Anlotinib Dihydrochloride

9月17日至19日，第29届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会将在济南召开。中国生物制药（1177.HK）核心企业正大天晴共计21项研究入选，其中包含5项口头报告。研究涉及在研项目TQB3454（IDH1抑制剂），以及已上市产品安罗替尼胶囊（福可维®）、贝莫苏拜单抗注射液（安得卫®）、艾贝格司亭α注射液（亿立舒®）、派安普利单抗注射液（安尼可®），覆盖胰腺癌、肺癌、肾细胞癌、消化道肿瘤、软组织肉瘤、甲状腺癌、乳腺癌等多个治疗领域。 口头报告 一项针对IDH1突变晚期胆管癌TQB3454的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究 A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase Ⅲ Study of TQB3454 in IDH1-Mutant Advanced Cholangiocarcinoma 通讯作者：北京肿瘤医院 沈琳；中国人民解放军海军军医大学第三附属医院 沈锋 第一作者：北京肿瘤医院 周军  TQB3454 TQB3454是正大天晴自主研发的一款IDH1抑制剂，其用于治疗伴IDH1突变晚期胆道癌的Ⅲ期临床研究已达成无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）双终点阳性，这是全球第二、国内首个在胆道癌领域取得阳性结果的IDH1抑制剂III期研究。TQB3454已被国家药监局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种，上市申请亦获受理，有望为国内IDH1突变胆道癌患者提供全新的治疗选择。 ALTER-PA-001研究更新结果：安罗替尼和贝莫苏拜单抗联合AG方案对比AG方案一线治疗转移性胰腺癌的一项多中心、开放标签、随机对照、II期临床研究 Updated Results of the ALTER-PA-001 Trial: A Multicenter, Open-Label, Randomized Phase II Study of Anlotinib Plus Benmelstobart in Combination with AG Versus AG Alone as First-Line Treatment for Metastatic Pancreatic Cancer 通讯作者：上海交通大学医学院附属仁济医院 王理伟 第一作者：上海交通大学医学院附属仁济医院 崔玖洁 斯鲁利单抗联合安罗替尼和白蛋白紫杉醇用于一线化疗联合免疫治疗后广泛期小细胞肺癌二线治疗的 II 期研究 Serplulimab Plus Anlotinib and Nab-Paclitaxel as Second-Line Treatment for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer After First-Line Chemoimmunotherapy: A Phase II Study 第一作者：中国人民解放军总医院第五医学中心 周泓睿 通讯作者：中国人民解放军总医院第五医学中心 汪进良 晚期肾细胞癌患者接受贝莫苏拜单抗联合安罗替尼一线治疗中肾损伤的评估与分析：ETER100研究事后分析 通讯作者：北京大学肿瘤医院 盛锡楠 第一作者：北京大学肿瘤医院 李娟 支持在安罗替尼后序贯使用PD-1抑制剂作为伴肺转移肺泡软组织肉瘤有前景的治疗策略的真实世界证据：一项回顾性队列研究 通讯作者：复旦大学附属肿瘤医院 严望军 第一作者：复旦大学附属肿瘤医院 孙仰白 壁报交流&普通摘要 非小细胞肺癌 派安普利单抗联合化疗动态调量治疗奥希替尼耐药伴罕见肾转移高龄非小细胞肺癌1例 通讯作者：南京医科大学第二附属医院 王朝霞 第一作者：南京医科大学第二附属医院 刘芝妤 安罗替尼联合替雷利珠单抗治疗肺腺癌的抗肿瘤效应及转化机制探索 通讯作者：山东大学 杨哲 第一作者：山东大学 廖佳文 EGFR p.747_749del突变通过上调EGR1和DUSP6增强非小细胞肺癌患者对安罗替尼的敏感性 EGFR p.747_749del mutation enhances Anlotinib sensitivity via upregulating EGR1 and DUSP6 in patients with NSCLC 通讯作者：郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）王启鸣 第一作者：郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）吴育锋 安罗替尼联合恩沙替尼用于后线ALK阳性NSCLC的疗效和安全性探索 通讯作者：郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）王启鸣 第一作者：郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）李鹏 安罗替尼联合PD-1/PD-L1三线治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察分析 通讯作者：吉林省肿瘤医院 吴春娇 第一作者：吉林省肿瘤医院 张香花 安罗替尼联合放免方案治疗三线及以上晚期非小细胞肺癌的真实世界研究 通讯作者：重庆医科大学附属璧山医院 魏漫 第一作者：重庆医科大学附属璧山医院 李雅倩 ▲ 上下滑动查看更多 小细胞肺癌 安罗替尼联合白蛋白紫杉醇及替莫唑胺三线及以上治疗合并脑转移广泛期小细胞肺癌的疗效与安全性真实世界研究 通讯作者：吉林省肿瘤医院 柳影 第一作者：吉林省肿瘤医院 魏华芳 消化道肿瘤 派安普利单抗联合安罗替尼及AG化疗对比AG化疗一线治疗晚期转移性胰腺癌的前瞻性、多中心、随机对照临床研究（RCT-PAAG） 通讯作者：南京大学医学院附属鼓楼医院 刘宝瑞 第一作者：南京大学医学院附属鼓楼医院 杜娟 盐酸伊立替康脂质体（Ⅱ）联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙、贝莫苏拜单抗及安罗替尼±免疫性放疗用于转移性胰腺癌二线治疗的前瞻性Ⅱ期队列研究 通讯作者：南京大学医学院附属鼓楼医院 刘宝瑞 第一作者：南京大学医学院附属鼓楼医院 杜娟 安罗替尼联合派安普利单抗对比索拉非尼治疗不可切除肝细胞癌的成本-效果分析 Cost-Effectiveness analysis of Anlotinib plus Penpulimab versus Sorafenib in the Treatment of Unresectable Hepatocellular Carcinoma 通讯作者：复旦大学附属肿瘤医院 杜琼 第一作者：复旦大学附属肿瘤医院 罗杰烽 ▲ 上下滑动查看更多 软组织肉瘤 经导管化疗栓塞灌注术(iTACE)联合安罗替尼治疗局部晚期或转移性软组织肉瘤的近期疗效和安全性分析 通讯作者：成都医学院第一附属医院 徐可 第一作者：成都医学院第一附属医院 刘滔 甲状腺癌 一例安罗替尼联合信迪利单抗新辅助治疗RET融合的甲状腺未分化癌 通讯作者：北京肿瘤医院 张彬 第一作者：北京肿瘤医院 宋韫韬 乳腺癌 安罗替尼联合方案治疗晚期乳腺癌的疗效与安全性：一项真实世界研究 通讯作者：华中科技大学同济医学院附属协和医院 姚静 第一作者：华中科技大学同济医学院附属协和医院 李俞婷 其它癌种 安罗替尼治疗硬纤维瘤病的疗效和安全性：一项回顾性分析 通讯作者：四川大学华西医院 屠重棋 第一作者：四川大学华西医院 周勇 基础研究 安罗替尼调控巨噬细胞重编程促进其肿瘤杀伤作用 通讯作者：空军军医大学西京医院 张红梅 第一作者：空军军医大学西京医院 晁晓婷 中性粒细胞减少预防 艾贝格司亭α对比聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子用于预防局部晚期鼻咽癌化疗所致中性粒细胞减少症：一项倾向性评分匹配的回顾性研究 Efbemalenograstim Alfa versus PEGrhGCSF for Preventing Chemotherapy-Induced Neutropenia in Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: A Propensity ScoreMatched Retrospective Study 通讯作者：广东医科大学附属医院 罗海清 第一作者：广东医科大学附属医院 蔡祎琳 大会期间，正大天晴将陆续分享入选研究亮点，带您了解更多创新研发进展。2026 CSCO官网已发布本届CSCO会议题目，您可登录如下网址查阅：https://reg2026.csco.org.cn/home/abstractsearch/39 ●中国生物制药再次入选《财富》中国500强 ● 正大天晴联手八大药房！全新“玕小主”上线，海量护肝科普你最想看什么？ ● 中国生物制药与Tempo Scan成立战略合资企业，共拓印尼创新药物可及新格局 ● 公益短片《看见》上线！那些藏在日常里，乙肝患者不敢言说的小心翼翼

点击蓝字，关注我们 扫描二维码 进入投稿专区 如何引用 胆道恶性肿瘤诊疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会,等.胆道恶性肿瘤诊疗专家共识（2026版)[J].中华消化外科杂志,2026,25(7):837-870. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20260613-00314. Alliance of Chinese Expert Consensus on Diagnosis and Treatment of Biliary Tract Cancers,Chinese College of Surgeons,Committee of Liver Cancer of Chinese Anti‑Cancer Association, et al.Expert consensus on diagnosis and treatment of biliary tract cancers (2026 edition)[J].Chin J Dig Surg,2026,25(7):837-870.  DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20260613-00314. ● 本文发表在《中华消化外科杂志》2026年第23卷第7期，欢迎阅读、引用 樊嘉院士 周俭院士 蔡秀军院士 作者单位 胆道恶性肿瘤诊疗中国专家共识协作组中国医师协会外科医师分会中国抗癌协会肝癌专业委员会中华医学会肿瘤学分会肝癌学组 通信作者 樊嘉，复旦大学附属中山医院肝胆肿瘤与肝移植外科  复旦大学肝癌研究所，上海 摘 要  胆道恶性肿瘤（BTC）包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌，异质性强，诊疗复杂，整体预后较差。目前，BTC在筛查与诊断、病理学诊断及分子分型、多学科综合诊疗、外科治疗、围手术期治疗、局部治疗和系统治疗等方面的诊疗策略不断更新。胆道恶性肿瘤诊疗中国专家共识协作组、中国医师协会外科医师分会、中国抗癌协会肝癌专业委员会、中华医学会肿瘤学分会肝癌学组组织相关领域专家，基于新的循证医学证据，经过多次讨论、反复修订，最终形成《胆道恶性肿瘤诊疗专家共识（2026版）》，旨在梳理BTC诊疗相关证据，结合临床实践，为临床医师开展BTC诊疗提供更好指导，提高BTC诊疗规范化水平，改善患者预后。 关键词 胆道恶性肿瘤；胆管癌；胆囊癌；专家共识；诊断；治疗 胆道恶性肿瘤（biliary tract cancer，BTC）包括肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）、肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC）和胆囊癌，是一类起病隐匿、异质性强、侵袭性高且整体预后较差的消化系统恶性肿瘤。