Enlicitide chloride

“ 点击蓝字 关注我们 蛋白及多肽类药物口服递送策略的研究现状及思考 PPS  贾蓓 1，2#，高铎 1#，吴佳淇 1，袁瑞 1，郭仕艳 1，甘勇 1，2* （1. 中国科学院上海药物研究所，上海 201210；2. 沈阳药科大学药学院，辽宁 沈阳 110016） 甘勇 中国科学院上海药物研究所课题组长、研究员、博士生导师，国家自然科学基金青年科学基金项目 （A类） 获得者。兼任国家药典委员会委员、国家药品审评中心评审专家、中国药学会工业药剂专业委员会及药用辅料专业委员会委员，同时担任 Acta Pharm Sin B、Asian J Pharm Sci、Chin ChemLett、Chin Med等期刊编委。作为项目负责人，主持国家重点研发计划项目、国家自然科学基金重点项目等多项国家级课题。 主要科研方向为新型药物载体制剂理性设计及克服复杂生理屏障机制研究。在 Sci Transl Med、Nat Nanotechnol和PNAS等国内外期刊上发表研究论文100余篇。带领团队积极开展创新制剂转化研究，累计获授权发明专利45项、新药临床试验批件18项，研发上市创新制剂8项。先后获评科技部中青年创新领军人才、中国药学会-以岭生物医药青年奖、上海市科技系统工匠等荣誉。 [摘要]蛋白及多肽类药物具有较高的靶点选择性和生物活性，已广泛应用于糖尿病、肿瘤等重大疾病的临床治疗；但该类药物口服生物利用度普遍低于 1%，临床给药方式仍以注射途径为主。近年来，口服递送技术为蛋白及多肽类药物实现非侵入给药提供了可行路径；然而，不同蛋白及多肽类药物口服给药的主要限制因素存在差异，常随药物的分子特征及吸收、分布和清除等体内处置过程发生改变。仅针对单一吸收屏障进行工艺优化，难以稳定提升且精准调控口服生物利用度。综述从吸收、分布和清除 3 个环节解析口服蛋白及多肽类药物的体内行为，总结归纳其口服吸收效率受限的内在机制，明确不同递送策略的适用范围与作用条件，以期为蛋白及多肽类药物口服制剂的理性设计及临床转化研究提供理论参考。 自 1921 年胰岛素首次应用于临床以来，蛋白及多肽类药物因具有靶点选择性强、生物活性高等特性，已在糖尿病、恶性肿瘤及自身免疫病等疾病领域得到成功治疗应用，目前全球获批上市的该类药物已接近 100 种[1-2]。但该类药物口服生物利用度普遍低于 1%，临床给药途径仍以注射给药为主。尽管现有研究已开发结构修饰、渗透增强及载体设计等多种口服递送手段并已在体外实验及动物模型中取得重要进展，但整体临床转化速度仍显缓慢。对目前已公开的口服蛋白及多肽类药物临床试验数据进行系统梳理可知，截至 2026 年，相关临床研究累计超 170 项，但仅有 6 项进入Ⅲ期临床试验阶段[3]。这一转化数据表明，口服蛋白及多肽类药物递送系统研发受阻并非单一技术因素所致，更有可能与体内复杂生理屏障共同作用相关。 以往研究多根据胃肠道解剖结构，将口服递送屏障划分为腔内降解、黏液阻滞及上皮转运受阻等独立环节，并针对不同屏障分别进行优化。这种基于结构层级的分析模式能够很好阐释单一屏障对递送效率的影响，但易固化“优先攻克某一关键屏障即可突破递送局限”的研究思路。现有实验数据证实，不同蛋白及多肽类药物口服后全身暴露受限并非固定发生于单一环节，而是呈现明确的序贯性限制特征：部分药物在胃肠道腔内即快速降解；部分药物主要受肠道上皮跨膜转运效率的限制；还有部分药物即便进入体循环，也会因血浆蛋白结合、肝脏代谢或肾脏排泄等过程而无法维持有效血药浓度，难以稳定发挥药理作用[4-5]。