1957年，德国格兰泰公司将一款号称“绝对安全”的镇静剂和止吐药推上市场，名为沙利度胺（Thalidomide）。短短四年间，它在46个国家造成超过1万名新生儿严重畸形——“海豹肢症”，成为药物史上最惨痛的悲剧。然而，就是这个被全球禁用的药物，在1998年被FDA批准用于麻风结节性红斑的治疗，2006年被批准用于多发性骨髓瘤。而它的作用机制——直到2010年才被日本科学家Hiroshi Handa团队解开的谜底——揭示了人类药物研发史上一个前所未有的新范式：分子胶。
沙利度胺既不是酶抑制剂，也不是受体拮抗剂。它做了一件事：把自己的“一只手”伸向E3泛素连接酶复合物的CRBN亚基，改造了CRBN的表面拓扑结构，使另一个蛋白质IKZF1/IKZF3被“黏合”到CRBN上，然后被泛素化标记、被蛋白酶体降解。沙利度胺的机制，是在它上市半个多世纪后才被人类发现的。
这就是分子胶的“不可预测性”困境——它既是这类分子最令人兴奋的特质，也是它们进入新药开发流程时最致命的瓶颈。80%到3.5%的差距
人类基因组约有20,000个编码基因，其编码的蛋白质变体超过100万种。其中，已证实与疾病发生发展密切相关的蛋白约3700种。然而，被成功开发为药物的靶点——即“可成药”蛋白——仅约700个，占整个蛋白组的3.5%。FDA批准上市的药物靶点更是只有532个，占比2.6%。换句话说，超过80%的人类蛋白组被认为是“不可成药”的。这些蛋白要么没有明确的活性位点结合口袋，要么表面过于平滑、缺乏传统小分子可结合的疏水凹陷。
分子胶的出现，第一次提供了系统性攻克这一80%的路径。它不依赖靶蛋白本身的结构特征，而是通过改造E3连接酶的底物识别表面来“强行”介导靶蛋白降解。这意味着，即使某个蛋白没有“口袋”，只要它有一个可以被E3识别机制糊住的表面，它就可以被降解。
这个承诺令人振奋。2023-2024年间，分子胶领域产生了至少13笔重大交易，总金额超过180亿美元。BMS（740亿美元收购新基）、Novartis（与Monte Rosa的全球许可）、AbbVie（16亿美元与Neomorph合作）——MNC们正在押注这个赛道。
但一个必须面对的现实是：目前进入临床阶段的分子胶管线仅有约90条、涉及80余家公司，其中已明确的临床失败案例正在累积。而所有这些失败，可以追溯到同一个根源——不可预测性。不可预测性的三层解剖第一层：三元复合物形成的非线性动力学
分子胶的作用，不是简单的“钥匙”插入“锁”，而是通过小分子去改造一个E3连接酶的表面构象，使之获得与一个新底物结合的能力。这个“三元复合物”（E3-分子胶-底物）的形成是一个高度非线性的过程：
首先，药效与浓度不呈线性关系。与传统抑制剂不同，分子胶的降解活性在某一浓度范围内呈“Hook效应”——超过最优浓度后，降解效率反而下降。这是因为过量的分子胶会饱和E3连接酶，导致游离的药物-底物复合物无法被有效募集到E3上，反而形成“惰性”的二元复合物。
其次，一个微小的化学修饰可能完全改变底物谱。来那度胺与沙利度胺仅相差一个NH₂基团，泊马度胺增加了一个-OH基团，底物谱进一步变化。这种“一位之差、千里之外”的化学空间敏感性，意味着基于传统SAR的药化思维在分子胶领域常常无效。在这种“不可预测性”下，传统定点突变的折叠细胞系验证模式往往失效——因为一旦靶蛋白被轻微改造（如CRBN上的一个点突变），底物识别谱就彻底重构了。第二层：E3连接酶-底物关系的复杂拓扑
分子胶的“胶合”不是发生在两个刚性表面之间——而是发生在一个高度动态的蛋白-蛋白相互作用界面中。CRBN的底物结合域是一个由6个β-折叠片组成的“β-三明治”结构，分子胶的进入可以引起显著的构象重排，改变静电表面势能，从而决定哪些底物可以被捕获。
这种依赖构象变化的底物选择机制造成了两个关键的预测盲区：
盲区一：脱靶降解的不可预见性。BMS的CC-90009（Eragidomide）是首个进入临床的GSPT1靶向分子胶降解剂。理论上，GSPT1在AML和实体瘤中是一个有前景的靶点。但临床I期数据显示，CC-90009在有效剂量下同时导致CK1α降解和SALL4降解——SALL4降解正是沙利度胺致畸的分子基础，CK1α降解则引起显著的骨髓毒性。传统酶学基础上设计的降解剂无法在细胞实验前预测这些脱靶。