由于不同解剖部位和病理学亚型在流行病学特征、生物学行为、分子改变、治疗反应及预后评估等方面存在明显差异，临床诊疗决策复杂，规范化管理难度较大。近年来，随着影像学检查、病理学诊断、分子分型、多学科综合诊疗、外科技术、围手术期治疗、局部治疗和系统治疗不断发展，BTC的诊疗理念和临床实践持续更新。然而，目前国内临床实践中，在诊断路径、治疗策略选择、围手术期管理、局部与系统治疗整合及分层治疗方面，仍存在差异，亟需结合最新循证医学证据和我国临床实际进一步规范和统一。因此，胆道恶性肿瘤诊疗中国专家共识协作组、中国医师协会外科医师分会、中国抗癌协会肝癌专业委员会、中华医学会肿瘤学分会肝癌学组组织相关领域专家，基于新的循证医学证据，经过多次讨论、反复修订，最终形成《胆道恶性肿瘤诊疗专家共识（2026版）》（以下简称本共识），旨在为临床医师开展BTC的规范化诊疗提供指导。 本共识中，循证医学证据等级参照证据评价与推荐意见分级、制定和评价（grading of recommendations，assessment，development and evaluation，GRADE）的指导原则，采用《牛津循证医学中心（2011版）》作为辅助工具执行证据分级（证据等级分为1~5）。专家推荐等级参照GRADE对推荐意见分级的指导原则，结合美国临床肿瘤学会指南的分级方案对推荐等级做相应修改。推荐等级分为强推荐、中等程度推荐和弱推荐（本共识分别采用A、B、C对应表示）。强推荐（推荐等级A）代表专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有很高信心，绝大多数甚至所有的目标用户均应采纳该推荐意见。中等程度推荐（推荐等级B）代表专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有中等程度的信心，多数目标用户会采纳该推荐意见，但是执行过程中应注意考虑医患共同决策。弱推荐（推荐等级C）代表专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有一定信心，但是应该有条件地应用于目标群体，强调医患共同决策。 一、BTC的疾病负担与危险因素 （一）疾病负担 BTC包括ICC、ECC和胆囊癌。ECC按解剖位置分为肝门部胆管癌（perihilar cholangiocarcinoma，pCCA）和远端胆管癌（distal cholangiocarcinoma，dCCA）［1］。我国BTC 5年生存率<20%［2］。 国际癌症研究机构及我国国家癌症中心对2022年癌症负担分类测算时，均将ICC（ICD-10：C22.1）和肝细胞癌（ICD-10：C22.0）合并在肝癌（ICD-10：C22.0~C22.9）进行疾病负担统计。2018年ICC全球新发病数为123 000人，年龄标准化发病率为1.4/10万。地区分布中，ICC在东南亚地区发病率最高（2.9/10万），其次为东亚（2.0/10万）和北欧（1.8/10万）。新发病例数中，东亚地区ICC占全球比例最高，达41.4%［3］。中国ICC年龄标准化发病率为2.1/10万，在185个国家中居第22位［2］。目前尚无ECC的全世界和中国发病负担数据。 2022年，胆囊癌（ICD‑10：C23）全球新发病例数为122 491人，年龄标准化发病率为1.2/10万；因胆囊癌死亡病例数为89 045人，年龄标准化死亡率为0.83/10万。分地区比较，胆囊癌发病和死亡高发国家主要聚集于南美洲和亚洲，如玻利维亚、智利、秘鲁、尼泊尔、孟加拉国等。其中，亚洲国家的新发病例数和死亡人数占全球>70%。2022年中国胆囊癌新发病例数为31 132人，年龄标准化发病率为1.1/10万；因胆囊癌死亡人数为24 543人，年龄标准化死亡率为0.87/10万；中国胆囊癌发病及死亡在全世界185个国家中均居第36位［4］。 胆囊癌发病女性高于男性，ICC、ECC发病男性高于女性。总体而言，ICC、ECC具体亚型最新流行病学数据仍匮乏，亟需多学科联合开展符合临床实际应用需求的全世界及我国精细化BTC亚型流行病学数据测算。 （二）危险因素 BTC的发病是遗传背景、慢性炎症、感染及代谢异常等多因素长期相互作用的结果。一项整合7个国家25项研究的Meta分析研究结果显示：ICC和ECC主要危险因素包括胆总管囊肿、胆总管结石、肝硬化、胆囊结石、HBV、HCV、饮酒、炎症性肠病和吸烟［5］。原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性肝硬化均为自身免疫介导的胆管病变，其发生与ICC和ECC显著相关。华支睾吸虫和后睾吸虫感染是东亚和东南亚地区发病的高危因素。胆囊癌明确的主要危险因素包括胆囊结石、胆囊息肉样病变、胆囊慢性炎症。吸烟、饮酒、2型糖尿病等是BTC共同的危险因素。我国需特别关注慢性HBV感染、肝内胆管结石以及特定地区的肝吸虫感染危险因素。 二、BTC的筛查与诊断 （一）临床表现 BTC患者早期缺乏典型症状，可能在肝功能检查或因其他原因进行影像学检查时偶然发现。随着病情进展，患者可出现腹部不适、腹痛、乏力、恶心、上腹部肿块、发热、体质量下降，ICC患者以黄疸发病相对少见［6］，而ECC患者常以黄疸为首发症状，表现为不同程度的皮肤、巩膜黄染，呈进行性加重，伴陶土样便、浓茶尿及皮肤瘙痒等症状。影像学检查表现为胆道阻塞或异常。 （二）实验室检查 常规的生化检查可为BTC初步诊断提供参考，若患者发生胆道梗阻，肝功能检查结果可提示胆红素、ALP和GGT升高。若患者合并胆道感染，可出现WBC计数升高、中性粒细胞增多、C‑反应蛋白升高，胆汁或血培养结果可能阳性［7］。患者若发生长期胆道阻塞，可导致脂溶性维生素减少、PT延长［8］。 血清标志物检查常用于BTC的诊断，CA19‑9和CEA是诊断BTC最常用的血清标志物。由于CA19‑9升高还可见于胆道梗阻、胰腺炎、肝硬化、肝细胞癌、胰腺癌等多种疾病，因此其阳性预测值较低，诊断特异度尚不理想，但仍具有辅助诊断与治疗价值。有研究结果显示：对于有原发性硬化性胆管炎病史患者，CA19‑9>100U/mL对诊断ICC的灵敏度和特异度分别为75%和80%，而对于无原发性硬化性胆管炎病史患者其灵敏度仅为53%［9］。另一项回顾性研究结果显示：术后动态监测CA19‑9对于评估肿瘤残留或复发，以及预测患者预后具有参考价值［10］。 肝细胞癌和ICC的鉴别诊断可考虑检测AFP，尤其是针对慢性肝病患者，仅AFP升高可提示肝细胞癌的可能性高于ICC。IgG4相关硬化性胆管炎通常表现为胆管壁增厚和胆管狭窄、梗阻性黄疸，在临床中需与BTC鉴别诊断，评估患者血清IgG4水平有助于两者的鉴别诊断［11］。 推荐意见1：CA19‑9和CEA是诊断BTC临床常用的血清标志物，具有诊断和预测疗效的价值，建议将肝功能、CA19‑9、CEA和IgG4检测作为基线评估。（证据等级：3，推荐等级：A） （三）影像学检查 超声、CT、MRI和PET/CT等均是诊断BTC的影像学检查手段。不同类型BTC的影像学检查表现出特征性［12‑13］，临床上可根据不同目的选择不同的影像学检查方法，多种检查方法相结合可提高BTC诊断的准确性。 1.用于筛查和定性诊断的影像学检查方法 （1）超声检查 ①胆囊癌 超声是胆囊肿瘤初筛和定性诊断的首选影像学检查方法［14‑16］。胆囊癌灰阶超声可表现为向胆囊腔内突出的乳头状、结节状肿物，或胆囊壁不规则增厚，或充满胆囊的实性肿块。病灶多为低回声，长径多>1cm，呈宽基底，形态不规则，囊壁层次不清。常侵犯邻近肝组织导致病变与周围肝脏分界不清晰。并常合并胆囊结石。彩色多普勒超声检查可见病灶内血流信号丰富且杂乱，多呈高速、高阻型动脉频谱［17‑19］。 胆囊癌超声造影检查动脉期呈快速高增强，并可见瘤内不规则分布的血管，随后迅速廓清（20~40s）为低增强。增强晚期可更清晰显示胆囊癌浸润范围及肝脏浸润转移情况。与常规超声检查比较，超声造影检查在胆囊病变良恶性鉴别方面具有更高的诊断价值，同时在判断胆囊癌是否侵犯周围肝组织及是否存在肝内转移方面具有优势［20‑23］。高频超声和EUS检查有助于发现常规经腹超声难以观察到的胆囊病灶［24‑27］。近年来，高分辨超微血流成像技术和超声影像组学在胆囊良恶性病变鉴别中的价值受到关注［28‑29］。针对胆囊厚壁型病变的胆囊报告与数据系统以及胆囊息肉样病变的风险分层系统，有助于提高胆囊肿瘤超声诊断的一致性和规范性［17，30‑31］。 ②ICC 灰阶超声检查发现肝内肿块伴周围胆管扩张或肿块内部合并结石、扩张的胆管内见实性肿块时，应考虑ICC可能［32］。肿块型ICC行超声造影检查时，动脉期多呈边缘环状高增强，并出现早期廓清（对比剂注射后≤60s）和显著廓清（对比剂注射后≤120s几乎没有强化）［33‑34］。因此，ICC在超声造影检查肝脏影像报告和数据系统中多被归类为LR‑M类。在此基础上，结合临床和实验室检查指标，可对LR‑M分类进行修正，并进一步提高超声造影检查对ICC和肝细胞癌的鉴别能力。管内生长型ICC动脉期多呈均匀高增强，管周浸润型则多表现为不均匀高增强，延迟期均表现为低增强［35‑40］。 ③ECC pCCA灰阶超声检查示高度扩张的肝内胆管在肝门部截断，呈现蜘蛛样声像图。超声造影检查有助于更清晰显示肝门部病灶范围，并判断是否侵犯周围肝组织、门静脉等结构［41］。经管腔超声造影，尤其是三维超声造影技术，可更准确判断梗阻部位以及双侧肝内胆管是否连通，从而辅助肿瘤分型，为临床抉择手术方式提供重要参考［42］。 dCCA的灰阶超声检查结果多表现为中等或高回声肿块，与胆管壁分界不清晰。超声造影检查中，增强早期肿块呈等增强或稍高增强，且常多与胆管壁同步增强；增强晚期肿块则多呈低增强表现［43‑45］。EUS检查具有发现胆总管下段病灶的有优势，可用于病灶定性诊断，并进一步评估肿瘤侵犯程度及血管侵犯情况［46］。 推荐意见2：超声检查是胆道肿瘤初筛的首选影像学检查方法；超声造影检查可进一步提高胆道肿瘤良恶性鉴别诊断能力。（证据等级：2，推荐等级：A） （2）CT和MRI检查 CT和MRI检查是目前诊断BTC的主要影像学方法，可清楚显示肿瘤的形态、强化方式及与周围结构的关系。MRI检查因具有更好的软组织分辨率和多参数成像等优势，且能同时行MRCP检查显示肝内外胆管的全貌，明确肿瘤阻塞位置和累及胆管范围，其对于BTC的诊断准确性总体优于CT检查。 ①胆囊癌 胆囊癌的CT和MRI检查表现根据其不同的形态学特点具有特征性。根据肿瘤生长方式可分为腔内结节型、局部或弥漫性壁增厚型以及肿块型。CT和MRI增强扫描检查常呈早期肿瘤边缘或基底部强化较为明显，后期可出现延迟强化［12］。MRCP检查能清楚显示罗‑阿氏窦，对鉴别胆囊腺肌症与增厚型胆囊癌有重要价值。 ②ICC ICC依据形态不同，可分为肿块型、管周浸润型和管内生长型，3者具有不同的影像学表现。肿块型ICC在增强CT和MRI检查中具有典型的特殊征象，呈靶样肿瘤，即增强动脉期病灶周边强化，门静脉期周边廓清及延迟期中央延迟强化以及扩散加权“靶征”［47‑49］。 ③ECC ECC典型影像学检查表现为不规则的局部胆管壁增厚，和（或）胆管内软组织肿块或增厚的胆管壁导致管腔狭窄和（或）闭塞，伴上游胆管呈“软藤样”扩张。增强扫描检查病灶呈延迟强化。MRCP检查表现为胆总管远端突然变细或中断，并有助于评估肿瘤纵向侵犯范围［38］。 ④伴有胆管慢性炎症的胆管癌 慢性胆管炎常伴有胆管狭窄，需与早期胆管癌鉴别诊断。对于沿胆管壁浸润而不形成明显肿块的病变，MRI+MRCP检查诊断敏感性有限（43%~50%）［50］，若胆管局部显著狭窄（>75%）并伴梗阻性改变，或CA19‑9持续显著升高，建议进一步行ERCP相关检查，并结合刷检或SpyGlass胆道镜引导活检获取病理学诊断依据［51‑52］。 （3）18氟‑氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose， 18F‑FDG）PET/CT检查 18F‑FDG PET/CT检查在BTC诊断中的价值仍存在争议，主要与胆道炎症鉴别存在困难，诊断特异度比较低有关。PET/CT检查对BTC诊断价值与肿瘤的部位相关，ICC和胆囊癌的诊断准确性较高，而对ECC诊断的准确性相对比较低［53‑54］。镓‑68标记的成纤维细胞激活蛋白抑制剂PET/CT检查有望提高BTC诊断的准确性［54］。高昂的检查费用和较低的空间分辨率限制了PET/CT检查的临床应用。 