因此，口服蛋白及多肽类药物的体内作用效果遵循药物体内过程逐级损耗的序贯性变化规律，并非仅受单一生理屏障调控。基于此，本文从药物体内处置过程出发，将蛋白及多肽类药物口服递送过程划分为吸收、分布和清除3 个连续阶段，对比不同药物在各阶段的主要制约因素，梳理代表性基础研究成果与临床转化实际成效，总结不同递送策略的适用范围和作用条件，以期为口服蛋白及多肽类药物制剂的理性设计和临床转化提供参考。 1 影响蛋白及多肽类药物口服递送中的分子属性及体内受限环节 1.1 影响蛋白及多肽类药物口服递送的关键分子属性 蛋白及多肽类药物口服后全身暴露水平主要取决于其自身分子属性与体内吸收、分布及清除序贯性生理环节的适配程度。与小分子药物不同，蛋白及多肽类药物的生物活性依赖于三维空间结构的完整性和稳定性，其在胃肠环境中的稳定性、界面行为及体内处置特征等均依赖于其自身分子属性。其中，分子量是决定该类药物突破胃肠道生理屏障能力的关键属性。随着分子量的增加，药物在肠道黏液层的扩散阻力显著增加，且其跨膜转运方式逐渐由被动扩散转变为转运效率较低的胞吞或跨细胞转运。分子量约 1 000 的去氨加压素具有较好的黏液层扩散能力，而分子量约 6 000 的胰岛素黏液层扩散效率明显下降；分子量更大的生长激素 （约 22 000）或单克隆抗体 （约 150 000） 的转运过程则明显受阻[6]。由此可见，分子量可通过调控蛋白及多肽类药物的跨黏液和跨胞转运途径，直接决定其能否到达吸收界面并发挥药理作用。 除分子量外，分子结构特征直接影响蛋白及多肽类药物在起效部位的作用效果及滞留时间。该类药物在胃酸、消化酶的作用下易发生空间结构改变，暴露自身酶切位点并与消化酶发生相互作用，进而加快药物降解速度。在 pH 低于 3 的强酸性胃肠环境中，胰岛素的 α-螺旋结构被快速破坏，30 min内药物结构完整率降低至 1% 以下[7]。结构高度受限的环肽类药物可通过空间结构屏蔽其自身酶切位点，在胃肠道内表现出更佳的结构稳定性。同时，分子电荷及亲疏水属性可调控蛋白及多肽类药物在体内不同界面中的行为变化。肠道黏液层内，部分抗菌肽等药物自身所带正电或疏水暴露区域易与黏液层中带负电的糖链发生非特异性结合，使其扩散速率下降 2 ~ 3 个数量级[2]。采用亲水化修饰策略可减少蛋白及多肽类药物在黏液层的吸附与留问题，但过度亲水化会影响其与细胞膜的相互作用，降低跨胞转运效率。此外，上述分子属性可进一步调控蛋白及多肽类药物入血后的分布与清除行为。经脂肪酸修饰的司美格鲁肽在血浆中与白蛋白发生高亲和力结合，以结合物的形式将其半衰期延长至7 d；而奥曲肽入血后约 60% 的药物以结合物的形式存在，加快肾脏对药物的清除速率[8-9]。总体来说，蛋白及多肽类药物的各类分子属性通过协同参与并调控吸收、分布及清除的序贯性生理环节，共同决定药物的体内处置命运及全身暴露水平。 1.2 不同类型蛋白及多肽类药物的体内关键受限环节 基于口服吸收过程对蛋白及多肽类药物进行分类，有助于厘清不同药物全身暴露受限的本质差异，为其选择合适递送策略提供理论依据。根据体内主要受限环节，可将蛋白及多肽类药物分为吸收受限、分布受限及清除受限 3 类（见图 1），受限机制分别对应胃肠道降解及跨膜转运不足、起效部位分布限制、体内清除效率过高。其中，吸收受限型药物最为典型。