CI: 0.26-0.48, P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低65%。HER2表达为0和HER2低表达亚组中，HR分别为0.39（95% CI: 0.26-0.57）和0.31（95% CI: 0.20-0.48）。ORR分别为41.5%和24.1%。安全性方面，≥3级腹泻发生率仅为1.0%，肺炎发生率为1.5%（均为1-2级），未发生治疗相关死亡。基于此结果，芦康沙妥珠单抗已获NMPA批准用于既往接受过内分泌治疗且至少一线化疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌，成为其在中国的第四项适应症。3.2 新型TROP2靶向策略 双特异性ADC是重要方向之一。JSKN016是康宁杰瑞开发的全球首创靶向TROP2和HER3的双特异性ADC，通过糖基定点偶联技术获得药物抗体比（DAR）为4的均一稳定结构。2026年ASCO公布的I期研究（JSKN016-101，NCT06592417）数据显示，截至2025年12月22日，共入组82例HER2阴性乳腺癌患者（50例TNBC，32例HR+/HER2-），98.8%为IV期，13.4%存在脑转移。所有探索剂量均未达到最大耐受剂量（MTD），确定RP2D为6 mg/kg Q3W。在RP2D剂量下，TNBC患者（31例可评估）ORR为64.5%（研究者评估）/61.3%（IRC），mPFS为7.6个月（研究者）/7.9个月（IRC）；HR+/HER2-患者（29例可评估）ORR为51.7%（研究者）/55.2%（IRC），mPFS为11.1个月（IRC）。安全性方面，≥3级TRAE发生率为25.6%，未报告4级或5级事件，无间质性肺病（ILD）报告。JSKN016治疗TNBC的III期临床研究（JSKN016-301）已完成首例患者给药，同时JSKN016联合口服SERD药物D-0502的临床研究也已获批。 TROP2靶向CAR-NK细胞疗法也在积极探索中。TROPIKANA研究（NCT05887869）是一项I期剂量递增与扩展研究，旨在评估TROP2 CAR-NK细胞在TROP2高表达的晚期实体瘤（包括HER2阴性/HER2低表达乳腺癌）中的安全性、耐受性和推荐II期剂量。此外，MT-302作为一种体内CAR疗法，通过mRNA编码TROP2靶向嵌合抗原受体，已在实体瘤中观察到首例临床应答——一位乳腺癌患者实现了持久的肿瘤缩小。TROP2 ADC与免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物的联合治疗策略也在多项临床试验中探索。 新一代TROP2 ADC同样值得关注。DualityBio与BioNTech开发的Sacituzumab Drozuntecan（DB-1305）在I/IIa期研究中，所有30例患者均观察到肿瘤缩小，95.2%的患者在6个月时仍维持抗肿瘤应答。3.3 挑战与展望 尽管TROP2靶向治疗取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。获得性耐药是制约临床获益的核心问题，其机制主要包括TACSTD2基因靶内突变导致抗原表达降低，以及拓扑异构酶通路基因靶外突变引发化疗载荷耐药。TROP2的N端切割还可诱导增殖表型、降低ADC的结合能力并增加对ADC杀伤的抵抗。此外，不同ADC药物的毒性谱差异以及生物标志物的优化选择也是亟待解决的关键问题。目前主要依赖免疫组织化学（IHC）检测TROP2蛋白表达来筛选患者，但蛋白表达水平与临床疗效之间尚未建立强相关性，亟需建立整合多组学信息的预测性生物标志物框架。值得关注的是，TROP2-PET/CT联合¹⁸F-FDG PET/CT的影像学生物标志物策略正在探索中，有望为ADC疗效预测提供新的工具。四、结语 TROP2作为乳腺癌中高频过表达的跨膜糖蛋白，通过MAPK/ERK、PI3K/AKT、Wnt/β-catenin、钙信号/内质网应激以及整合素信号轴等多条通路驱动肿瘤的增殖、侵袭、转移和免疫逃逸，是乳腺癌恶性进展的关键驱动因子。以TROP2为靶点的ADC药物已在TNBC和HR+/HER2-乳腺癌中展现出显著的临床疗效。