推荐意见3：对于ICC和胆囊癌的诊断，超声、增强CT、增强MRI+MRCP均为有效的辅助检查手段，有条件可联合PET/CT检查。（证据等级：3，推荐等级：B）。对于ECC的诊断，增强MRI+MRCP检查相对于其他影像学检查具有优势。（证据等级：3，推荐等级：A）。对于伴有慢性胆管炎的患者CT和（或）MRI检查仅表现为胆管壁增厚狭窄怀疑肿瘤时，需进一步胆道造影并取得病理学证据以明确诊断是否存在肿瘤。（证据等级：3，推荐等级：A） 2.用于BTC分期和预后评价的影像学检查方法 准确分期不仅可以预测BTC预后，还可以评估降期治疗后根治性切除的可能性。各类BTC的临床分期可参考AJCC发布的第8版TNM分期系统。 超声造影、增强CT和（或）MRI检查可提供病灶的部位、大小、数目、血管和胆管侵犯，同时可评估区域淋巴结转移及肝外转移等信息，因此常用于BTC的分期。EUS检查对ECC及局部分期诊断价值较高［46］。CT检查扫描速度快、检查范围大，对于远处转移如肺、盆腔等优先推荐选择增强CT检查评估。MRI检查尤其是肝胆特异性对比剂钆塞酸二钠增强MRI检查能够提高肝内微小转移灶的检出率，优于CT检查。而CT和MRI检查在诊断淋巴结转移方面的准确性仍然有限［55］。术前CT和MRI检查的部分征象能够用于预测BTC的预后。一项荟萃分析结果显示：增强扫描动脉期无强化以及浸润性的肿瘤边界是ICC预后不良的预测因素［56］。基于影像组学和深度学习的预后模型在BTC的淋巴结转移及预后评估中具有应用潜力，但其临床价值仍需进一步验证［57‑59］。 18F-FDG PET/CT检查能够评估肿瘤大小、淋巴结转移和远处转移，可用于BTC的分期和手术方式选择［60］。研究结果显示：18F‑FDG PET/CT检查对BTC区域淋巴结及远处转移的准确性较CT和MRI检查更高［61‑62］。镓‑68标记的成纤维细胞激活蛋白抑制剂PET/CT检查的应用有助于提高BTC的淋巴结转移和远处转移方面的准确性［54］。 3.用于BTC疗效评价的影像学检查方法 超声造影、CT和（或）MRI检查不仅可用于BTC手术切除后的定期随访、不可切除BTC的大小变化评估，还可通过强化的程度和范围反映肿瘤的活性，从而评估非手术治疗的疗效［63‑65］。 超声造影检查可作为BTC局部治疗术中即刻疗效判断的检查方法［63‑64］。对于药物系统治疗推荐使用动态增强CT检查或增强MRI联合MRCP检查进行RECIST 1.1标准评估疗效。MRI检查能清晰显示胆道系统受累范围及肝内微小转移灶，因此，优先推荐MRI检查作为BTC药物治疗后的疗效评估方法［66］。治疗前增强MRI检查中的部分影像学特征及深度学习模型可预测BTC经系统治疗后的疗效［67‑68］。 PET/CT或PET/MRI检查因费用高昂难以作为常规BTC影像学疗效评估方法，但其作为代谢功能成像方法，在评价非细胞毒性药物治疗效果中仍可发挥很好的作用［69］。 4.用于BTC可切除性评估的影像学检查方法 判断肿瘤技术上可切除性的主要决定因素包括：（1）判断胆道是否存在解剖变异，以及肿瘤累及胆道的范围和程度。MRCP检查可无创评估胆道的先天变异以及胆道受累情况。增强MRI联合MRCP及功能成像扩散成像检查可精准评估肝门部Bismuth-Corlette分型，为手术方案的制订提供重要依据［70］。（2）肝实质受侵犯范围。增强MRI检查在显示肿瘤和肿瘤周围肝实质侵犯方面优于增强CT检查［71］，尤其是肝胆特异性对比剂钆塞酸二钠增强MRI检查的肝胆特异期对胆囊癌侵犯肝实质的判断优势明显［72］。（3）血管解剖变异及血管侵犯评估。CT和MRI检查在评估血管变异及肿瘤血管侵犯方面均有重要价值，CT检查由于空间分辨率较高，对于血管变异显示及血管侵犯的评估具有更高的准确性［56］。（4）剩余肝体积评估。ICC、pCCA及部分进展期胆囊癌可能需要大范围肝切除，因此应在术前进行肝脏储备功能评估。CT检查是目前临床上评估肝切除术前总肝容量和剩余肝体积的常用方法，具有良好的可行性和准确性［73］。总体上术前行CT和MRI联合检查有助于明确胆管和脉管的解剖变异及受累情况，从而更准确地协助手术可切除性评估［74］。 推荐意见4： （1）用于BTC分期的影像学检查方法可选择超声、CT和（或）MRI或PET检查（证据等级：2，推荐等级：B）。远处转移如肺、盆腔的评估优先推荐增强CT检查，有条件可选择PET/CT检查。（证据等级：3，推荐等级：B） （2）PET/CT检查对胆管癌远处转移的诊断较其他影像学检查准确性更高。对于需要手术的BTC，术前应常规行PET/CT检查排除隐匿性转移。（证据等级：3，推荐等级：B） （3）BTC药物治疗后疗效评价推荐使用RECIST 1.1标准，优先推荐采用增强MRI+MRCP检查评估。（证据等级：3，推荐等级：A）；BTC局部治疗可通过超声造影、增强CT和（或）增强MRI检查进行疗效评估。（证据等级：3，推荐等级：B） （4）用于BTC可切除性评估的影像学检查方法，推荐增强CT（评估血管、剩余肝体积）联合增强MRI+MRCP（评估胆管解剖变异、肿瘤累及胆管范围）检查评估。（证据等级：3，推荐等级：B） 5.用于BTC活组织病理学检查或局部治疗的影像学引导手段 对于无法行手术治疗的BTC患者，在接受全身化疗、放疗或治疗性临床试验前建议获得病理学诊断。肝内病灶可在超声或CT检查引导下穿刺活检明确病理学检查结果，且能够获得与手术样本较一致的病理学检查结果［75‑76］。胆管内病灶可通过经皮经肝胆管造影（percutaneous transhepatic cholangiography，PTC）、ERCP、EUS及SpyGlass胆道镜检查进行病理学取材。 超声或CT检查是目前最常用的局部治疗的影像学引导手段，超声或CT检查引导各有优缺点，临床上可根据实际情况选择。此外，MRI检查也可作为穿刺活组织病理学检查、局部治疗的影像学引导手段，但由于价格昂贵及机动性差等缺点限制其在临床应用。 推荐意见5：对于无法行手术治疗的患者，在接受全身化疗、放疗或治疗性临床试验前需获得病理学诊断。对于胆囊癌及ICC穿刺活组织病理学检查或局部治疗的影像学引导方法可选择超声或CT检查，对于ECC，推荐行EUS、ERCP、SpyGlass胆道镜及PTC等检查作为穿刺活组织病理学检查的引导手段。（证据等级：3，推荐等级：A） 三、BTC的病理学诊断及分子分型 （一）BTC的主要病理学类型 BTC主要包括胆管癌和胆囊癌［77‑78］（表1），约占所有消化系统肿瘤的3%，绝大多数为腺癌，侵袭性强，预后差。 1.ICC ICC指具有胆道上皮分化的肝内恶性肿瘤。>90%的ICC为腺癌，其它少见亚型包括腺鳞癌、鳞状细胞癌、黏液癌、印戒细胞癌、透明细胞癌、黏液表皮样癌、淋巴上皮样癌、肉瘤样癌等。 2.ECC ECC以胆囊管与肝总管汇合点为界分为pCCA和dCCA。绝大多数为各种分化程度的腺癌，可细分为胰胆管型（常规型）、肠型、胃小凹型、黏液型、印戒细胞型、透明细胞型、幽门腺型、肝样型、微乳头型等。 3.胆囊癌 胆囊癌多发生于胆囊底部或颈部，组织学类型与胆管癌类似，腺癌是最主要的类型，亦可见腺鳞癌，鳞状细胞癌及未分化癌等。 4.胆道癌前病变胆管上皮内瘤变（biliary intraepithelial neoplasia，BilIN） BilIN分为高级别及低级别导管内乳头状肿瘤，伴高级别/低级别上皮内瘤变。形态学分为胆管型、胃型、肠型、嗜酸细胞型等。黏液性囊性肿瘤，伴高级别、低级别上皮内瘤变。 推荐意见6：胆道恶性上皮性肿瘤构成了BTC的主要类型，并细分为多种组织学亚型。应依据2019版WHO消化系统肿瘤分类对BTC进行病理学诊断并分型。（证据等级：1，推荐等级：A） （二）BTC主要大体类型及取材要点 1.BTC主要大体类型 （1）ICC的大体类型 目前最广泛接受和应用的是2019年WHO分类标准，可参考《肝内胆管癌病理诊断专家共识（2022版）》［79］。 （2）胆囊癌和ECC的大体类型 结节型：此型肿瘤表现为胆管或胆囊壁一个界限相对清楚、质地硬韧的灰白色结节。胆管或胆囊内可形成局限性隆起或溃疡，肿瘤向外容易侵犯邻近肝组织。 （沿壁）浸润型：此型肿瘤最具侵袭性，不形成明显肿块，而是沿胆管壁或胆囊壁弥漫性浸润生长，常环绕胆管壁或胆囊壁一周，致其增厚、变硬、狭窄。 乳头型：此型肿瘤主要向胆管腔内生长，形成柔软、易碎的乳头状、菜花样或息肉样肿块。通常和导管内（囊内）乳头状肿瘤癌变相关，伴或不伴有大量黏液分泌，容易早期堵塞胆管引发黄疸、远端胆管扩张等。 2.BTC大体取材 （1）ICC的大体取材 参照《肝内胆管癌病理诊断专家共识（2022版）》［79］。 （2）pCCA的大体取材 从胆管下切缘沿胆管树打开胆管壁和胆囊壁，若为肝脏及肝外胆管标本，酌情切开、暴露部分肝内胆管管腔。确认肿瘤大体形态与范围、浸润深度，与胆总管、肝总管、左右肝管及周围大血管的关系。分别对胆总管、肝总管、左右肝管等单独取样，注意肿块浸润胆管和（或）囊壁最深区和肝脏实质情况等。淋巴结取材应尽量分组检出，便于预后评估。 （3）dCCA（Whipple手术标本）的大体取材 确认胆管和胰腺切缘后，用探针从切缘探查胆总管和主胰管，直到探针从十二指肠乳头探入肠道。肿瘤取材应尽量包含肿瘤与周围结构的关系，比如胆总管、主胰管、壶腹部、肿瘤周围切缘、癌旁组织等。切缘取材应包括胰腺断端切缘、胆管断端切缘、胃切缘、十二指肠切缘、肠系膜上静脉和动脉切缘、胰腺前表面等。壶腹部取材应尽可能包括小肠面、胰管或胆管面、胰腺和肿瘤。淋巴结取材应尽量分组检出。 （4）胆囊癌的大体取材 参照《中国肿瘤整合诊治技术指南》中胆囊癌及ECC部分［80］。 推荐意见7：不同解剖部位BTC的大体分型和病理学巨检取材方案存在差异，应关注手术切缘与区域淋巴结的取材。（证据等级：3，推荐等级：A） （三）胆道肿瘤活检的病理学诊断 胆道肿瘤病理学活检的核心是明确良恶性、组织学类型及病变分级，应综合组织细胞病理学形态、特殊染色、免疫组织化学染色和分子病理学特征，为精准治疗提供整合形态、免疫与分子信息的全面病理学报告。 1.标本获取方式与质量控制 BTC活检的主要来源：胆汁脱落细胞、ERCP刷检、胆道镜活检、细针穿刺活检或影像学检查（CT/US）引导下经皮肝穿刺活检。经皮肝穿刺确保穿刺组织总长度≥20mm［81‑83］，胆道镜下活检需4~5块钳夹组织［84］。有条件时可进行快速现场评估。注意所有活检或刷检样本，及时采用10%中性缓冲福尔马林固定［85］。 对于癌前病变与特殊亚型：胆管导管内乳头状肿瘤（intraductal papillary neoplasm of the bile duct，IPNB）伴浸润癌与肝脏黏液性囊性肿瘤（hepatic mucinous cystic neoplasm，HMCN）伴浸润癌两种亚型，小活检常因取材表浅无法反映病变全貌，报告可备注“HE形态提示IPNB/HMCN，建议切除标本确诊”。 2.辅助诊断技术 免疫组织化学染色检测在疑难患者和鉴别诊断中至关重要，也是HER2等治疗靶点检测的首选方法。 ①可选免疫组织化学染色检测的指标：提示胆管来源标志物包括CK7、CK19、MUC5AC、S‑100P、CRP、IMP3等。 ②治疗相关标志物：PD‑L1、HER2、Claudin18.2、MMR蛋白、Ki‑67/p53等。 ③特殊染色：黏液卡红染色、阿尔新蓝（pH 2.5）及淀粉酶消化后PAS染色可标记胞质内黏液。 ④分子检测详见“（四）BTC分子分型及检测方案”。 3.胆道肿瘤鉴别诊断 胆道肿瘤鉴别诊断包括良恶性及组织起源等，需结合临床病史、组织形态、免疫表型、分子特征等综合判断。需鉴别病种包括：癌前病变与浸润性腺癌；ICC与胆管腺瘤、肝细胞癌、转移性腺癌；ECC与上消化道肿瘤、胰腺导管腺癌等［86‑91］。 推荐意见8：应建立标准化病理学诊断报告规范。BTC的病理学报告应尽量明确性质，报告应包括标本类型、肿瘤部位、组织学类型、分化程度、免疫表型、分子特征等；若形态不典型，应加做免疫组织化学染色/特殊染色或分子检测，必要时行多学科讨论。BTC鉴别诊断包括良恶性及组织起源等，需结合临床病史、组织形态、免疫表型等综合判断。（证据等级：2，推荐等级：A） （四）BTC分子分型及检测方案 随着精准治疗药物的临床应用，需对BTC组织或细胞进行基因检测和蛋白检测，以指导患者选用靶向治疗或免疫治疗等个体化精准治疗方案。大多数BTC具有驱动基因［92］，其在分子层面上仍表现出明显的异质性［91，93‑94］。建议靶向药物治疗后耐药或初始治疗疾病进展再次活检的患者使用高效、成熟的基因检测方法，同时检测多种基因变异，可以一次性获得治疗靶点信息［1］。 