多数该类药物受胃肠道腔内环境影响较大，如胰岛素在胃肠道酸性环境及大量水解酶的共同作用下快速降解，真正到达肠道吸收界面的有效药物浓度极低[3]；同时，部分药物具有较强的水溶性，易受到界面转运效率的影响，如去氨加压素在黏液层中的迁移能力和上皮跨膜转运效率均较低，且在细胞内经内体-溶酶体途径进一步降解失活，最终口服生物利用度仅为 0.08% ~ 0.16%，全身暴露水平极低[4]。 部分药物突破胃肠道吸收屏障进入体循环后，其递送限制因素则由吸收环节转向分布与清除环节。蛋白及多肽类药物独特的三维空间结构使其易与血浆中多种蛋白发生非特异性结合，降低体内游离药物浓度，干扰药物在作用部位的分布及全身暴露水平。与此同时，酶促降解、肝脏代谢、肾脏排泄及网状内皮系统摄取等清除机制可快速降低血浆中药物 浓 度 ， 如 胰 高 血 糖 素 样 肽 -1 （glucagon-like peptide-1，GLP-1）类药物分子尺寸低于肾小球滤过阈值 （分子量 50 000~70 000），可经肾小球快速滤过清除[10]。然而，部分药物的作用靶点位于肠腔或黏膜局部，其口服递送并不以提高全身暴露水平为目标，制剂设计重点在于维持局部区域的药物浓度和滞留时间。总体来看，不同类型蛋白及多肽类药物的关键受限屏障差异较大，这也是相同递送策略对不同药物临床转化效果存在差异的主要原因，为后续阐明吸收、分布及清除序贯性生理屏障机制提供逻辑支撑。 2 影响蛋白及多肽类药物体内全身暴露的生理屏障 2.1 吸收屏障 蛋白及多肽类药物口服后的吸收受限是胃肠道连续生理环境共同作用的结果，主要涵盖腔道降解、黏液阻滞与上皮细胞转运受限 3 个方面 （见图 1）。在胃肠腔道中，药物首先暴露于强酸性介质及大量蛋白酶体系中。胃内强酸可迅速破坏该类药物的空间立体结构，胰岛素在模拟胃液中孵育 30 min，结构完整率降至 1% 以下[3]。随后，胃蛋白酶优先切割药物暴露的肽键，进入小肠后，胰蛋白酶、糜蛋白酶及弹性蛋白酶持续分解药物，肠道刷状缘肽酶完成最终酶解切割，导致多数药物尚未到达吸收位点便发生降解。因此，胃肠道腔内的药物降解程度直接决定了药物全身暴露的最大理论值，采用肠溶包衣等制剂策略可有效规避吸收阶段的药物降解损耗。药物耐受胃肠道酶解环境进入肠腔后，将面临肠道黏液层屏障。该层厚度为 25 ~ 200 μm，主要由杯状细胞分泌的黏蛋白 2 构成，通过共价与非共价作用交联形成具有黏弹性的网络结构[11]。这一结构显著阻滞蛋白及多肽类药物及纳米颗粒等外源物质的被动扩散，延缓药物迁移进程。药物的自身正电荷及疏水区域易与黏液层组分发生非特异性结合，进而降低其有效转运效率[12]。同时，肠道黏液层以2~3 h 的周期持续更新，药物需在极短时间窗口期内穿透黏液层，否则将随黏液更新被清除，难以完成后续吸收过程。 此外，蛋白及多肽类药物主要通过胞吞或跨胞转运的方式穿透肠道上皮细胞，而该过程往往伴随大量药物损耗。上皮细胞内体成熟过程中，腔内 pH值逐渐下降，激活多种水解蛋白酶，导致入胞后的药物在转运至细胞基底侧前即被降解。研究表明，胰岛素入胞后仅 5% 能够以完整结构到达细胞基底侧[13]。这一现象也解释了体外渗透实验的结果与体内吸收效果存在偏差的原因，即口服吸收的关键并非药物能否进入上皮细胞，而是其能否有效规避胞内降解，并顺利转运至细胞基底侧实现高效吸收。 2.2 分布屏障 药物分布是指药物入血后向机体各组织转运并达到动态平衡的过程，直接决定药物的组织浓度、作用部位及持续作用时长。