ASCENT-03、TROPION-Breast02和OptiTROP-Breast02等III期研究的突破性成果，将TROP2靶向ADC从后线治疗推向了晚期一线治疗的新高度，其中Dato-DXd凭借PFS和OS双重获益，已率先获得FDA批准用于不适合免疫治疗的晚期TNBC一线治疗。未来，深入解析TROP2信号网络的精细调控机制、探索双特异性ADC和CAR-NK等新型策略、开发生物标志物指导的精准用药方案以及克服耐药的新一代TROP2靶向药物，将进一步拓展TROP2靶向治疗在乳腺癌中的临床应用前景。 参考文献 [1] Cortés J, Punie K, Barrios C, et al. Sacituzumab Govitecan in Untreated, Advanced Triple-Negative Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 2025, 393: 1912-1925.  [2] ASCENT-03 trial: Sacituzumab govitecan vs chemotherapy in first-line advanced TNBC ineligible for PD-(L)1 inhibitors. ESMO Congress 2025, LBA20.  [3] TROPiCS-02 trial: Sacituzumab govitecan in HR+/HER2- metastatic breast cancer. Lancet, 2023, 402: 1423.  [4] EVER-132-002 study: Sub-analysis of SG vs TPC in Chinese patients with HR+/HER2– mBC. ESMO Open, 2025, 14eP.  [5] ASCENT-07: Sacituzumab PFS Not Significant vs Chemo in HR+/HER2- BC. SABCS 2025.  [6] TROPION-Breast01: Datopotamab deruxtecan vs chemotherapy in HR+/HER2- breast cancer. FDA approval, January 17, 2025.  [7] TROPION-Breast02: First-line datopotamab deruxtecan vs chemotherapy in mTNBC ineligible for immunotherapy. Annals of Oncology, 2025, 36(Suppl 2): S1566-S1567.  [8] TROPION-Breast02 primary results: Dato-DXd demonstrates significant OS and PFS improvement. ESMO Congress 2025, LBA21.  [9] OptiTROP-Breast01: SKB264 in pretreated advanced TNBC.  [10] OptiTROP-Breast02: Sacituzumab tirumotecan vs chemotherapy in HR+/HER2- breast cancer. ESMO Congress 2025, LBA23.  [11] FDA Approval: Datopotamab deruxtecan-dlnk (Datroway) for HR-positive, HER2-negative breast cancer. ASCO Policy News, January 17, 2025.  [12] 芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）获NMPA批准第四项适应症（2L+ HR+/HER2-乳腺癌）. 证券日报, 2026年2月7日.  [13] JSKN016-101 phase I study: First-in-class anti-TROP2/HER3 bispecific ADC in HER2-negative breast cancer. ASCO 2026, Abstract 1123.  [14] JSKN016 phase I data in HER2-negative breast cancer. 康宁杰瑞新闻稿, 2026年6月2日.  [15] TROPIKANA: Phase 1 study of TROP2 CAR-NK cells in advanced solid tumors. NCT05887869.  [16] MT-302 in vivo CAR therapy shows activity in solid tumor. AACR, 2025.  [17] SACI-IO HR+: Phase II trial of SG with or without pembrolizumab in HR+/HER2- MBC. 2026.  [18] SHR-A1921 combined with adebrelimab in advanced TNBC. AACR, 2026.  [19] Sacituzumab drozuntecan (DB-1305) in first-line advanced TNBC. ESMO Breast Cancer, 2026.  [20] TROP2-targeting antibody–drug conjugates in breast cancer: therapeutic advances and resistance mechanisms. 2026.

Healsan™技术加持，让科研和SCI论文成为临床工作的副产品。 “我们来这里是为了在宇宙中留下印记。否则，为什么要在这里呢？” -- 史蒂夫·乔布斯（1985年） 这句名言不仅诠释了iPhone从1.0到如今的颠覆之旅，也完美映射了mRNA技术从疫苗到“疗法2.0”的雄心壮志。 mRNA曾被誉为“生命的软件”，COVID-19疫苗的成功只是开端。如今，一篇发表在《Nature Reviews Drug Discovery》（在线时间：2026年6月3日）的综述《Towards mRNA therapeutics 2.0》，由Kenneth R. Chien、Kylie S. Foo和Nevin Witman撰写，系统梳理了mRNA从疫苗迈向蛋白替代、癌症免疫、基因组编辑和免疫细胞重编程的临床进展，清晰指出了通往“mRNA therapeutics 2.0”的关键路径与技术瓶颈。 这篇文章不仅回顾了十年临床经验，更前瞻性地提出了下一代技术突破方向-- 免疫沉默递送系统、肝外器官靶向、长效表达以及AI驱动优化。以下，我将带你深入解析这篇综述的核心内容，并详细解释文章中的关键图表和表格。mRNA 1.0的辉煌与局限：从Karikó-Weissman修饰到LNP平台mRNA技术的核心突破源于Karikó和Weissman发现的核苷酸化学修饰（如N1-甲基假尿苷），极大降低了先天免疫激活，同时结合**脂质纳米颗粒（LNP）**递送系统，实现了高效翻译。这构成了“mRNA 1.0”的基础，直接造就了Comirnaty（辉瑞/BioNTech）和Spikevax（Moderna）等COVID疫苗。 然而，疫苗的成功并不等于疗法通用：疫苗利用mRNA的免疫佐剂效应，而**蛋白替代、基因编辑等疗法则需要完全“免疫沉默”**的制剂，且需反复给药或精准靶向非肝脏器官（心脏、肾脏、肌肉、肺等）。第一代LNP主要靶向肝脏，且会引发免疫反应，限制了其在慢性疾病中的应用。 图1 | mRNA疗法的基础架构（最核心示意图）a部分：LNP结构LNP由四种脂质组成：离子化阳离子脂质（最关键，负责结合保护mRNA并促进内体逃逸）、PEG化脂质（稳定性和循环时间）、磷脂和胆固醇（膜稳定性）。文章特别标注了临床已用离子化脂质：SM-102（Spikevax）、ALC-0315（Comirnaty）、以及用于首款siRNA药物patisiran的MC-3。临床意义：通过调整这些脂质的比例和化学结构，可实现从肝脏靶向到肝外器官的转变（SORT脂质技术等）。b部分：合成mRNA分子结构典型mRNA包含：5'帽（增强稳定性、翻译起始、降低免疫原性）、5'和3'非翻译区（UTR）（调控翻译效率和半衰期）、开放阅读框（ORF，编码区）（决定蛋白序列）、poly(A)尾（稳定性与翻译）。