1.BTC的分子生物标志物检测方法 需检基因包括FGFR2融合［95‑96］、IDH1突变［97］、BRAF V600E突变［98］、NTRK基因融合［99］、RET融合［100］、MMR/MSI［101‑102］、HER2过表达/扩增［103‑105］、KRAS突变［106］和PIK3CA突变。可选基因包括NRG1融合［107］、PTEN表达缺失［101］、MET扩增［101］、BRCA1/2［108］突变等。对于有条件的患者，建议进行可检基因检测，以便为其提供更精准的治疗，或参与临床试验机会。本共识针对不同分子标志物的检测方法进行了推荐（表2，3，图1）。 2.BTC分子检测策略 转移灶与原发灶基因改变基本一致［109］，在原发灶无法获得时，可取转移灶行基因检测。首先使用肿瘤组织学标本进行基因检测；无法获取足够组织学标本或样本量少时，可选用细胞学标本。若组织学和细胞学标本均不可及或样本量少时，可考虑在获得CAP/PQCC/EMQN等资质认证的实验室行液体活检，作为基因检测的补充手段［110］。在符合相关法规和实验室质量管理要求的前提下，可采用经验证的医疗机构自行研制体外诊断试剂。对于晚期BTC活检样本，建议一次性充分留取满足病理学诊断和分子检测所需的标本量，以提高基因检测的成功率。应根据送检标本类型、标本质量、基因特点、平台可及性、检测周期及费用等因素，合理选择检测平台及方式（表3），如果不同检测平台的检测结果不一致，建议采用第三种平台进行验证。 推荐意见9：推荐BTC患者进行分子检测。基于分子靶点对应靶向药物的可及性及其在不同类型BTC中的变异频率，本共识将检测靶标分为需检基因和可选基因。基因检测平台及方法的选择，应综合评估送检标本的类型、质量、目标基因特点、平台可及性、检测周期及经济成本等因素。（证据等级：1，推荐等级：A） （五）转化和（或）新辅助治疗后BTC切除标本的病理学评估 目前，在转化和（或）新辅助治疗的BTC切除样本中，显著病理学缓解（major pathological response，MPR）的阈值尚不明确。病理学诊断报告中，应注意描述影响BTC术后复发和转移风险以及与临床制订诊疗方案相关的病理学因素，包括大体类型、肿瘤数目、组织学亚型、分化程度、微血管侵犯分级、pTNM分期、残留存活肿瘤成分比例、淋巴结转移病灶存活情况、胆管及手术切缘受累情况，以及周围肝病背景、肝炎活动程度等重要信息。采用统一的病理学诊断报告格式，有助于提高病理学诊断的规范性和同质化水平。探索可以预测MPR及病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）生物标志物。 推荐意见10：推荐在转化和（或）新辅助治疗的BTC切除样本的病理学报告中，描述影响BTC术后复发和转移风险以及与临床制订诊疗方案相关的病理学因素，并采用统一的病理学诊断报告格式，有助于提高病理学诊断的规范性和同质化水平。（证据等级：3，推荐等级：B） 四、BTC的多学科综合诊疗（multi‑disciplinary team，MDT） （一）前言与背景 BTC解剖位置特殊、病理学异质性显著，传统单一学科诊疗模式存在明显局限性。MDT模式通过整合外科、肿瘤内科、影像学、病理学及相关支持学科的专业意见，基于循证医学证据为患者制订个体化、系统化的全程管理策略，目前已成为改善BTC患者临床预后、提升生命质量的核心手段与标准路径。近年来，MDT建立质量控制指标（如保证充分的单例讨论时长与核心学科出席率），有助于改善患者的总生存期与中位生存期［111‑112］。 （二）MDT团队核心构成与职能 一个高效的BTC‑MDT团队应包含固定且不可或缺的核心学科成员：肝胆外科（负责评估根治性切除可行性及手术规划），肿瘤内科（主导系统治疗策略，包括化疗、靶向治疗及免疫治疗），影像科（提供精确的影像学分期及疗效评估），病理科（明确组织学分型及关键分子标志物检测）。此外，放疗科、介入科、消化内镜、营养支持及疼痛管理专科亦应根据临床需要参与讨论。团队应由资深专家担任召集人，确保讨论过程高效、决策科学。 （三）适用人群与启动时机 MDT模式建议覆盖所有初诊或疑似BTC的患者，特别在以下关键节点：初次诊断与分期存在疑难或争议时；制订初始治疗方案前（如界定根治性手术、新辅助/转化治疗或姑息治疗）；术后辅助治疗策略选择阶段；疾病进展或复发需调整治疗方案时；以及所有复杂、危重患者。旨在通过MDT实现诊疗方案的最优化。 （四）标准化运作流程与质量控制 MDT的实施需遵循标准化流程以确保质量与效率：会前由专人整理并提交完整的临床、影像、病理及分子生物学资料；会议中由主管医师汇报病情，影像与病理专家优先解读，各学科基于最新证据展开充分讨论，最终由召集人整合形成一致、分层级的书面诊疗建议（包括首选与备选方案）；会后由主管医师执行并沟通方案，个案管理师负责协调落实与长期随访，形成闭环管理。MDT应遵循定时、定员、定址的原则，并建立质量评估与反馈机制。标准化的MDT模式通常带来更优的诊断准确性以及能够提高治疗依从性与决策质量［113］。因此，欧洲肿瘤内科学会指南建议BTC患者经过MDT讨论，且越来越多国家已将MDT纳入国家抗癌战略［114］。 （五）BTC的MDT讨论特殊考量 BTC的MDT讨论需特别重视其专业性与复杂性：（1）在可切除性评估方面，需超越单纯解剖学层面，综合考量技术可行性、肿瘤生物学行为（如CA19‑9水平、淋巴结转移、血管侵犯）及患者生理状态（如预计剩余肝体积、肝功能储备、黄疸控制情况）。（2）应高度重视分子病理学检测结果，将“分子分型指导下的精准治疗”作为核心决策依据。（3）积极探索局部治疗（如介入、立体定向放疗、消融）与系统治疗（化疗、靶向、免疫）的多种组合、序贯及转化策略。通过MDT评估，采用GOLP等新型转化治疗方案［GEMOX（吉西他滨+奥沙利铂）+仑伐替尼+替雷利珠单抗］，将初始不可切除ICC患者的R0切除率提高至63%［115］。MDT模式有助于实现更高的R0切除率［116］。 总之，MDT的质量保障依赖于固定制度（定时、定点、定员）完善的数据管理（电子化记录与结局随访）和持续质量改进（定期回顾决策与临床结局）。本共识强烈推荐各级医疗机构建立并规范MDT模式，以提升BTC整体诊疗水平、实现患者生存获益。随着新技术与新药物的不断涌现，MDT的内涵将持续深化，需定期更新共识以指导临床实践。 推荐意见11：建议BTC患者在关键诊疗阶段，经由MDT模式制订个体化诊疗方案。规范实施的MDT模式有助于提升诊断准确性、治疗规范性及患者预后。（证据等级：3；推荐等级：A） 五、BTC的外科治疗 手术切除目前仍是BTC获得治愈的最重要方式，但术后远期生存率差异较大，T2期或更早期的胆囊癌术后5年生存率为42.6%~100%，而其余BTC患者的术后5年生存率仅为12%~40%［117‑119］。 （一）可切除性评估 1.概述 BTC可切除性评估需全面而细致，既要准确判断肿瘤对胆管及邻近区域组织的累及情况，以及胆管、血管结构可否保持完整或重建，又需考量患者体力状况及脏器功能等多个维度。术前应常规进行MDT讨论，并实施全程化、精细化管理。手术禁忌证常涉及以下因素：（1）转移情况包括肝内多发转移，远处脏器、腹膜或超过区域淋巴结的淋巴结转移。（2）患者因素：患者全身情况无法耐受手术。（3）肝脏储备功能：计划行肝切除术患者剩余功能性肝体积小于必需功能性肝体积。（4）肿瘤局部受累情况：肿瘤沿胆管树广泛扩散，和（或）重要脉管结构受侵犯。在可切除性评估方法选择方面，CT、MRI、PET/CT等影像技术的持续发展，显著提高了BTC术前可切除性评估的准确率。如术前影像学检查不足以明确BTC的可切除性，经评估后实施腹腔镜探查可有助于发现肿瘤是否合并淋巴结、腹膜、网膜等腹腔脏器组织转移，从而进行准确分期和可切除性判断［120‑121］。 2.ICC的可切除性评估 肝切除术是早期ICC的首选治疗方法［1，122］。部分ICC具有沿胆管浸润生长的特点，为达到R0切除常需扩大肝切除范围，但术后肝衰竭风险升高。ICC的可切除条件包括：单发肿瘤，未侵犯肝外胆管、肝门脉管结构；多发肿瘤较为局限，且可通过单一肝切除完整移除；同时可保留剩余肝脏的完整出入肝血流和胆管系统。若出现肿瘤跨双侧肝叶且无法通过解剖性或大范围肝切除完整切除，或存在区域淋巴结以外转移或远处转移，则视为切除禁忌证。安全性评估主要考虑剩余肝体积：对于无基础肝病患者，剩余肝体积>30%通常可维持术后肝脏代偿功能，但对于有肝病背景或肝功能受损患者（如肝硬化、化疗引起的肝损伤和持续的胆汁淤积等）剩余肝体积则需要>40%，以降低术后肝衰竭风险［123‑124］。 3.胆囊癌的可切除性评估 胆囊癌的可切除性需满足以下条件：无远处转移（M0）；肿瘤未侵犯肝动脉、门静脉主干或左右分支（指血管侵犯<180°）；无区域外淋巴结转移（N1期为局限于肝十二指肠韧带、肝动脉周围等区域）；无邻近器官（胃、十二指肠、结肠）广泛侵犯。若肿瘤侵犯至胃、十二指肠、胰腺等邻近器官，出现第13a、8组等淋巴结转移，深度侵犯胰腺段胆总管或胰头部，则需行肝胰十二指肠切除。若肿瘤侵犯肝总动脉、门静脉主干，同时侵犯肝左右动脉，或同时侵犯门静脉左右支，则视为R0切除的禁忌证。临界可切除的胆囊癌目前尚无统一定论，主要特征如下：肿瘤存在潜在切除的可能性，但存在高风险因素（如单侧血管侵犯、区域淋巴结肿大疑似转移、胆管梗阻伴局限肝浸润），可经转化治疗后再评估［125‑127］。安全性评估包括联合肝切除术后的剩余肝体积以及微创手术中防止孔道转移和胆囊破裂等。 4.pCCA的可切除性评估 pCCA的可切除性需重点评估肿瘤与毗邻结构的关系，包括全面考量肿瘤的病理学切除边界与胆管极限切缘的关系、剩余肝体积和血管结构完整性、淋巴结转移和远处转移情况、术前有无黄疸及营养状况等。可切除条件包括：无远处转移（M0）、肿瘤未侵犯门静脉主干和（或）左右分支、肝动脉主干；血管侵犯局限于单侧门静脉和（或）肝动脉分支（侵犯范围<180°），可通过手术重建实现血流通畅；胆道侵犯符合Bismuth‑CorletteⅠ~Ⅲ型，或Ⅳ型但可通过肝切除联合胆道重建完整切除；无邻近器官（胃、十二指肠、结肠）广泛侵犯。安全性的评估重点强调：pCCA的切除极限点，即右侧肝切除时的极限点在U点左缘B2与B3，左侧则在P点附近B6与B7；对于Bismuth Ⅳ型，若肿瘤超越两侧极限点，则视为不可R0切除；同时胆管切除后需保留足够的胆管长度以进行重建和吻合［128‑132］。 （1）术前减黄 BTC常压迫或侵犯肝总管和（或）胆总管引起梗阻性黄疸，进而增加行大范围肝切除术患者的围手术期并发症发生率和死亡率。术前胆道引流有助于改善因肿瘤侵犯或压迫造成的梗阻性黄疸和肝功能异常［133］，但术前胆道引流也可能会增加胆管炎、术后感染等并发症的发生率。因此，如pCCA仅合并轻度胆红素升高（68.4~85.5μmol/L）［134‑135］，应经严格MDT讨论以评估术前胆道引流减黄的必要性。对于需实施大范围肝切除术的pCCA，如存在明显黄疸同时合并胆管炎、营养不良、肝肾功能不全、拟行新辅助治疗或门静脉栓塞术（portal vein embolization，PVE）增加剩余肝体积等情况时，应及时行术前胆道引流［136‑139］。目前尚无统一需行术前胆道引流的胆红素临界值，文献推荐的临界值为102.6~218.75μmol/L［140］，引流后胆红素为51.3~85.5μmol/L时可考虑施行手术［138，141］。同时上述研究表明：对于术前胆道引流的必要性及手术时机评估，不仅取决于胆红素水平，还应根据手术方式、凝血功能及患者个体特征等因素综合确定。 胆道引流常用的3种方式：内镜下胆管支架置入引流（endoscopic retrograde biliary drainage，ERBD）、内镜下鼻胆管引流（endoscopic nasobiliary drainage，ENBD）和PTCD。ERBD是内引流，不影响胆汁肠肝循环，但支架植入可能引发反流性胆管炎，或因脱落、堵塞，影响引流效率。相较于ERBD，ENBD和PTCD总体引流效果更理想，引流管堵塞时可冲洗和调整位置。但外引流方式会导致因胆汁流失造成水电解质紊乱，且长时间留置鼻胆管影响患者生命质量，也不能同时引流两侧肝叶胆管；PTCD虽不易引起胆管逆行感染，但有可能发生血管损伤等并发症。目前尚无高级别证据明确哪种引流方式占绝对优势，因此建议根据BTC分型与解剖、患者身体状况、医疗技术水平及操作可及性选择［139‑141］。 dCCA导致低位胆道梗阻患者是否应行术前胆道引流仍存在争议。