口服蛋白及多肽类药物本身全身暴露水平较低，受胃肠道降解、跨生理屏障转运困难等因素影响，分布过程对其体内有效药物浓度的制约作用进一步放大，成为限制药物全身暴露的重要屏障。蛋白及多肽类药物及其递送载体进入血液循环后，在较短时间内与血浆白蛋白、脂蛋白及免疫球蛋白等组分结合，形成动态蛋白冠（见图 1），改变药物的体内存在形式。常规分布评价多检测血浆总药物含量，而真实的体内暴露与药效评估则需以发挥药理作用的游离药物浓度及有效到达作用部位的药物占比为依据[14]。相关研究表明，奥曲肽入血后约 60% 与血浆蛋白结合，以结合态存在的药物无法有效结合生长抑素受体，药理作用受到明显抑制[15]。线性阳离子抗菌肽 LL-37 在血浆中超过 90% 以非特异性蛋白结合的形式存在，造成感染部位有效药物供给不足、起效延迟[16]。蛋白冠的组成并非固定不变，其随药物表面性质及其所处血液环境动态变化发生改变。未经结构修饰的蛋白及多肽类药物更易暴露其表面的电荷及疏水残基，从而被补体蛋白或免疫球蛋白识别，进而触发单核吞噬系统的摄取与清除，表现为该类药物的循环半衰期明显缩短。对蛋白及多肽类药物进行聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG） 化或脂肪酸化等修饰，可有效调控该类药物的蛋白冠组成，通过增加空间位阻、促进白蛋白等蛋白的特异性吸附，降低机体对药物的非特异性识别与清除效率[17]。因此，评价蛋白及多肽类药物的口服分布过程不应仅关注其是否入血，更应关注其入血后能否维持足够的游离药物浓度并有效富集于作用部位。 2.3 清除屏障 蛋白及多肽类药物经胃肠道吸收进入体循环后，其全身暴露会持续受到多重有序清除机制的调控，主要包括酶促降解、肝脏代谢、肾脏排泄及网状内皮系统摄取等（见图 1）。口服给药本身形成的药物全身暴露水平较低，上述清除效应会被进一步放大[18]。肝脏是药物进入体循环后发生代谢和摄取清除最活跃且重要的器官之一，药物进入肝窦后，可同时被库普弗细胞和肝实质细胞摄取、降解及代谢。库普弗细胞占肝脏非实质细胞总量的 20% ~ 25%，可通过清道夫受体等途径高效识别并摄取外源性药物及其递送载体，最终在溶酶体中予以降解。肝实质细胞可通过受体介导摄取、胞内蛋白水解或代谢酶催化等不同方式破坏药物的结构完整性，从而降低其受体结合能力。因此，肝脏不仅参与药物入血初期的清除过程，而且在后续的循环中持续介导其代谢与降解，是影响药物全身暴露的重要清除器官[19]。 肾脏排泄是调控蛋白及多肽类药物体内暴露的另一重要且可量化的途径，其清除效率与药物分子量、空间构象、血浆蛋白结合率及降解片段尺寸直接相关。一般而言，分子量低于肾小球滤过阈值的药物及其降解片段，更易经肾小球滤过途径清除；分子量较大或与血浆蛋白结合率较高的药物，肾清除速率相对缓慢[20]。例如 GLP‑1 类药物分子量仅3 000 ~ 4 000，明显低于肾小球滤过阈值，故其极易经肾小球滤过并被快速清除。除肝肾清除途径外，网状内皮系统也参与了药物及其递送载体的清除过程。巨噬细胞表面的清道夫受体、Fc 受体或补体相关受体均可识别外源性蛋白及多肽类药物或其表面形成蛋白冠的递送颗粒，进而介导药物的胞内摄取与降解清除。此外，部分环肽、脂肪酸化修饰多肽或胆汁酸类递送体系还可通过肝胆途径排泄，进一步增加了药物体内清除路径的复杂性。总体而言，蛋白及多肽类药物的体内清除并非单一器官或单一途径独立作用的结果，而是肝脏摄取代谢、肾脏排泄以及网状内皮系统清除等多途径协同作用所致。