文章强调，现代优化已从简单修饰转向AI生成式设计（如UTR-GAN、LinearDesign2）和多聚A尾工程（多尾或分支结构可延长表达）。 图2 | 分泌蛋白疗法：VEGFA mRNA用于血管再生（心脏应用典范） 该图展示了**AZD8601（Moderna/AstraZeneca）**的临床概念验证：  左图：裸露（非LNP包裹）化学修饰的VEGFA mRNA经心肌内注射后，在心肌细胞中直接翻译并分泌VEGF蛋白，促进局部血管生成。  右图：临床数据显示，注射后局部皮肤血流显著改善（糖尿病患者血管功能障碍模型）。关键洞见：即使只有部分细胞摄取mRNA，旁分泌效应即可发挥治疗作用。但也暴露了问题——第一代LNP心脏免疫原性强，且表达高度局限在注射针道附近。这推动了后续“免疫沉默LNP”和更高效递送系统的开发。Phase II试验虽样本小，但安全性良好，为心衰、伤口愈合等应用奠基。 图3 | mRNA介导的酶替代疗法：丙酸血症（Propionic acidaemia） 这是一张极具代表性的酶替代疗法机制图：  患者因PCCA/PCCB基因突变缺乏线粒体酶丙酰辅酶A羧化酶（PCC），导致毒性代谢物积累和危及生命的代谢失代偿事件（MDEs）。  治疗策略：LNP包裹编码正常PCCA和PCCB的mRNA，静脉给药后主要被肝细胞摄取 → 翻译并翻译后修饰为有活性PCC酶 → 恢复代谢通路。临床数据亮点（Phase I/II，NCT04159103）：双周给药使部分患者MDEs减少约70%。独特优势：mRNA可同时递送多个亚基，且易于线粒体靶向（优于重组蛋白或AAV）。这标志着mRNA从“疫苗”真正转向“蛋白替代”。 表1 | mRNA疗法的主要挑战与应对策略（战略性总结表） 挑战 说明 解决路径 高度免疫沉默LNP 非疫苗应用需避免反复给药时的免疫抑制翻译 LNP化学修饰（离子化脂质头基/连接子/尾链优化） 细胞类型限制表达 除肝细胞和造血干细胞外极难实现 配体/抗体偶联LNP、miRNA分子开关 肝外递送 心脏、肾、肺、肌肉等靶向效率低 SORT（选择性器官靶向）脂质、雾化吸入、口服胶囊（RNACap） 延长蛋白表达时间 蛋白替代需长期表达 环状RNA（circRNA）、自扩增RNA（saRNA）、多poly(A)尾 mRNA纯度 dsRNA等污染物强烈免疫激活 超纯化工艺 高体内效率 基因编辑等需高编辑率 AI优化帽/尾/密码子、分支尾脂质 快速个性化生产 癌症疫苗需快速定制 加速个性化质粒模板构建 表2 | 已进入临床的精选mRNA疗法（最全面的临床管线地图） 文章按类别系统梳理了数十个候选药物（截至2026年数据）：分泌蛋白疗法：AZD8601（VEGFA，心脏，已停）；mRNA-6231（IL-2 mutein，自身免疫，已停）。抗体疗法：BNT142（CLDN6×CD3双特异性抗体，卵巢癌等实体瘤，早期积极数据）；mRNA-1944（抗CHIKV单抗）。酶替代疗法（罕见病亮点）：mRNA-3927（PCC，丙酸血症，MDE减少）；ARCT-810（OTC缺乏症）；ARCT-032/RCT2100（CFTR，囊性纤维化，吸入给药）；mRNA-3705（甲基丙二酸血症）。癌症免疫疗法（个性化疫苗）：intisimeran autogene（Moderna/Merck，黑色素瘤，5年复发风险降低49%）；autogene cevumeran（BioNTech，胰腺癌）；BNT111、BNT116等。基因组修饰疗法：NTLA-2001（Intellia，ATTR淀粉样变性，全球首个进入Phase III的体内CRISPR mRNA疗法）；NTLA-2002（遗传性血管性水肿）；VERVE-102（PCSK9碱基编辑，高胆固醇）；BEAM系列（碱基编辑，镰状细胞病、GSD1a等）。免疫细胞重编程：Descartes-08（Cartesian，mRNA体外电转CAR-T，广泛性重症肌无力，Phase III）；MT-302/MT-303（髓系细胞体内CAR重编程）。 这些管线清晰展示了mRNA如何与基因疗法、细胞疗法深度融合。 Fig. 4 | Personalized mRNA cancer immunotherapies（个性化 mRNA 癌症免疫疗法）图示内容：这是一张流程图，清晰展示了个性化 neoantigen（新抗原）疫苗的完整开发与作用机制：肿瘤活检 + 测序：提取患者肿瘤细胞，进行全外显子组测序。