根据目前的研究证据，建议dCCA合并胆道梗阻行胰十二指肠切除术前，不常规行术前胆道引流［142］。但是，对于术前血清TBil>250μmol/L或黄疸持续时间较长、高龄、全身情况较差的dCCA患者，术前减黄可以降低术后并发症的发生率［143］。 （2）剩余肝体积不足的对策 剩余肝体积的要求同前所述［122‑123］。针对剩余肝体积不足，需通过局部治疗手段增加并达到以上标准后再施行BTC切除术。PVE可使预计剩余肝体积平均增生8%~27%，总体并发症发生率为3%［144］。而对于部分PVE无法诱导足够的预计剩余肝体积增生的患者，在等待肝体积增生过程中存在肿瘤进展风险［145］。联合肝脏分割和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）可在术后13d内使部分pCCA患者预计剩余肝体积增加58.7%，ALPPS Ⅱ期术后90d内死亡率为7.7%，建议ALPPS可作为BTC行PVE诱导剩余肝体积失败的选择方案之一［146］。 5.dCCA的可切除性评估 对于中段及dCCA，可切除性评估内容包括：肿瘤与肠系膜上血管、腹腔干、门静脉等结构的关联，若存在侵犯情况，则视为不可行R0切除。dCCA患者中，若合并胰腺炎、胰腺功能不全（如脂肪泻、血糖异常等），胰十二指肠切除术后发生并发症的风险升高，因此需要更谨慎评估。安全性评估则仍主要包涵：肿瘤与大血管、主要分支胆管以及周围脏器的解剖关系，评估术后肝功能及确认管道重建切实可行［7，74，147］。 推荐意见12：BTC的可切除性评估，应进行MDT讨论，基于不同部位肿瘤的TNM分期进行，并全面评估肿瘤转移、患者耐受性、剩余肝体积、管道结构完整性以及是否可安全重建等因素，进行精细的术前规划，以R0切除为首选目标。对于合并肝纤维化、肝硬化、黄疸或胆管炎的BTC患者，预计剩余肝体积>40%，可经综合评估后施行肝切除术。（证据等级：3，推荐等级：A） 推荐意见13：对于需施行大范围肝切除（≥3~4个肝段）的BTC，如存在明显黄疸同时合并胆管炎、营养不良、肝肾功能不全、行新辅助治疗或PVE增加剩余肝体积等情况时，应及时施行术前胆道引流，具体引流方式根据BTC分型与解剖、患者身体状况、具体医疗技术水平及操作可及性综合确定；如仅合并轻度胆红素升高（68.4~85.5μmol/L），同时经严格MDT讨论评估手术获益远大于胆红素升高带来的风险，可考虑不施行术前胆道引流而直接行手术治疗。（证据等级：3，推荐等级：A） （二）外科切除原则 1.R0切除 BTC手术方式的选择需遵循R0切除优先、保留功能性剩余肝体积及关键管道可重建的原则，具体切除范围则可结合BTC部位、肿瘤分期、肿瘤生物学特性及肝储备功能等综合判断。R0切除的定义：完整切除术前和术中可发现的全部肿瘤病灶，如需要管道可充分重建，且经组织病理学检查证实各切缘为阴性；若有肿瘤直接侵犯的器官或组织，在合并切除后也需经组织病理学检查证实切缘为阴性；肿瘤无远处转移和大血管侵犯［148‑149］。目前关于术后胆管切缘存在原位癌情形的归属仍有争议，多数研究暂将其归为R0切除［150］。 推荐意见14：BTC的R0切除定义为完整切除术前和术中可发现的全部肿瘤病灶，同时保留正常管道或可充分重建，且经组织病理学检查证实各切缘为阴性；若有肿瘤直接侵犯的器官或组织，在联合切除后也需经组织病理学检查证实切缘为阴性；肿瘤无远处转移和大血管侵犯。具体选择的手术方式，需根据不同肿瘤以及患者具体情况，依据R0切除优先原则施行。（证据等级：3，推荐等级：A） 2.切除范围 BTC的切除范围取决于肿瘤部位和是否累及周围脏器，涵盖了部分肝脏和（或）肝外脉管系统等，需遵循肿瘤外科学原则，在安全的前提下一并切除。 可切除的ICC主要根据AJCC TNM分期选择是否行解剖性切除或大范围肝切除，并联合区域淋巴结清扫［148‑149］。 Tis或T1a期的胆囊癌可行单纯胆囊切除术，无需联合肝脏切除；侵及肌层及深部的胆囊癌肿瘤细胞可经胆囊静脉回流至肝脏，建议联合肝脏切除，T1b期建议行距胆囊床2cm以上的肝楔形切除术，T2期及以上的胆囊癌则根据分期行相邻肝段（Ⅳb+Ⅴ段）或半肝切除术［151‑154］。 pCCA则可同时依据AJCC TNM分期［155］、Bismuth⁃Corlette分型［156］、MSKCC T分期［157］进行手术前的规划。肝叶切除是治疗pCCA的常规手术方式，Bismuth Ⅲ型和Ⅳ型肿瘤侵犯肝尾状叶可能性极高，因此切除肝尾状叶能显著提高R0切除率。Bismuth-Corlette Ⅰ型常可仅行肝外胆管切除；Ⅱ型肿瘤推荐行肝外胆管+半肝切除术，联合肝尾状叶切除存在争议；Ⅲa型和Ⅲb型应施行右半肝（或左半肝）联合肝尾状叶切除；Ⅳ型的部分患者可行扩大半肝或肝三叶联合肝尾状叶切除甚至联合血管重建术达到根治［158］。已有的研究结果显示：大范围肝切除术与术后肝衰竭及死亡风险增加有关，右侧肝切除术的风险显著高于左侧肝切除术［16，159‑160］。与大范围肝切除术比较，小范围肝切除术也是肝功能受损和晚期患者的选择方式［161］。 dCCA需根据其具体位置选择手术方式。肿瘤位于中段1/3的可行肝外胆管切除联合区域淋巴结清扫，下段dCCA（包括壶腹部）选择胰十二指肠切除术联合区域淋巴结清扫［147］。 部分胆囊癌和dCCA侵犯范围较广泛，虽然可通过肝胰十二指肠切除术实现R0切除、延长生存，但鉴于肿瘤高度恶性、手术及术后并发症风险高而预后改善有限，建议慎重选择。 推荐意见15：ICC依据TNM分期决定切除范围；胆囊癌依据TNM分期及肿瘤位置决定可切除性，主要依据T分期决定切除范围；pCCA需综合TNM分期、Bismuth‑Corlette分型、MSKCC T分期，决定手术具体方案；dCCA根据肿瘤位置及TNM分期，决定手术范围及方式。（证据等级：3，推荐等级：A） 3.淋巴结清扫 对于明确诊断为ICC的患者，建议常规行淋巴结清扫。淋巴结清扫范围基于肿瘤部位确定：起源于肝左叶患者清扫范围包括肝十二指肠韧带、小网膜至胃小弯和贲门附近淋巴结；起源于肝右叶患者清扫范围包括肝十二指肠韧带、门腔间隙和胰腺后方淋巴结；建议清扫≥6枚淋巴结以明确分期［162‑163］。术中同时需注意：优先清扫肿大淋巴结（超声或CT检查提示异常）；脂肪丰富区域的淋巴结需仔细分离，避免遗漏；术后病理学检查推荐标注每枚淋巴结的部位。 胆囊癌T1b期及以上拟行根治性切除患者均需常规清扫淋巴结，范围包括肝门部淋巴结、肝动脉周围淋巴结、胰头周围淋巴结；胆囊癌T3~T4期患者可行扩大清扫淋巴结，范围至腹腔干淋巴结、肠系膜上动脉根部淋巴结，必要时包括胃小弯淋巴结。清扫淋巴结数目≥6枚，以确保分期准确性，避免遗漏微小转移灶［114］。 pCCA淋巴结转移阳性率为16%~60%［164‑165］；所有可切除的pCCA患者，即使术前影像学检查未提示淋巴结转移，也需常规清扫淋巴结，具体范围包括：肝十二指肠韧带内淋巴结、肝动脉周围淋巴结、胰头后方淋巴结。建议清扫淋巴结数目≥5枚，同时行术中冰冻切片评估肝门部及胰头周围关键淋巴结，考虑是否行进一步扩大清扫。但也有研究结果显示：淋巴结扩大清扫范围（腹腔干、肠系膜上动脉、主动脉周围）无生存获益［16，166］。 dCCA建议清扫淋巴结数目≥6枚，确保覆盖所有引流区域，避免因淋巴结残留影响根治效果。所有行胰十二指肠切除术的dCCA患者，需同期行区域淋巴结清扫。常规清扫胰头周围淋巴结、肠系膜上动脉周围淋巴结、肝十二指肠韧带淋巴结；若肿瘤侵犯胰头实质或门静脉，需增加清扫腹腔干淋巴结及胰腺后深部淋巴结。 推荐意见16：对于ICC、T1b期及以上的胆囊癌、pCCA以及dCCA患者建议常规行淋巴结清扫，淋巴结清扫范围基于肿瘤部位而定。（证据等级：3，推荐等级：A） 4.血管切除与重建 门静脉切除的肝侧极限点一般认定为三级分支起始部，而肝动脉切除的肝侧极限点则为二级分支［167］。相关研究结果显示：联合节段性门静脉切除重建不会增加术后并发症的发生率，但可提高R0切除率、改善患者预后［130，168‑169］。肝动脉切除同样可提高R0切除率，然而由于手术操作难度较大、并发症发生率较高，其在改善预后方面远低于门静脉切除重建，临床价值尚未达成共识［169‑170］。血管切除重建的适应证主要为肿瘤紧邻拟保留侧的入肝血管，如侵犯单侧门静脉和（或）肝动脉分支且未累及主干等。ICC要求剩余肝体积充足；dCCA血管重建的指征为肿瘤侵犯门静脉主干或胰头段门静脉等但未广泛浸润，并且能够完整切除受侵犯段。门静脉分支重建优先选用自体血管或人工血管，肝动脉分支重建可行端端吻合，肠系膜上动脉侵犯时可行血管修补或旁路移植［6，171‑174］。 pCCA根治术常涉及胆管空肠吻合以重建胆汁排出路径，基本原则是胆管空肠全周黏膜对黏膜吻合、吻合口无张力、血供充分；若胆管口径较小时，需行肝门部胆管整形术；术中选择可吸收缝线。缝合方式依据显露情况、胆管直径及术者经验选择。胆管缝合后放置支撑管旨在预防胆漏和吻合口狭窄。当吻合口组织状况不佳、吻合不确定或存在张力不均时，可放置支撑管［138，175］。 推荐意见17：BTC术中拟保留侧肝脏门静脉紧邻肿瘤时，推荐行门静脉切除重建。（证据等级：3，推荐等级：A） 5.切缘 涉及肝外胆管切除、重建以及邻近脏器受侵犯的BTC，术中需常规行切缘的冷冻切片快速病理学检查，若切缘阳性，应扩大切除范围或术后补充局部放疗［176］。 目前研究结果显示：在剩余肝体积充足的情况下，ICC手术切缘宽度与生存期呈正相关，切缘宽度≥1cm的患者预后优于窄切缘患者［177‑180］。胆囊癌切缘主要依据分期而定，根治性胆囊癌切除术中，胆囊床肝实质切除≥2cm楔形切除，肝脏Ⅳb+Ⅴ段切除时，确保肝实质切缘≥5mm；胆囊管断端需单独送检，确保其切缘阴性。pCCA切除范围需结合肿瘤分期并配合术中冷冻切片快速病理学检查确保环周切缘无肿瘤细胞［150，181‑182］。dCCA的近端胆管断端需≥5mm，胰颈断端需取样送检，切缘≥3mm；十二指肠球部、胃窦切除后切缘需≥5mm。 推荐意见18：推荐ICC切缘宽度≥10mm，胆囊癌和pCCA切缘需结合肿瘤分期而定；dCCA切除后，近端胆管断端需≥5mm。（证据等级：3，推荐强度：A） 6.术中快速冷冻切片病理学检查 对于术前影像学检查未提示淋巴结转移但术中触及肿大淋巴结的患者，术中快速冷冻切片病理学检查可及时明确淋巴结状态：若证实转移，需扩大清扫范围并术后补充辅助化疗；若为反应性增生，则无需扩大清扫。对于pCCA与dCCA，如前所述，应结合术中冷冻切片快速病理学检查以保证1mm范围内的环周切缘，联合切除时需确保受侵犯脏器的切缘阴性［170，183］。 推荐意见19：采取术中快速冷冻切片快速病理学检查用于明确淋巴结是否阳性，并用于判断切缘是否阴性。（证据等级：3，推荐等级：A） 7.预后判断 ICC、pCCA、胆囊癌和dCCA的预后可参考AJCC分期，pCCA还可参考MSKCC T分期。R1/R2切除均是预后不良因素，建议进行辅助治疗。BTC还可结合肝功能、肿瘤负荷、病理组学和影像组学等模态，使用列线图或深度学习工具进行个体化预测以获得更精确的预后判断，并使用沙普利加法解释等解释算法对各个临床特征进行解读［184‑188］，但均需要前瞻性队列进行验证。 （三）肝移植 尽管肝移植理论上治疗ICC具有根治潜力，但由于术后复发率较高，目前尚未成为ICC的常规治疗选择［187］。然而，近年来多项研究结果显示：对于经过严格筛选的极早期ICC患者，肝移植可能提供良好的生存结果。一项回顾性研究结果显示：在行肝移植的15例极早期ICC患者中，其1、3、5年总生存率分别为93%、84%和65%，且5年复发率<20%，而晚期ICC患者的5年复发率高达61%［188］。行肝移植的极早期ICC患者5年生存率可达82.4%［189］。尽管该结果可能受限于样本量，但仍提示肝移植在此类患者中具有潜在的应用前景。目前关于肝移植在极早期ICC患者中疗效的证据仍有限，多数患者仅在临床试验框架内进行筛选与评估［190］。 NCCN指南建议肝移植仅适用于严格筛选的pCCA患者，具体标准包括肿瘤长径≤3cm，无肝内、肝外及淋巴结转移。既往研究结果显示：单纯肝移植治疗pCCA疗效欠佳。梅奥诊所于2000年报道12例接受术前放化疗后行肝移植患者中位随访44个月的总生存率达91%［191］。一项纳入美国12家医学中心共214例患者的研究结果显示：接受新辅助放化疗后行肝移植的患者5年生存率可达65%［189］。 原发性硬化性胆管炎患者发生BTC的风险显著增高，可涉及ECC、ICC及胆囊癌。