在口服给药低水平全身暴露的背景下，多重清除过程会进一步加剧有效药物浓度的下降，导致进入体循环的药物难以维持稳定的体内暴露水平。 2.4 常用体内外口服评价模型 目前用于蛋白及多肽类药物口服递送效果的评价模型主要分为体外、离体和体内 3 类。以往常采用单一模型或 2 种模型联用开展药效及递送效果评价，但往往难以完整模拟体内从吸收、分布到清除的序贯性屏障过程。体外模型主要包括胃肠液模拟系统、黏液穿透装置、Caco-2 细胞单层模型等，适用于药物口服递送系统的快速筛选，但该类模型无法还原胃肠排空、黏液更新及体内系统清除等动态生理过程，测得的药物吸收参数常被高估。外翻肠囊、尤斯灌流等离体模型可在一定程度上保留肠道组织结构与生理功能，但普遍存在组织存活时间短、实验重复性差等局限[21]。蛋白及多肽类药物血浆蛋白结合率的常规检测下限为微摩尔级，但药物口服给药入血后的有效浓度仅为纳摩尔级，结合位点未达到饱和状态，导致检测结果与实际体内结合水平存在明显偏差[22]。动物体内模型可实现药物吸收、分布和清除的序贯性屏障过程，但评价结果易受种属差异干扰。其中，啮齿类动物胃肠排空速率、肠道酶谱等与人体差异较大，动物模型测得的实验结果往往比人体实际值偏高 30% ~ 40%，相关实验数据需结合大动物或人体药代动力学数据进行谨慎外推计算[23]。 目前，许多研究仅单独验证药物腔道稳定性、黏液穿透能力和跨膜转运效率等单一环节，但药物的口服递送本质上是序贯性生理屏障共同作用的动态过程，对单一环节的优化无法等同于药物整体全身暴露水平的提升。单独评估局部递送过程难以直观反映药物完整的体内处置行为，这也是当前体外实验结果与体内药代动力学数据相关性较差的主要原因。因此，更科学的评价体系应采用序贯性验证思路，依次考察药物胃肠稳定性、黏液穿透性能、上皮转运效率、血浆蛋白结合特性、体内药代动力学/药效动力学（pharmacokinetics / pharmacodynamics ，PK/PD） 特征及生物安全性等，并在此基础上综合考量不同动物模型与人体在胃肠生理环境、酶系表达和转运蛋白功能等方面的种属差异，以此提升体内外评价结果的准确性，精准预判蛋白及多肽类药物口服递送的体内表现及临床应用前景。 3 针对关键受限环节的递送策略与设计原则 蛋白及多肽类药物口服后的全身暴露水平由吸收、分布和清除 3 个连续的体内处置过程共同调控。早期研究大多聚焦于吸收阶段，重点在于提升药物分子胃肠道稳定性、增强跨屏障转运能力，以提高进入体循环的药物占比。随着载体递送技术发展，研究范围逐渐延伸至药物入血后的处置过程，将分布和清除环节纳入制剂设计的考量范畴。从现有研究思路分析，口服递送策略可大致分为 2 类：一类延续传统研究思路，专注改善吸收以提升入血药量；另一类借助载体的理性设计，同步调控吸收、分布、清除全过程，实现对药物全身暴露的整体性干预（见图 2）。 3.1 针对吸收受限环节的递送策略 蛋白及多肽类药物口服吸收效率低，主要受 2类生理因素制约。其一，胃肠道酸性环境和多种蛋白水解酶可持续降解药物，大幅减少到达吸收界面的完整药物分子数量；其二，未被降解的完整药物分子抵达肠道上皮后，黏液层和上皮屏障会进一步限制药物的扩散和跨膜转运。围绕上述 2 类限制性因素，目前的应对思路有 3 种，包括在分子层面进行结构修饰、在制剂层面引入功能性辅料、优化给药递送方式，分别作用于药物本身、胃肠道局部微环境及药物进入体循环的途径。 