新抗原鉴定：通过算法筛选只存在于癌细胞上的突变肽段（neoantigens，通常几十个）。mRNA 设计与生产：将这些 neoantigen 序列转录成多条 mRNA（可同时编码多个抗原）。LNP 包裹递送：mRNA 封装进脂质纳米颗粒（LNP），静脉或局部给药后被**抗原呈递细胞（APC，如树突细胞）**摄取。抗原呈递与免疫激活：APC 内翻译出肿瘤抗原 → 加工后呈递在 MHC 分子表面 → 激活患者特异性 CD8⁺ T 细胞（杀伤性 T 细胞）。肿瘤杀伤：这些 T 细胞识别并清除表达相同 neoantigen 的癌细胞。 临床亮点（文章重点强调）：  intisimeran autogene（mRNA-4157，Moderna/Merck） 在高危黑色素瘤患者中，与 pembrolizumab 联用，5 年复发风险降低 49%（Phase IIb 数据，2026 年 1 月公布）。另一个例子是 autogene cevumeran（BioNTech/Genentech）用于胰腺导管腺癌（PDAC），即使新抗原少，也能诱导持久的肿瘤特异性 T 细胞（部分患者持续 4 年），显著降低复发风险。 Fig. 4 的核心价值：它证明了 mRNA 平台的速度优势（从肿瘤测序到个性化疫苗制备可在数周内完成），这是传统蛋白疫苗或细胞疗法难以比拟的。这正是 mRNA 癌症疫苗从“概念”走向“临床主流”的关键图示。 Fig. 5 | mRNA-based genome editing（mRNA 介导的基因组编辑）这是基因编辑领域最重要的一张双面板图，分为两部分：a. mRNA-based gene editing（基因敲除/破坏）代表药物：NTLA-2001（Intellia/Regeneron）--全球首个进入 Phase III 的体内 CRISPR mRNA 疗法。机制：LNP 包裹 Cas9 mRNA + sgRNA（针对 TTR 基因），静脉给药后主要被肝细胞摄取。过程：Cas9 mRNA 翻译成蛋白 → 与 sgRNA 形成复合物进入细胞核 → 在 TTR 基因上制造双链断裂 → 非同源末端连接（NHEJ）修复产生插入/缺失（indels）→ 基因失活 → 毒性 TTR 蛋白分泌大幅减少。临床数据：单次给药后，血清 TTR 蛋白平均降低 87%（高剂量组）。 b. mRNA base editing（碱基编辑）代表药物：VERVE-102（Verve Therapeutics，现属 Eli Lilly）。机制：LNP 递送 碱基编辑器 mRNA（Cas9 融合脱氨酶 + sgRNA）。过程：不切割双链 DNA，而是精确将一个碱基转换为另一个碱基（例如在 PCSK9 基因中引入终止密码子）。临床意义：单次给药即可实现“一次治疗、终身受益”的 LDL 胆固醇降低（前期猴子研究降低 20–70%）。 Fig. 5 的革命性意义：mRNA 的瞬时表达特性在这里成为巨大优势——编辑蛋白只短暂存在，降低脱靶风险和长期安全性担忧（优于 AAV 载体持续表达）。同时解决了 AAV 的** cargo 大小限制和不可重复给药**问题。 Fig. 6 | Integration of transcriptional units into genomic safe harbour（转录单元整合到基因组安全港）图示内容：展示了一种非 CRISPR 的新型基因插入技术——基于 R2 逆转座子（retrotransposon） 的系统。核心组件：模板 donor RNA（携带要插入的完整转录单元，包括启动子、基因、polyA 等）。LNP 包裹 R2 蛋白 mRNA（具有内切酶 + 逆转录酶双功能）。机制：R2 蛋白识别特定安全港位点（通常是核糖体 RNA 基因区域，被认为是安全的整合位点），切割 DNA 并通过逆转录将模板整合进基因组。优势：可插入大型转录单元（远超 AAV 限制）。无需 CRISPR 或 sgRNA，降低复杂度。全部通过 RNA 中间体完成，更适合 LNP 递送。图中示例显示 GFP 报告基因成功整合。 临床前景：这为“真正的一次性基因添加疗法”打开了新大门，尤其适用于需要长期稳定表达大蛋白的罕见病。目前仍处于临床前，但文章认为其临床相关性很高。 