BTC行肝移植的患者中，原发性硬化性胆管炎是主要的原发病因之一。尤其对于终末期原发性硬化性胆管炎，肝移植是目前唯一可提供根治机会的治疗方式［192］。对于不可切除的原发性硬化性胆管炎合并ECC患者，肝移植可作为替代治疗方案。特别是经过严格术前评估并结合新辅助放化疗的肝移植策略，可显著提高患者的长期生存率。 （四）腹腔镜和机器人在BTC手术中的应用 一项荟萃分析结果显示［193］：与开腹ICC切除术比较，腹腔镜ICC切除术具有更少术中出血量和更短术后住院时间的优势，两组患者术后总生存时间、无疾病生存时间相似；但该荟萃分析纳入的10项倾向评分匹配研究中，腹腔镜ICC手术组的大范围肝切除术患者比例低于开腹手术组。另一项纳入4863例BTC患者资料（ICC占76%，pCCA占24%）的荟萃分析［193］比较了微创手术（腹腔镜2106例，机器人手术75例）和开腹手术（2662例）的围手术期和长期疗效，结果显示：微创手术组中转开腹率为11.5%，但和开腹手术组相比具有更低的主要并发症发生率（13.3%比18.8%）、更短的术后住院时间（8.0d比10.9d）、更高的R0切除率（90.4%比81.4%）和更高的3年无疾病生存率（49.9%比38.5%）。一项关于腹腔镜胆囊癌手术的Meta分析结果显示：与开放根治性切除术比较，腹腔镜根治性切除术治疗胆囊癌患者手术时间及术后住院时间均明显缩短、术中出血量明显减少、并发症发生率更低；但长期生存率比较差异无统计学意义［194］。一项比较腹腔镜与机器人胰十二指肠切除术治疗dCCA（两组患者各227例）的多中心倾向评分匹配研究结果显示［195］：手术医师度过外科学习曲线后，两种手术方式的围手术期安全性和长期生存预后相似。 上述研究进展显示：与开腹BTC手术比较，腹腔镜和机器人BTC手术在术中出血量、术后住院时间等围手术期部分指标中有潜在优势，不同手术方式患者长期预后相似。但目前BTC不同手术方式围手术期恢复及肿瘤学获益比较仍以回顾性分析研究为主，未来需开展前瞻性RCT，明确开腹、腹腔镜、机器人BTC手术对围手术期恢复、肿瘤学获益的影响。此外，不同医学中心腹腔镜、机器人BTC手术开展时间和质量有差异，建立固定手术团队，规范有序开展手术，对保证手术安全和患者生存获益至关重要［196］。 六、BTC的围手术期治疗 BTC起病隐匿、发展迅速、侵袭性强、预后极差，多数患者在确诊时已处于进展期，失去根治性手术机会。围手术期治疗是提高BTC患者根治性切除率、降低复发转移率、改善远期生存的重要手段。 （一）转化治疗 1.适用人群 转化治疗旨在通过系统性或局部联合治疗将初始不可切除的BTC转化为可切除状态，进而提高患者的生存获益。广义的转化治疗人群指所有初始不可切除的BTC患者，包含局部进展期和远处转移两类患者。其中，局部进展期患者因肿瘤侵犯邻近重要脉管结构（如门静脉、肝动脉等）、肝内多发病灶或解剖学限制而无法实现R0切除，是转化治疗的主要适用对象；而伴有远处转移的患者，通常因肿瘤负荷较重、体能状态较差、预期生存有限，转化成功率较低，更多以系统性治疗为主，仅少数经严格筛选的远处转移患者可考虑纳入转化治疗人群［177］。转化治疗患者需经MDT评估，以确保治疗的安全性、可行性与临床获益。治疗决策应基于患者全身状态、肿瘤生物学特点、分子特征及患者治疗意愿综合评估制订。 推荐意见20：BTC转化治疗的目标人群为初始评估不可切除的局部进展期及少数经严格筛选的远处寡转移患者，需通过MDT评估筛选全身状态、肝功能及肿瘤负荷适宜患者，以提升患者转化成功率及生存获益。（证据等级：1，推荐等级：A） 2.转化治疗方案 （1）系统化疗 吉西他滨联合顺铂（GC）方案作为晚期BTC的一线治疗选择［197］，部分研究聚焦于GC方案联合白蛋白紫杉醇在不可切除BTC转化治疗中的应用。一项开放标签、单臂、Ⅱ期临床研究纳入62例转移性或局部晚期不可切除BTC患者经GC方案联合白蛋白紫杉醇治疗，客观缓解率为45%，无进展生存期为11.8个月，中位总生存期为19.2个月，手术转化率为20%，其中2例术后达pCR。该研究中3~4级不良事件发生率达58%［198］。另一项单中心、回顾性研究纳入129例局部晚期的胆管癌患者行GC联合白蛋白紫杉醇方案治疗，手术转化率为56.6%（R0切除率达91.8%），中位随访17.8个月时，转化成功组患者12个月总生存率为95.9%（中位总生存时间未达到），而转化失败组患者12个月总生存率为76.8%（中位生存时间为27个月）；该研究中3~4级不良事件发生率为15.1%［199］。上述研究提示：GC联合白蛋白紫杉醇方案对不可切除BTC具有潜在转化价值，但需关注其较高的3~4级不良反应风险。 （2）联合治疗 ①化疗联合免疫和（或）靶向治疗 化疗联合免疫治疗目前已成为晚期BTC系统治疗的首选一线治疗方案。TOPAZ‑1研究首次证实：度伐利尤单克隆抗体（以下简称单抗）联合GC方案可改善患者总生存与客观缓解率，且安全性良好［200］，KEYNOTE-966研究证实：帕博利珠单抗联合GC方案能延长患者总生存时间［201］。在转化治疗方面，一项多中心、随机、开放标签的Ⅱ期临床研究（DEBATE研究）结果显示：度伐利尤单抗联合GC组客观缓解率为36%，手术转化率为68%，优于GC组的7%和43%；度伐利尤单抗联合GC组中位无事件生存期为15.2个月，显著优于GC组的6.2个月［202］。 化疗联合靶免治疗也在晚期BTC的一线治疗及转化治疗中展现出潜力，一项Ⅱ期、单臂、前瞻性临床研究结果显示：特瑞普利单抗+GEMOX化疗（吉西他滨+奥沙利铂）+仑伐替尼一线治疗30例晚期ICC患者，客观缓解率达80%，中位总生存期为22.5个月，中位无进展生存期为10.2个月，其中3例局部进展期ICC患者降期后实现根治性切除［203］。另一项多中心、前瞻性研究（ZSAB‑TransGOLP）纳入41例初治局部进展期BTC患者，采用替雷利珠单抗+GEMOX联合仑伐替尼治疗后，最终68%的患者成功接受手术（63%达R0切除，68%实现MPR），中位总生存期达30.8个月，手术组与非手术组总生存期存在显著性差异，且安全性可控［204］。上述研究验证了化疗联合靶免治疗可提高不可切除BTC患者手术转化率与R0切除率，更以突破性生存获益为三联治疗在BTC转化治疗中的应用价值提供了循证医学证据。 推荐意见21：BTC转化治疗方案可参考晚期一线系统治疗，首选免疫联合化疗方案，三药化疗（GC联合白蛋白紫杉醇）或化疗联合靶免治疗可作为转化治疗方案的选择，但应关注患者的耐受性及不良反应。（证据等级：2，推荐等级：A） ②局部治疗与系统治疗的联合 介入、放疗等局部治疗技术，也是无法行根治性手术切除BTC患者降期治疗的重要治疗方式［205‑206］。目前，TACE、经导管肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）和Y‑90选择性内放射治疗等介入治疗在局部进展期ICC中展现出转化治疗潜力。一项回顾性研究纳入141例高负荷ICC患者，HLP组（HAIC+仑伐替尼+PD‑L1抑制剂三联方案）转化成功率为9.5%，高于化疗联合靶免组（2.0%）及单纯化疗组（0），生存分析表明HLP组总生存率显著优于其他两组且安全性更好［207］。另一项单中心、单臂、前瞻性研究结果显示：初始不可切除的ICC患者接受GEMOX‑HAIC联合仑伐替尼和PD‑1抑制剂治疗后，19%的患者成功降期并行根治性手术，转化成功组生存期显著优于未手术组（中位总生存期37.2个月比15.0个月，中位无进展生存期21.7个月比5.5个月）［208］。一项单中心回顾性队列研究纳入55例选择性内放射治疗联合化疗及免疫治疗局部晚期ICC患者，其结果显示：12.7%的患者经该方案治疗后成功实现肿瘤降期，获得根治性手术机会［209］。上述证据表明：通过局部治疗与系统治疗的协同作用，可不同程度提升不可切除BTC的转化率，最终达到延长患者生存期的目标，但仍需高质量临床研究进一步验证。 推荐意见22：ICC患者的转化治疗可根据个体情况选择系统治疗联合介入、内放射治疗等局部治疗，但其最佳组合模式仍需大样本、高质量临床研究进一步验证。（证据等级：3，推荐等级：B） 3.转化治疗后疗效评估 BTC转化治疗后疗效评估需围绕肿瘤负荷变化、肿瘤标志物动态改变、临床症状改善、病理学缓解深度等多维度展开，其中影像学与病理学评估为核心［177］。影像学评估（CT、MRI、MRCP、PET/CT等检查）是BTC转化治疗效果评估的主要方法［206］。主要依据RECIST 1.1进行评估。病理学评估是通过手术标本判断肿瘤缓解深度，包括pCR、MPR［210］。肿瘤标志物（CEA、CA19‑9等）对于肿瘤治疗疗效的评定可靠性有限，但术后肿瘤标志物持续未降至正常范围需警惕残留病灶［211］。循环肿瘤DNA、循环肿瘤细胞等指标，具有对免疫靶向治疗效果的预测潜力，但其临床应用价值尚需进一步验证。最后，临床症状与体能状态改善是治疗有效的早期信号：美国东部协作组评分显示体力状态提升，发热、盗汗、体质量进行性下降等恶病质表现减轻等，均可提示患者生命质量及对后续治疗的耐受性改善，可能间接反映转化治疗的有效性。 推荐意见23：BTC转化治疗效果评估需以影像学和病理学为核心，结合肿瘤标志物、临床症状及体能状态动态监测，多维度判断疗效并指导后续治疗决策。（证据等级：1，推荐等级：A） （二）新辅助治疗 1.新辅助治疗适用人群 胆道肿瘤术后复发率高，预后不良且异质性强，新辅助治疗的探索一直是临床研究热点。新辅助治疗是指对于外科技术上可切除、同时具有高危复发因素的BTC，术前先行系统治疗或放疗等局部治疗，以控制不可见的微小病灶，或使肿瘤降期增加R0手术切除率，从而降低术后复发，改善总生存［212］。一项多中心RCT（ZSAB‑neoGOLP研究）［213］，纳入伴高危复发因素（肿瘤长径>5cm、血管侵犯、肝内多发肿瘤、肝门部淋巴结转移、血清CA19‑9>37U/mL）的可切除ICC患者，证实新辅助治疗能显著提高患者的手术切除率、降低复发、延长生存，确立ICC新辅助治疗的标准范式，开辟了BTC新辅助治疗的新纪元。 2.新辅助治疗方案选择 （1）新辅助化疗 BTC新辅助化疗方案可参考晚期肿瘤的系统治疗方案，可选择的药物方案包括吉西他滨+顺铂+白蛋白紫杉醇（GAP），吉西他滨+奥沙利铂，吉西他滨+顺铂等［212］。 NEO‑GAP研究纳入了30例可切除的高危ICC，患者行GAP三联方案治疗，实现了客观缓解率为23.3%、疾病控制率为90.0%，22例患者（73%）接受手术治疗，其中16例实现了R0切除［214］。 GAIN研究纳入68例局部或局部晚期可切除非转移性BTC患者，随机分为接受新辅助（围手术期）全身化疗（术前及术后各3个周期的吉西他滨联合顺铂方案）后行根治性手术组和直接手术组，术后由研究者决定是否进行辅助治疗。结果显示：新辅助化疗显著提高了BTC患者的总生存期（27.8个月比14.6个月，HR=0.46，P=0.04）和R0切除率（62.5%比33.3%）［215］。 ZSAB‑neoGOLP研究采用了化疗联合靶向和免疫治疗的方法，纳入178例伴高危复发因素的可切除ICC患者，随机分为新辅助三联四药方案（特瑞普利单抗联合仑伐替尼+GEMOX）后行根治性手术组和直接手术组，术后均接受卡培他滨辅助化疗。其研究结果显示：三联四药新辅助方案显著提高了ICC患者的18个月无事件生存率（51.1%比42.2%），中位无事件生存期（18.0个月比8.7个月，HR=0.48，P=0.0006）、总生存期（NE比31.4个月，HR=0.43，P=0.0050）、R0切除率（95.5%比93.3%）、MPR（19.3%比0）和pCR（4.5%比0），且安全性可控［213］。 （2）局部治疗 一项Ⅲ期RCT对比局部晚期非转移性胆囊癌新辅助同步放化疗与新辅助化疗的疗效，入组条件为局部晚期胆囊腺癌患者，包括T3期和T4期肿瘤且肝脏直接侵犯（肝脏侵犯距离>2cm但<5cm）或关键肝血管受累（血管包绕<180°）；淋巴结转移限定至N1期；梗阻性黄疸（无肝门部侵犯）合并邻近肠管浆膜侵犯，随机分组为新辅助放化疗组（放疗55~57 Gy/25f+2周期吉西他滨+顺铂）和新辅助化疗组（4周期吉西他滨+顺铂）。中期分析结果显示：新辅助放化疗组中位总生存期达21.8个月，显著优于新辅助化疗组的10.1个月（P=0.006）；同时显著提高了客观缓解率（74.1%比35.5%，P=0.001），pCR率（43.1%比10.2%，P=0.001），R0切除率（84.3%比70.3%，P=0.02），以及无事件生存期（中位10.6个月比4.9个月，P=0.006）。