3.1.1 优化结构提升蛋白及多肽类药物口服吸收 分子结构修饰通过改造药物自身理化性质，提高蛋白及多肽类药物对胃肠道环境的耐受性和跨膜转运能力，增加抵达吸收界面的完整药物分子数量。常见改造方式包括氨基酸位点替换、外源功能基团修饰和多肽骨架环化，可根据药物在口服递送过程中的主要限制机制选择合适的改造方式。对于酶切位点或降解敏感位点明确的药物，替换关键氨基酸残基是最直接的优化方式。采用非天然氨基酸替换天然氨基酸残基可有效降低药物在体内的酶解损耗，将GLP-1 第 8 位丙氨酸替换为 α-氨基异丁酸后，药物体外半衰期可由 0.3 h 延长至 5 h[24]。若药物的酶切位点尚不明确，则可从分子整体表面特性入手优化。PEG 化、脂肪酸化等外源基团修饰能够在药物分子表面形成空间位阻或水化保护层，减少蛋白酶与药物底物的接触概率，抑制药物降解。例如，生长抑素类似物经 PEG 修饰后，体内半衰期由 15 min 延长至 240 min 以上[14]。多肽环化修饰更适用于线性结构或构象柔性较强的蛋白及多肽类药物，通过分子头尾或侧链连接限制构象自由度、减少游离末端暴露，并重构分子表面疏水区域。环化后的药物既能抵御外肽酶水解，还能增强与细胞膜的相互作用，提升跨膜转运能力。经硫醚环化修饰的抗血栓环肽在大鼠模型中的经口生物利用度可达约 18%[25]；经骨架优化的 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物靶向环肽，受体亲和力提升约 10 倍，跨上皮渗透能力达到有效给药阈值[26]。总体而言，结构修饰并非对药物分子进行普遍性改造，而是针对药物主要受限因素进行定向优化，更适用于功能位点明确、构效关系清晰且骨架结构具备改造空间的蛋白及多肽类药物。需注意的是，结构修饰在提高药物稳定性的同时，也可能影响受体结合区域或关键构象，进而降低生物活性，影响整体给药效果。 3.1.2 应用辅料改善胃肠道局部吸收环境 引入功能性辅料可改善蛋白及多肽类药物在胃肠道中的结构稳定性和跨屏障转运条件，按作用机制可分为局部环境调节型、屏障可逆调节型及复合功能型 3类。常见的缓冲体系和酶抑制剂属于局部环境调节型辅料，通过调控胃肠道 pH 或抑制蛋白酶活性，减少药物在到达吸收界面前的降解消耗。例如，鲑降钙素制剂中加入柠檬酸盐后可有效抑制胃蛋白酶活性，犬模型中药物全身暴露量提高 2 ~ 4 倍[27]；胰岛素与大豆胰蛋白酶抑制剂联用后，大鼠小肠中的药物降解率降低约 60%[28]。屏障可逆调节型辅料通过改变细胞膜流动性或可逆打开肠道紧密连接提高药物的跨上皮转运效率。该类辅料种类很多，作用强度与安全性差异较为明显。其中，脱氧胆酸钠和十二烷基硫酸钠等离子型表面活性剂对细胞膜结构扰动作用较强，促渗效率高但安全剂量窗口较窄；月桂基聚乙二醇甘油酯、泊洛沙姆等非离子型辅料作用则相对温和，主要通过改善药物分散状态、调控膜脂微环境促进药物转运[29]。因此，制剂处方设计需兼顾促渗效率和黏膜安全性。复合功能型辅料兼具环境调节和屏障调控双重作用，其应用效果取决于药物、辅料与给药部位微环境的适配性。以N‑[8‑（2‑羟基苯甲酰）氨基]辛酸钠[sodium N‑[8‑(2‑hydroxybenzoyl) amino] caprylate， SNAC] 为 例 ，该辅料可调节胃内局部 pH 并改善细胞膜流动性，可将司美格鲁肽口服生物利用度由几乎不可检测提升至 0.8% ~ 1.2%[30]；与癸酸钠联用后还能使 GLP-1类似物及前蛋白转化酶枯草溶菌素 9 （proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9） 抑制剂在细胞水平的促渗效率提升 10 ~ 40 倍[31]。