盲区二：CRBN突变导致的获得性耐药。来那度胺在临床上已观察到CRBN的体细胞突变导致对IMiD类药物的获得性耐药。这些突变改变了CRBN表面的静电势和疏水特性，可能使原本有效的分子胶完全失效，同时意外激活了对其他底物的降解——而这种交叉耐药谱在临床前完全无法预测。
第三层：细胞环境依赖性的降解选择性
分子胶的降解选择性不仅取决于生化水平的E3-底物亲和力，还高度依赖于特定细胞类型中E3连接酶的表达量和亚基组成。同一个分子胶在骨髓瘤细胞中可能主要降解IKZF1/3，在实体瘤细胞中则可能被偏向降解GSPT1。
同样的分子、同样的靶点、不同的细胞状态——降解效率相差5-10倍。这种细胞环境依赖性，意味着在一种细胞系中建立的SAR完全无法外推到另一种组织环境中。表型筛选：用功能驱动发现替代机制驱动设计
面对上述三重不可预测性，传统基于结构的药物设计方法（SBDD）和基于片段的药物发现（FBDD）在分子胶领域屡屡受挫。分子胶需要的不只是结合E3的配体——它需要在细胞环境中“展示”它能诱导出什么样的底物降解谱。而这一需求，催生了一个古老方法的复兴：表型筛选。表型筛选为什么适合分子胶？
与传统靶向验证的“自上而下”（先选择靶点，再筛选分子）不同，表型筛选采取“自下而上”的策略——在疾病相关的细胞模型中直接测试化合物对功能性终点的影响（如细胞活力、蛋白降解、细胞因子分泌），然后反向鉴定作用机制。
对于分子胶而言，这一逻辑天然适配：
首先，表型筛选不依赖预定义的靶点。分子胶可能在意想不到的E3连接酶-底物组合上产生疗效——沙利度胺本身就是一个最好的例子。如果用“先选靶点”的思路，人类永远不会发现IKZF1/3降解可以治疗多发性骨髓瘤。
其次，表型筛选在真正的细胞环境中运行。正如第三层不可预测性所揭示的，分子胶的降解选择性高度依赖细胞状态。在活细胞中进行的功能性终点检测，自动纳入了E3连接酶复合物的完整表达状态、底物的竞争性结合、以及细胞内其他信号的调节——这是任何生化检测体系都无法复制的。
第三，表型筛选可以早期检测脱靶毒性。通过在正常细胞和肿瘤细胞的平行表型筛选中比较剂量-反应曲线，可以直接计算治疗窗口指数（Therapeutic Index = IC₅₀正常/IC₅₀肿瘤），而无需先弄清楚所有可能的降解靶点。从偶然到必然：表型筛选的关键进化
2000年代的表型筛选是“黑箱操作”——筛到一个活性化合物，要花数年时间弄清楚它的靶点和机制。分子胶领域的奠基性发现正是这个模式的产物：2010年Handa团队鉴定CRBN为沙利度胺的靶点，距离沙利度胺上市已经过去了53年。
但今天的表型筛选已经完全不同。四个关键技术的成熟，使其具备了“可解释表型筛选”的能力：
第一个是CRISPR-Cas9全基因组敲除筛选。当一个分子胶在某个细胞系中产生细胞毒性时，可以通过CRISPR筛选来鉴定哪些基因的缺失可以“拯救”细胞死亡——这些基因的产物就是该分子胶的“必需”靶点（或降解底物）。这一技术使表型筛选的“作用机制鉴定”时间从数年缩短到数周。
第二个是多组学分析（降解组学）。使用定量蛋白质组学（TMT标记或DIA-MS）对分子胶处理前后的全蛋白质组进行定量分析，可以直接观察到哪些蛋白质被降解、哪些被补偿性上调。这是鉴定分子胶降解谱的最直接方法——而且是在细胞环境中完成的。
第三个是患者来源的细胞模型（PDOs等）。传统永生细胞系经过数十年传代后，其E3连接酶复合物的表达谱和组装状态已经严重偏离原始肿瘤。患者来源的类器官（PDO）保留了原始肿瘤的遗传异质性和微环境特征，是进行分子胶表型筛选的理想基质。
第四个是AI驱动的化学空间探索。分子胶的化学空间极其巨大（CRBN结合可改造为任何类药分子），且SAR不可预测。AI模型可以在虚拟空间中枚举数百万个类分子胶骨架，通过训练集进行活性预测，将筛选库压缩到可实验验证的规模。
维度
传统靶向筛选
表型筛选方向
自上而下：靶点→生化→优化→细胞
自下而上：功能终点→细胞→机制→靶点对靶点的依赖
高（必须预先明确靶点）
低（可在筛选后鉴定靶点）细胞环境相关性
低（生化体系中优化，可能丢失细胞状态依赖效应）
高（直接在活细胞环境中运行）脱靶毒性预测
困难（需逐一对各靶点验证）
可早期通过正常/肿瘤细胞平行筛选计算TI最适合的场景
靶点明确、机制清晰的经典靶向药物
机制复杂、高度依赖细胞环境的分子胶/降解剂成功案例背书：表型筛选正在证明自己案例一：Daraxonrasib（RMC-4630）——KRAS G12C分子胶的重大胜利