基于该研究结果，对于局部晚期非转移性胆囊癌（T3~4期，N+）新辅助治疗推荐优先选择术前放化疗［216］。 对于局部晚期或边界可切除胆管癌，新辅助放化疗有提高R0切除率及降低死亡风险的可能。对NCDB数据库4 456例ICC手术患者的分析结果显示：新辅助治疗降低了23%死亡风险［217］。 TACE、HAIC等局部治疗对BTC有效，但其应用于新辅助治疗仍鲜有报道。目前临床上主要应用于不可切除患者的治疗，可为开展新辅助临床研究提供参考。 3.新辅助治疗时长及手术时机 （1）新辅助治疗时长 新辅助治疗的最佳周期目前尚无定论。治疗时间过短，肿瘤可能未得到充分抑制，预期效果难以达到。而治疗时间过长，患者可能出现严重的药物不良反应，增加手术风险和术后并发症；肿瘤细胞可能产生耐药性，甚至出现疾病进展，错失手术时间窗。因此，新辅助治疗的周期应该严格把握，NEO‑GAP等研究选择新辅助治疗4个周期，也有临床试验中选择3个周期［214‑215］。 （2）新辅助治疗后的手术时机探索 应充分考虑潜在药物不良反应的缓解时间、待各器官功能恢复良好后开展根治性手术，建议新辅助化疗停药后4~6周手术，需≤2个月。 推荐意见24：对于外科技术上可切除、合并高危复发因素的非转移性胆囊癌患者可选择新辅助放化疗（证据等级：2，推荐等级：B）；ICC患者可选择新辅助治疗，方案推荐GEMOX化疗联合靶向、免疫治疗。（证据等级：2，推荐等级：B） （三）术后辅助治疗 1.术后辅助治疗的适用人群 目前，BTC术后辅助治疗的适用人群尚未形成统一标准，对于存在高复发风险患者，如肿瘤分期较晚、肿瘤分化程度差、伴有淋巴结转移、存在血管侵犯、脉管癌栓、神经浸润、手术切缘阳性等情况，建议行术后辅助治疗。一项纳入6712例患者的Meta分析结果显示：在具有高复发风险（如淋巴结转移、切缘阳性）的患者中，辅助治疗可能使患者获益［218］。 2.术后辅助治疗方案 （1）辅助化疗 化疗是BTC辅助治疗的基石。BILCAP研究结果显示：卡培他滨组的中位总生存期为51.1个月，对照组为36.4个月，显著改善了总生存期，并显著延长了无进展生存期［219‑220］。一项法国多中心回顾性研究，纳入324例BTC术后患者，验证了BILCAP研究的结论［221］。在亚洲人群中，JCOG1202研究结果显示：替吉奥（S‑1）组与对照组的3年生存率分别为77.1%和67.6%；亚组分析显示：女性患者、淋巴结阳性患者和Ⅲ~ⅣA期患者从S‑1治疗中获益更显著［222］。基于上述证据，卡培他滨和替吉奥已被列为BTC术后辅助治疗的Ⅰ级推荐方案。 （2）免疫联合治疗 目前，已有多项研究探索免疫检查点抑制剂在BTC术后辅助治疗中的价值。ADJUBIL研究结果显示：度伐利尤单抗联合替西木单抗（不联合卡培他滨）组的12个月无复发生存率为57.9%，而卡培他滨组12个月的无复发生存率为52.4%，未显示出额外获益［223］。ACCORD研究结果显示：在可切除ECC与胆囊癌患者中，采用卡瑞利珠单抗联合同步卡培他滨与放疗的辅助治疗方案，可显著改善患者总生存期与无复发生存期［224］。ACTIVE研究结果显示：替雷利珠单抗联合卡培他滨治疗高复发风险BTC患者的中位无病生存期为16.2个月，高于卡培他滨单药组的11.4个月；两组12个月无复发生存率分别为56.5%和36.6%［225］。ACC研究探索卡瑞利珠单抗联合卡培他滨在高复发风险ICC术后辅助治疗中的疗效与安全性，结果显示：中位无复发生存期为24.29个月，2、3年总生存率分别为80.0%、75.9%［226］。多纳非尼联合免疫检查点抑制剂±口服氟尿嘧啶化疗药物（替吉奥或卡培他滨）用于存在高危复发因素（大血管侵犯、淋巴结转移、卫星灶、神经侵犯以及肿瘤最大径≥5cm）BTC患者的辅助治疗，患者中位无复发生存期为14.0个月，两年无复发生存率为45.1%［227］。 （3）辅助放疗 放疗在BTC辅助治疗中的疗效尚不明确。SWOG S0809研究结果显示：吉西他滨联合卡培他滨序贯卡培他滨同步放疗的2年生存率为65%，中位总生存期为35个月［228］。ACCELERATE研究结果显示：行手术切除的胆囊癌患者，在化疗基础上加用放疗相较于单纯化疗并未改善患者预后［229］。GECCOR‑GB试验结果显示：吉西他滨联合顺铂化疗或卡培他滨联合放疗，两种方案均达到预设终点［230］。一项关于ECC根治性切除术后辅助放疗的Meta分析结果显示：与单纯手术比较，辅助放疗患者死亡风险显著降低，手术切缘阳性及淋巴结转移的比例更高，提示这类高危人群可能从辅助放疗中获益［231］。国内一项单中心回顾性研究结果显示：239例行根治性切除术的Ⅱ~Ⅳ期胆囊癌患者中，与单纯化疗比较，术后同步放化疗能显著改善患者的总生存期和无病生存期，同时可有效降低局部复发率［232］。 推荐意见25：辅助化疗是BTC辅助治疗的基石，首选卡培他滨或替吉奥方案。（证据等级：1，推荐等级：A）。化疗联合免疫治疗在BTC术后辅助治疗中的价值仍需进一步RCT证实。（证据等级：3，推荐等级：B） 推荐意见26：对于有高危复发风险（尤其淋巴结转移、切缘阳性）患者，推荐术后放疗与化疗联合治疗。（证据等级：2，推荐等级：B） 七、BTC的局部治疗 对于因技术、生物学或患者特定因素而无法切除的晚期BTC患者，目前已有多种局部治疗方案被应用于临床研究及实践，包括TACE、经动脉放射性栓塞、经动脉灌注化疗、消融治疗以及外照射放疗等。局部治疗可延缓肝内疾病进展并延长患者生存时间，还可作为转化治疗的手段之一达到手术切除的目的［233］。 （一）ICC 1.消融治疗 RFA和微波消融是目前ICC消融治疗最常用的手段。一项比较多种局部治疗手段在ICC中疗效的Meta分析结果显示：虽然不同研究纳入的患者人群不完全相同，但是接受消融治疗的ICC患者的总生存时间最长［234］。对于初发ICC，一项全国大型多中心回顾性队列研究比较了消融和手术治疗符合米兰标准（单发肿瘤长径≤5cm或多发≤3个、单个肿瘤长径≤3cm）的初治ICC的长期疗效，结果显示：当消融安全边界达到5mm时，消融治疗可实现与手术治疗相仿的总生存期和无疾病进展期，表明消融治疗有望成为继手术之外的具有根治效果的治疗方式［235］。对于米兰标准内复发ICC，一项大型多中心研究结果证实：消融与手术治疗的预后相近，但对于部分高侵袭性ICC，如初发病理学类型为大胆管型以及1年内复发的肿瘤行手术治疗更优［236］。一项整合了初发ICC和复发ICC的大型Meta分析研究结果显示：虽然消融治疗在初发ICC的3年生存率中优于复发ICC，但是消融治疗在整体ICC的1~5年生存率及无复发生存率仍较低，1年无进展生存率仅40%，5年总生存率仅28.5%［237］。另有研究结果显示：对于肿瘤最大径≤3.0cm的ICC患者，手术切除与消融治疗患者的总生存期比较，差异无统计学意义，但行消融治疗患者的并发症发生率更低［238‑240］。由于ICC的肿瘤长径>3cm与消融治疗的生存期缩短显著相关，因此，不建议肿瘤最大径>3cm的ICC患者行消融治疗［233‑234］。 推荐意见27： （1）对于米兰标准内初发ICC，当有5mm的消融边界时，消融治疗可取得与手术治疗相仿的治疗效果。（证据等级：3，推荐等级：B） （2）对于米兰标准内复发ICC，可建议行消融治疗，但对于部分高侵袭性ICC，如初发病理学类型为大胆管型以及1年内复发的肿瘤，建议首选手术治疗。（证据等级：3，推荐等级：B） （3）对于肿瘤最大径≤3.0cm的ICC患者，可建议行消融治疗。（证据等级：2，推荐等级：B） 2.TACE 一项回顾性研究结果显示：对于未实现R0切除的ICC患者，其生存率与接受TACE治疗的患者比较差异无统计学意义［241］。TACE治疗不可切除ICC患者的中位总生存时间为12.0~25.2个月［242］。 多项研究结果显示：与C‑TACE比较，DEB⁃TACE可显著改善ICC患者的预后，且两者的不良事件发生率相仿［243‑245］。伊立替康DEB‑TACE联合标准化疗方案（吉西他滨联合顺铂）相对于吉西他滨联合顺铂化疗可显著延长不可切除ICC患者的无进展生存期和总生存期［246］。同时，随着分子靶向药物和免疫治疗的发展，TACE联合仑伐替尼及免疫检查点抑制剂可进一步增加不可切除ICC患者的转化切除率，延长患者的生存期［247‑248］。 推荐意见28：与单纯化疗比较，TACE联合化疗可延长不可切除ICC患者的生存期，联合靶免治疗可进一步改善患者预后。（证据等级：3，推荐等级：B） 3.经动脉灌注化疗 经动脉灌注化疗具体可分为肝动脉输注泵化疗和HAIC。 一项多中心回顾性研究结果显示：与C‑TACE比较，经动脉灌注化疗可显著提高ICC患者的肿瘤客观反应率和疾病控制率，延长患者的总生存期，并且不良事件发生率无显著差异［249］。一项大型荟萃分析结果显示：与C‑TACE、DEB‑TACE、钇90微球放疗栓塞比较，经动脉灌注化疗的肿瘤缓解率最高，患者总生存获益最大，然而，Ⅲ~Ⅳ级不良事件的发生率也最高［250］。CHANCE 2203前瞻性队列研究和数项回顾性研究的结果显示：HAIC联合多纳非尼等抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂也有助于改善患者预后［208，251‑254］。 推荐意见29：在靶免治疗的基础上联合HAIC可改善不可切除ICC患者的预后，但需加强对不良事件的监测。（证据等级：3，推荐等级：B） 4.经动脉放射性栓塞 肝动脉放射性栓塞通过导管将携带放射性核素钇90的玻璃或树脂微球注入肿瘤供血动脉，通过钇90粒子释放β射线，导致局部肿瘤细胞坏死，其优点是可以直接对肿瘤进行高剂量辐射，不产生全身不良反应［255‑256］。两项大型系统性分析结果显示：钇90经动脉放射性栓塞在不可切除ICC中具备显著的疾病控制率，患者中位生存期为12.7~13.5个月［257‑258］。在MISPHEC研究中，钇90经动脉放射性栓塞联合系统化疗的3个月客观缓解率为39%，中位总生存期为22个月［259］。 推荐意见30：钇90经动脉放射性栓塞联合系统化疗可延长不可切除ICC患者的无进展生存期和总生存期。（证据等级：3，推荐等级：B） 5.放疗 放疗是不可切除ICC重要的局部治疗手段，主要包括根治性放疗和姑息性放疗，常用技术为常规分割放疗、立体定向体部放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）、质子治疗等放疗技术，核心是通过精准照射肿瘤组织以达到局部控制或根治目的，同时尽可能降低正常组织损伤。多项回顾性研究结果显示：对于不可切除ICC，与单纯化疗比较，放疗联合化疗可显著改善局部控制率和延长总生存时间，且3级以上不良事件发生率未显著增加；且无论何种分割模式，高剂量（BED₁₀>80.5Gy）放疗有助于进一步改善预后，提示剂量‑反应关系［260‑262］。鉴于BTC易发生淋巴结转移，研究结果显示：对淋巴结引流区行预防照射的常规放疗区域复发率显著低于SBRT不做预防照射治疗组［263］。SBRT和质子治疗在不可切除或局部复发的ICC患者中可获得更佳的局部控制和较低的不良事件发生率，初步印证了现代精确放疗技术的有效性及安全性［264‑265］。 推荐意见31：放疗是不可切除ICC重要的局部治疗手段，与单纯化疗比较，放疗联合化疗可改善局部控制率和总生存期。对于淋巴结转移风险高的ICC患者，建议采用放射治疗，照射区域包括淋巴引流区；而对局限不可切除ICC，优先考虑SBRT治疗。（证据等级：3，推荐等级：B） （二）ECC和胆囊癌 目前ECC和胆囊癌主要以手术治疗为主，局部治疗疗效有限。针对肿瘤的局部治疗手段包括放疗、经动脉内治疗、胆管腔内RFA、光动力治疗、不可逆电穿孔治疗等。 常用放疗技术为常规三维适形放疗、SBRT、腔内照射及质子治疗等，可联合同步化疗或提高剂量以提升疗效，但提高剂量需警惕胆道瘘、十二指肠损伤等严重并发症发生［266‑267］。多项回顾性研究结果显示：SBRT在不可切除的ECC中显示出良好的局部控制和生存获益［262］；然而在ABC‑07 Ⅱ期临床试验中，与单纯化疗组比较，尽管化疗联合SBRT组的局部控制率和总生存期有改善趋势，但加入SBRT并未达到改善中位无进展生存期的主要终点，提示SBRT需严格筛选适宜人群［268］。此外，ECC行淋巴引流区照射可提高区域控制率［269］。 经动脉内治疗包括TACE、肝动脉灌注化疗术和经动脉放射栓塞术。