离子液体体系也属于复合功能型促渗辅料，如胆碱-水杨酸盐能将胰岛素在犬模型中的经口生物利用度提升至6.5%[32]；癸酸胆碱离子凝胶可使大鼠体内胰岛素血药浓度较传统离子液体提高约 7 倍[33]。需注意的是，功能性辅料的促渗效果存在分子尺寸依赖性，中小型短肽和小分子蛋白通常能获得较为明显的改善，抗体类大分子则较难突破上皮屏障实现高效跨膜转运。 3.1.3 改变递送方式克服吸收屏障 对于分子量较大、跨上皮转运能力较弱，或难以依靠常规促渗辅料获得稳定吸收的蛋白及多肽类药物，可考虑通过改变递送方式缩短药物体内转运途径，促进药物直接入血。机械递送装置是近年研究较多的新型递送手段，通过微针穿刺、射流穿透或黏膜黏附固定等物理方式，将药物直接递送至黏膜下层或靶组织内部。基于仿刺鲀结构设计的水凝胶膨胀微针机器人，可显著提高胰岛素在猪体内的经口吸收效率，使其相对生物利用度达到 23.6%[34]；基于仿乌贼喷射机制构建的 MiDe 系统，可通过外部触发形成高速微射流实现黏膜快速穿透，在降低组织损伤的同时，使胰岛素及 GLP-1 类似物在猪和犬模型中的降糖效果接近皮下注射给药水平[35]；DOAMS 体系通过肠壁穿刺与结构形变实现肠道机械互锁，延长药物局部滞留时间，可使司美格鲁肽在猪体内的最大血药浓度 （Cmax） 达到普通片剂的约 6 倍[36]。口腔递送则利用颊黏膜或舌下黏膜血供丰富、屏障较薄的特点，有效规避胃肠降解损耗，为蛋白及多肽类药物提供高效的非胃肠吸收入血途径。仿章鱼吸盘结构的颊部贴片可通过稳定黏膜黏附和局部机械拉伸增强黏膜通透性，使去氨加压素在犬模型中的生物利用度达到 16.4%[37]；颊部微针阵列可快速穿透黏膜并释放药物，将胰岛素在猪模型中的生物利用度提高到10%[38]；基于穿膜肽构建的舌下递送体系则可将单抗药物在小鼠体内的生物利用度提升至 50% 以上[39]。 上述递送策略可在一定程度上突破分子尺寸和上皮通透性对药物吸收的限制，但其临床转化仍受装置可控性、组织损伤风险、患者依从性及长期重复给药安全性等因素制约。 3.2 针对吸收后受限环节的递送策略 上述策略主要作用于胃肠道吸收受限环节，让更多药物进入体循环；但进入体循环后的药物还会受到组织分布、血浆蛋白结合、网状内皮系统摄取及肝肾清除等过程影响，导致有效暴露不足。因此，口服蛋白及多肽类药物递送策略不能只关注是否能吸收，还需综合考虑吸收后的体内处置过程。在此背景下，递送载体的理性设计逐渐受到关注，其主要思路是通过赋予药物靶向识别、环境响应和抗清除等功能，提升药物在作用部位的有效分布，减少药物进入体循环后的非特异性损耗。 3.2.1 调控体内分布促进靶部位富集 载体进入血液循环后会依次经历血液运输、器官富集、组织渗透和细胞摄取等过程，各环节共同决定药物最终在靶部位的有效暴露水平。对于口服蛋白及多肽类药物，吸收后的制剂设计不再局限于提高血浆中的总药物暴露量，而是侧重提升药物对靶器官、靶组织或靶细胞的精准递送能力，降低非靶部位的无效分布。这一目标可通过载体表面修饰靶向配体增强组织、细胞识别能力，或利用靶组织微环境触发药物释放实现。以胰岛素经口递送为例，具有可切换表面配体的仿病毒载体可在循环过程中暴露半乳糖基团，经由去唾液酸糖蛋白受体介导被肝细胞识别，使胰岛素在小鼠肝组织中的富集比例达到 71.9%[40]。