Revolution Medicines开发的Daraxonrasib是一种RAS(ON)多选择性分子胶抑制剂（同时作用于KRAS G12C/G12D/G12V等多个亚型）。其发现历程的核心是基于RAS蛋白活性构象的表型筛选策略——而非传统的GTP口袋抑制剂逻辑。Daraxonrasib在骨肉瘤等KRAS突变实体瘤中展现出了选择性抑制增殖和转移的潜力。Daraxonrasib的成功证明：当表型筛选正确引导了药物发现方向时，“不可成药”靶点的边界可以被显著推动。案例二：BMS的CELMoDs系列——IMiD类药物的三代进化
BMS基于CRBN E3连接酶调节药物（CELMoDs）平台，已推出三代分子胶降解剂，全部基于高内涵细胞表型筛选进行优化：
Iberdomide（CC-220）：靶向IKZF1/3，2026年FDA接受了其用于复发/难治MM的新药申请（NDA），III期SUCCESSOR-1研究达到主要终点。
Mezigdomide（CC-92480）：在I/II期研究中，联合硼替佐米和地塞米松治疗多线治疗复发的MM患者，ORR达到68%。Mezigdomide的优化过程通过表型筛选将降解IKZF1的最大幅度从~70%提升至>95%，同时将脱靶降解率（CK1α）从80%降至<5%。
Golcadomide：针对NHL优化的新一代分子胶。通过表型筛选的器官分布优化（使其主要富集在淋巴器官而非骨髓），在I/II期中ORR达到91.1%。案例三：MRT-2359（Monte Rosa/GSPT1）——从功能筛选到实体瘤突破
Monte Rosa的MRT-2359是在实体瘤中取得了积极的I期临床信号的GSPT1降解剂。该分子的发现基于其Quantitative Degradation Discovery（qD²）平台——一种结合表型细胞筛选与高分辨率质谱降解组学的技术。在传统的只关注“靶点结合力”的筛选逻辑下，GSPT1降解剂可能因为其非特异性毒性的早期信号而被放弃——但MRT-2359在实体瘤PDO模型中的功能表型筛选显示了其在AR突变转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中的独特活性，推动后续与恩杂鲁胺联用的I期探索。目前I期数据显示出“显著的PSA应答”（Monte Rosa, 2026），公司已计划将MRT-2359推进到II期。患者来源类器官（PDO）：分子胶表型筛选的理想平台
上述成功案例揭示了一个共同模式：分子胶的最优筛选不是在生化体系或永生细胞系中完成的——而是在尽可能贴近人体组织的细胞模型中完成的。
科途医学自2016年起建立的患者来源肿瘤类器官（PDO）平台，天然适配分子胶研发中的表型筛选需求。具体体现在以下四个维度：
维度
传统2D细胞系
PDO模型
对分子胶研发的意义E3连接酶表达谱
传代后CRBN等表达发生漂移
保留原始肿瘤的CRBN-DDB1复合物组装状态
确保分子胶的降解选择性在真实细胞环境中被评估底物表达
仅少数基因高表达
保留原始转录因子和底物蛋白的全谱表达
能够发现非预期的降解靶点（脱靶毒性预警）正常组织对照
无
可在患者配对正常组织中同步测定
早期计算治疗窗口指数，规避安全性风险药物代谢微环境
无基质成分
3D结构保留ECM和营养梯度
模拟实体瘤中分子胶的渗透梯度和缺氧微环境
科途医学已建立覆盖30余种癌种、超过2000株PDO的疾病模型库，可以对包括IKZF1/3、CK1α、GSPT1、RBM39、PRMT5、VAV1等当前分子胶核心靶点在内的药物进行系统性的功能表型评估。
针对一家分子胶研发企业的典型需求，科途医学可以提供以下闭环服务：
第一步，靶点/通路线索的表型验证：在包含目标靶点高表达PDO的panel中进行剂量-响应曲线测试，确认化合物在患者来源模型中的活性浓度范围和脱靶毒性倾向。
第二步，降解组学分析：通过定量蛋白质组学，直接鉴定分子胶处理后PDO中全蛋白质组的丰度变化，锁定降解底物集合，识别脱靶降解信号[citation:8]。
第三步，治疗窗口指数计算：同步在正常组织类器官（如肠道类器官）中测定细胞毒性IC₅₀与肿瘤PDO的IC₅₀比值，优化候选分子的安全窗口。