虽然TACE联合放疗可改善不可切除pCCA患者预后［270］，但是由于pCCA乏血供及浸润性生长特点，血管造影肿瘤供血动脉多不明确，故推荐肝动脉灌注化疗术。多项研究结果显示：肝动脉灌注化疗术联合系统治疗可提高远期疗效［271‑272］。胆管腔内RFA能缓解胆道恶性狭窄，但安全性和远期疗效需更多研究验证。光动力治疗结合支架置入可提高患者1、2年生存率，且未增加胆管炎及其他治疗相关不良事件的发生率［273］。不可逆电穿孔治疗已被视为一种新型消融技术，其作用机制主要基于非热效应。一项系统性回顾和Meta分析结果显示：不可逆电穿孔治疗在不可切除的肝外胆管癌中的中位生存期为25.5个月，中位无进展生存期为17.9个月，不良事件发生率为12%［274］。然而，目前尚缺乏将化疗或局部治疗与不可逆电穿孔进行比较的前瞻性研究数据，因此无法得出足够可靠的结论。 对于因恶性胆道梗阻引起的梗阻性黄疸，加载125I放射性粒子的胆道内照射支架植入可改善该类患者预后。多项RCT结果表明：与普通胆道支架比较，胆道内照射支架可改善恶性胆道梗阻患者支架通畅时间及总生存时间［275‑277］。 推荐意见32： （1）对于不能切除的局部晚期ECC和胆囊癌，若患者一般状况良好（美国东部协作组PS 0~1分），放疗联合同步化疗是有效的局部控制和支持治疗手段。（证据等级：3，推荐等级：B） （2）局部剂量的提高可显著提高局部控制率，可以采用SBRT、腔内照射、质子治疗以及常规分割同期加量的模式提高剂量，但均需警惕胃肠溃疡、胆道瘘等并发症的发生（证据等级：3，推荐等级：B）；SBRT可作为病变局限、无明显胆道梗阻的不可切除ECC和胆囊癌患者的治疗选择，需严格评估正常组织耐受性。（证据等级：3，推荐等级：B） （3）胆道内照射支架可显著延长恶性胆道梗阻导致梗阻性黄疸患者的支架通畅时间及总生存时间。（证据等级：1，推荐等级：A） 八、BTC的系统治疗 近年来，局部晚期或转移性BTC的系统治疗取得了显著进展，多项中国原创研究结果相继公布并纳入国内相关指南和（或）共识，结合国外指南的更新，BTC的系统治疗目前已经进入“化疗为基，精准靶向，免疫联合”的三足鼎立时代。在临床实践中，推荐对BTC患者进行全面的分子检测。在此基础上，提倡MDT模式，结合患者身体状况、肿瘤特征、药物可及性以及药效经济学等诸多因素，选择最佳的治疗策略。本共识结合国内外相关临床研究的最新结果，提供了局部晚期或转移性BTC系统治疗的路径（图2），以供临床参考。 （一）局部晚期或转移性BTC的一线治疗 对于不可切除的局部晚期或转移性BTC，系统化疗仍然是基石。GC方案是目前标准的一线治疗方案，其中位总生存期约11.7个月，中位无进展生存期约8.0个月［197］。吉西他滨联合替吉奥（GS方案）［278］、奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX方案）［279］，其疗效与GC方案相似，可作为部分患者的替代选择。对于体能状况良好的患者，也有研究尝试三药强化方案以期提高疗效，如白蛋白紫杉醇+GC（来自SWOG 1815研究［280］）GC+替吉奥（GCS）［281］、氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康（mFOLFIRINOX）［282］等，但这些强化方案与GC比较并未显著改善患者的总生存，且不良反应发生率升高，本共识不作为一线推荐。SWOG 1815研究的亚组分析结果显示：对于晚期胆囊癌患者，白蛋白紫杉醇联合GC显著延长总生存期（17.0个月比9.3个月）和无进展生存期（9.6个月比5.6个月），值得进一步研究［280］。 免疫检查点抑制剂与化疗的联合，彻底改变了晚期BTC的一线治疗格局，目前已成为国内外指南一致推荐的优选方案。TOPAZ‑1研究结果显示：度伐利尤单抗联合GC方案治疗晚期BTC患者的总生存期由11.3个月提升至12.9个月（HR=0.74），2年总生存率提升至23.6%，3年总生存率达14.6%（对照组仅6.9%）。无进展生存期从5.7个月提升至7.2个月，有效率为26.7%（对照组仅18.7%）［283］。真实世界研究进一步证实：度伐利尤单抗+GC在临床实践中的有效性，其中位总生存期可达15.1个月，中位无进展生存期达8.2个月，能够接受维持治疗患者中位总生存期可达18.4个月［284］。该方案在中国已获批局部晚期或转移性BTC的一线治疗适应证。一项在国内进行的Ⅲb期、单臂、开放标签、多中心的临床研究（TopDouble）结果显示：度伐利尤单抗联合基于吉西他滨的化疗方案（GEMOX、GS、GC等）均可取得一致疗效，PS=2分的患者也可从度伐利尤单抗联合GC方案中获益［285］。KEYNOTE-966研究结果显示：帕博利珠单抗联合GC方案的中位总生存期为12.7个月（对照组为10.9个月），治疗组估计12、24、36个月总生存率分别为52%、25%、13%（对照组分别为44%、19%、11%）［201，286］。该研究中国亚组结果显示：试验组的中位总生存期为14.1个月，中位疗效维持时间为10.2个月，客观缓解率为36%［201，287］。该方案同样已在中国获批适应证。 免疫检查点抑制剂与化疗或靶向药物组合的方案，如卡瑞利珠单抗+GEMOX、特瑞普利单抗+仑伐替尼+GEMOX、替雷利珠单抗+多纳非尼+GEMOX、信迪利单抗+安罗替尼+GC等均来自国内的相关Ⅱ期临床研究，在局部晚期或转移性BTC中显示出较高的客观缓解率，相关Ⅲ期临床研究正在进行中［203，288‑290］。替雷利珠单抗+Ociperlimab（抗TIGIT单抗）+GC的双免疫联合化疗方案（ZSAB‑TOP研究）［291］，确认的客观缓解率达到51.2%，中位总生存期达17.4个月，初步结果令人鼓舞，鼓励体力状况良好的患者参加相应临床研究。 40%~50%的BTC患者携带潜在可靶向的基因突变［292‑293］。因此，对于所有晚期BTC患者，应尽早进行分子检测（包括NGS）。本共识推荐的常见检测靶点包括MSI/dMMR、FGFR2、IDH1、NTRK、HER2、BRAF V600E等。靶向药物通常用于含铂化疗进展后的患者，但对于存在化疗禁忌或不能耐受化疗的患者，针对上述靶点的治疗药物也可作为一线治疗选择。 推荐意见33： （1）推荐吉西他滨联合铂类药物的联合方案为基本方案，联合度伐利尤或帕博利珠单抗。（证据等级：1，推荐等级：A） （2）对于体能状况良好的患者，免疫检查点抑制剂与化疗和靶向药物组合的“三联四药”方案，有效率和转化率较高，临床真实世界证据较强，建议酌情选择。（证据等级：3，推荐等级：B） （3）对于体能状况较差的患者（PS=2分），以化疗单药为主治疗；条件允许的情况下，可以考虑联合度伐利尤单抗。（证据等级：2，推荐等级：B） （二）局部晚期或转移性BTC的二线治疗 BTC的二线治疗选择，尤其强调分子分型和精准医疗。对于没有明确靶点的患者，传统化疗（如mFOLFOX）仍是标准选择。此外，抗血管生成治疗（如瑞戈非尼、索凡替尼、舒尼替尼等）或双特异性抗体联合化疗也显示出疗效，可供临床选择；如有明确的靶点，应优先选择相应的靶向治疗或免疫治疗（针对MSI‑H/dMMR）；积极参加临床试验也是二线治疗重要推荐。 1.非选择性人群 传统化疗在BTC的二线治疗领域目前仍然占有重要地位。ABC‑06研究纳入了一线GC化疗进展后的局部晚期或转移性BTC患者，随机接受积极症状控制+mFOLFOX（奥沙利铂+5‑氟尿嘧啶）或单纯症状控制治疗［294］。研究结果表明：mFOLFOX组的中位总生存期为6.2个月（单纯症状控制组的中位总生存期为5.3个月，HR=0.69），达到临床研究终点，推荐症状控制+mFOLFOX方案作为局部晚期或转移性BTC的二线治疗方案［294］。另外，NIFTY研究结果显示：伊立替康脂质体联合5‑氟尿嘧啶/LV达到了主要终点，独立评审委员会评估的无进展生存期为7.1个月，单纯5‑氟尿嘧啶/LV组为1.4个月（HR=0.65，P=0.035）［295］。其他可供选择的化疗方案包括伊立替康联合卡培他滨［296］、伊立替康联合5‑氟尿嘧啶［297］及其他一线治疗推荐方案，可根据患者既往治疗经过以及肝功能情况，结合各医疗中心的使用经验选用。 二线应用抗血管生成的小分子靶向药物亦是非选择性人群的临床治疗选择之一。REACHIN研究入组了一线GC化疗进展后的局部晚期或转移性BTC患者，随机分配至瑞戈非尼或安慰剂组。研究结果表明：瑞戈非尼组的中位无进展生存期为3.0个月，安慰剂组为1.5个月，差异有统计学意义，但两组总生存期比较，差异无统计学意义［298］。索凡替尼二线治疗的研究结果显示：较对照组生存时间延长近3个月［299］，已被日本抗癌协会指南推荐用于BTC二线治疗；舒尼替尼针对无特定驱动基因突变的晚期ICC患者，中位总生存期为9.6个月，客观缓解率为14%，亦可作为二线选择之一［300］。 2.选择性人群 基于分子分型的靶向治疗为局部晚期或转移性BTC患者带来了新希望。对于存在明确靶点的局部晚期或转移性BTC患者，应优先选择相应的靶向药物。目前研究和应用主要集中在针对特定基因突变的靶向药物上，靶向治疗推荐药物和关键临床数据见表4。对于此类特殊人群，靶向治疗是否可以前移或靶免联合（去化疗），相关临床研究正在开展。以外，靶向治疗后的耐药机制和后续治疗选择同样需要临床研究解决，目前抗体偶联药物（如BL-B01D1，后线治疗的客观缓解率为28.6%）［312］、双特异性抗体（如Tovecimig）等展示了良好的临床前景。 1%~2%的局部晚期或转移性BTC患者存在MSI‑H/dMMR［313‑314］，KEYNOTE‑158研究结果显示：此类人群可以从帕博利珠单抗单药治疗中获益，客观缓解率为40.9%，中位无进展生存期为4.2个月，中位总生存期为24.3个月［315］。因此，针对此类特定人群，推荐帕博利珠单抗。 推荐意见34： （1）一线治疗后发生肿瘤进展的非选择性患者推荐mFOLFOX方案二线治疗（证据等级：1，推荐等级：B）；亦可尝试伊立替康为主的联合方案，如脂质体伊立替康联合5‑氟尿嘧啶和亚叶酸或伊立替康联合卡培他滨。（证据等级：3，推荐等级：B） （2）BTC患者推荐常规进行基因检测（证据等级：2，推荐等级：A）。对于经检测确认存在明确驱动突变的局部晚期或转移性BTC患者，二线治疗优先选择对应靶向药物治疗或参加相应临床研究，以实现精准诊疗，改善患者预后。（证据等级：2，推荐等级：A） （3）存在MSI‑H/dMMR患者，可推荐帕博利珠单抗。（证据等级：3，推荐等级：B） 九、未来治疗理念探索和展望 BTC的诊断和治疗正在经历一场革命性的变革，从传统的“一刀切”模式逐步转向精准医疗和个体化治疗模式。未来的发展方向将集中在以下几个领域： （1）早期诊断技术：基于液体活检、AI影像分析和内镜下实时检测技术的创新，将提高BTC的早期诊断率和复发监测，从根本上改善患者预后。 （2）分子分型系统：完善基于多组学数据的BTC分子分型系统，识别更多的治疗靶点和预测性生物标志物，为患者提供最合适的治疗选择。 （3）联合治疗策略：开发针对BTC多维度特性的联合治疗策略，同时靶向肿瘤细胞、免疫微环境和代谢重编程等，克服现有治疗的耐药性问题。重视放疗、冷冻等物理化学局部治疗的技术开发和利用。 （4）围手术期治疗：新辅助治疗、术后辅助治疗、转化降期治疗、维持治疗的探索。 （5）转化研究平台：建立包括类器官、器官芯片、高质量数据库和数字孪生在内的先进研究平台，加速新药开发和临床转化进程。 （6）跨学科的合作：促进基础科学家、临床医师、药物研发、AI专家和工程师之间的紧密合作，推动BTC研究的全面进展。 随着这些技术和策略的不断发展，我们相信，BTC将逐渐从一种“难治性”肿瘤转变为可防、可治的慢性疾病，最终实现改善患者生命质量和延长生存期的目标。前路依然充满挑战，需要全球科学界和医学界的持续努力和合作。 参考文献 详见本刊官方网站 https://zhxhwkzz.yiigle.com 版权声明 本文为《中华消化外科杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《中华消化外科杂志》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！ 撰文:樊   嘉 供图:樊   嘉 编辑:睢晓彤 审核:陈   敏 （来源：中华消化外科杂志） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。