Fig. 7 | In vivo modification of immune cells with CAR constructs（体内免疫细胞 CAR 重编程）这是最前沿、最具颠覆性的一张图，代表 mRNA 与细胞疗法的深度融合。图示内容：  传统方式（对比）：体外提取 T 细胞 → 病毒转染 CAR 基因 → 扩增 → 回输患者（需淋巴清除预处理，成本高，毒性风险大）。体内方式（Fig. 7 核心）：使用靶向 T 细胞的特殊 LNP（表面偶联抗体或配体，如抗 CD5 或 FAPCAR）。LNP 逃避肝脏摄取，直接递送 CAR mRNA（例如抗 CD19 或抗 BCMA CAR）给体内 T 细胞。T 细胞在体内（血液、骨髓、脾脏、淋巴结）直接翻译并表达 CAR → 成为功能性 CAR-T 细胞。瞬时表达特性可减少细胞因子风暴等严重毒性。 临床前证据（Capstan Therapeutics 等）：小鼠和非人灵长类中成功产生工程化 CD8⁺ CAR-T 细胞，实现肿瘤控制；还可用于自身免疫病（如减少纤维化）。 Fig. 7 的突破意义：彻底改变了 CAR-T 的生产模式——无需体外制造、无需预处理、成本大幅降低、可规模化。这可能是 mRNA 疗法 2.0 中最具“游戏改变者”潜力的方向之一。总结：7 张图如何串联 mRNA 疗法 2.0 的全景Fig. 1：基础平台（LNP + mRNA 结构优化）Fig. 2–3：蛋白替代（分泌蛋白 + 酶替代，肝脏为主）Fig. 4：癌症免疫（个性化新抗原疫苗）Fig. 5：基因组编辑（敲除 + 碱基编辑，“一次治疗”）Fig. 6：基因插入（新型安全港整合，大片段添加）Fig. 7：免疫细胞重编程（体内 CAR-T，细胞疗法革命） 这些图共同描绘了 mRNA 从“疫苗工具”升级为多功能治疗平台的清晰路径：瞬时表达 + 精准递送 + AI 优化 + 免疫沉默 将是 2.0 时代的核心竞争力。 迈向mRNA therapeutics 2.0+：四大技术支柱综述最后提出关键问题：mRNA能否像改变疫苗领域一样改变基因药物？能否实现体内CAR-T重编程治疗实体瘤和自身免疫病？能否治疗常见的心肾疾病？答案指向四大方向：完全免疫沉默制剂 + 超纯化（去除dsRNA）。肝外精准递送：SORT脂质、配体偶联、吸入/口服新平台、纳米条形码高通量筛选。长效表达：circRNA、saRNA、多尾结构、miRNA开关。AI全流程优化（Box 2）：密码子、UTR、帽结构、LNP配方预测（AGILE平台等）。 文章以iPhone类比收尾：mRNA 2.0的“杀手级应用”很可能不是单一产品，而是高效、特异性递送技术--就像搜索引擎和App改变了手机生态。结语：mRNA的下一个“ lasting dent ”十年临床试验证明，mRNA已从概念走向现实。COVID疫苗是1.0的巅峰，而罕见病酶替代、个性化癌症疫苗、体内基因编辑和CAR-T重编程，正在书写2.0篇章。未来，跨学科融合（基因+细胞+mRNA）将加速突破。 这篇综述不仅是科学总结，更是行业路线图。对于患者、研究者、 biotech从业者而言，mRNA 2.0的曙光已现--它将让更多“不可治愈”的疾病变得可治，甚至可防。 参考来源： Chien KR, Foo KS, Witman N. Towards mRNA therapeutics 2.0. Nat Rev Drug Discov. Published online June 3, 2026. doi:10.1038/s41573-026-01459-7  编辑：Henry，微信号：Healsan，加好友请注明理由；助理：ChatGPT 美国Healsan(恒祥医学科技)，专长于Healsan医学大数据分析、及基于大数据的Hanson临床科研支持。主要为生物制药公司和医生科学家提供分析和报告，成为诸多机构的“临床科研外挂”和真实世界研究的CRO。 网址：https://healsan.com/ 点击👆；From Bench to Bedside, Healsan Paves the Path. ▼ Healsan医路成长更多免费资源： （点击👆图片，进入自己感兴趣的专辑。或点击“资源”，浏览本公众号所有资源） 关键词：#Hanson临床科研 #Healsan医路成长 #生物医学前沿 #征战罕见病