第四步，耐药机制解析：在PDO中通过长期药物暴露诱导耐药，结合WES/WTS对比分析耐药前后类器官的CRBN突变谱和降解组变化，为下一代分子或组合策略提供依据。
中国分子胶管线的全球竞赛
据不完全统计，中国已有超过15家企业布局分子胶赛道——诺诚健华（ICP-490）、恒瑞医药（HRS-3738）、正大天晴（TQB3820）、标新生物（GT919/GT929）、康朴生物（KPG-818）、格博生物（GLB-001/GLB-002）、分迪药业（FD-001）等。
苑东生物控股子公司超阳药业的HP-001是目前最受关注的国产管线之一。I期临床已完成15例患者给药，未发生DLT，在低、中、高剂量组均观察到疗效信号。
然而，一个必须被正视的问题是：上述国产管线的绝大多数临床前数据，均基于传统永生细胞系和CDX模型产生。当这些管线进入更广泛的实体瘤适应症探索时，其临床前模型与人体微环境的差异——尤其是在分子胶降解谱上由“细胞环境依赖性”引入的预测偏差——可能成为它们在FDA审查中面临的重大挑战。
一个超越竞争格局的事实：
2025年，FDA的NAM路线图明确将类器官列为优先推广的动物替代评估方法。2026年7月CDE正式启动了“先锋计划”，对于分子胶——这种“效应高度依赖细胞环境”的药物类别——PDO模型的功能表型评估能力，正从“加分项”走向“准入项”。结语：从偶然到必然的历史拐点
沙利度胺从1957年上市到2019年分子胶机制被完全阐明，这个跨度反映了分子胶技术从“偶然发现”到“机制理解”的漫长进化。
今天，我们正处于从“偶然”走向“必然”的拐点。表型筛选、降解组学、AI化学空间探索和PDO疾病模型——这四股力量的汇合，正在将分子胶从依赖运气的发现模式转变为可设计、可优化、可验证的系统工程。
分子胶攻克“不可成药”蛋白组的承诺是真实的。但兑现这个承诺的前提是——我们必须在模型系统的真实性和化学创新的速度之间找到更好的平衡。
而患者来源类器官，正是这个平衡的支点。模型决定预测，预测决定成败。参考文献
Fischer ES, et al. Structure of the DDB1-CRBN E3 ubiquitin ligase in complex with thalidomide. Nature. 2014;512(7512):49-53.
Krönke J, et al. Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells. Science. 2014;343(6168):301-305.
Lu G, et al. The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins. Science. 2014;343(6168):305-309.
Ito T, et al. Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity. Science. 2010;327(5971):1345-1350.
Matyskiela ME, et al. SALL4 mediates teratogenicity as a thalidomide-dependent cereblon substrate. Nat Chem Biol. 2018;14(10):981-987.
Sievers QL, et al. Defining the human C2H2 zinc finger degrome targeted by thalidomide analogs through CRBN. Science. 2018;362(6414):eaat0572.
Tan X, et al. Molecular glue-mediated targeted protein degradation: a novel strategy in small-molecule drug development. iScience. 2024;27(10):111004.
FDA. Modernizing Drug Development with Advanced Models: NAM Roadmap. 2025.
DelveInsight. Molecular Glues Competitive Landscape, 2026.