载体到达靶组织后，还可利用其局部微环境特征进一步调控药物释放行为。例如，肝脏内较强的还原性微环境可触发二硫键断裂，实现胰岛素的肝脏响应释放，该递送体系可使胰岛素在猪体内的经口生物利用度达到 20.4%[13]；将苯硼酸基团引入载体结构则能够赋予体系葡萄糖响应特性，使胰岛素释药行为与机体血糖水平变化相匹配，降低低血糖不良反应的发生风险[41]。因此，分布调控的目的不仅在于提高药物在局部组织的累积量，更在于保障药物在起效部位形成充足且持续的有效暴露，配体靶向识别与环境响应释药的协同设计能够有效实现药物靶向富集与可控释放的双重需求。 3.2.2 规避非特异性清除延长有效滞留 蛋白及多肽类药物载体进入体循环后的有效暴露时长还会受到血浆蛋白非特异性吸附、网状内皮系统摄取和胞内溶酶体降解等过程的影响。血液循环中的药物清除多与蛋白冠形成和免疫细胞非特异性识别相关，因此通过调控载体表面电荷和亲水性可有效抑制上述非特异性相互作用。两性离子聚合物可在载体表面形成电中性、高水化界面，减少血浆蛋白吸附和免疫细胞吞噬，延长载体体内循环滞留时间[42]。此外 ，引入新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor，FcRn）结合肽可利用 FcRn 介导的循环回收通路，使部分被库普弗细胞摄取的载体重新释放至血液循环，减少肝脏网状内皮系统清除，延长艾塞那肽等药物的体内循环时长[43]。除循环阶段的清除损耗外，载体被细胞摄取后还可能被溶酶体降解，进一步造成药物损失。载体的形貌和力学性质可显著影响胞内转运与降解过程：棒状结构可延缓内体向溶酶体转变，并促进其向内质网相关路径转运，使棒状载体的细胞内递送效率较球形载体提高约 3 倍[44]；刚度适中的载体更易通过膜融合方式进入细胞质，膜融合效率可达 57.8%，能够有效减少药物的溶酶体降解损耗[45]。同时，引入 pH 响应电荷转换等内体逃逸结构也可进一步提升药物的胞质释放效率[46]。总的来说，抗蛋白吸附、减少免疫清除和促进内体逃逸等策略能够分别降低循环阶段和细胞内处置阶段的药物损耗。实际制剂设计中，可结合蛋白及多肽类药物的分子特性及主要受限环节，灵活联用多种优化策略，最大化提升药物体内有效暴露水平。 3.3 不同递送策略的适用范围与临床转化瓶颈 吸收阶段的递送策略可有效改善蛋白及多肽类药物的体内全身暴露水平，但其作用效果与药物分子自身性质密切相关。短肽分子结构简单、构效关系明确，结构修饰和促渗体系对该类分子通常具有较好的适用性；分子量一旦增大、构象趋于复杂，上述递送方法的作用效果会显著下降。结构修饰的潜在缺陷在于可能扰乱药物活性构象、破坏受体结合位点，进而诱发新的免疫原性风险。促渗辅料对上皮组织通透性的提升作用有限，无法实现抗体类大分子药物的有效递送，且其促渗效果易受处方组成和给药条件的影响。例如，SNAC 对胰岛素口服吸收的增强作用显著依赖于药物与辅料浓度配比、局部酸碱环境等条件[47]，该类条件依赖性会导致药物体内吸收行为产生明显波动。机械递送装置和口腔递送途径对药物自身跨膜能力要求较低，可适用于大分子量抗体药物的递送，但该类技术的临床应用仍受给药场景、操作复杂程度、制备成本和患者耐受度等因素的制约（见表 1）。 相较于传统吸收阶段递送方式，递送载体的理性设计策略可同步调控吸收受限环节和吸收后的分布及清除等体内处置过程，对不同类型蛋白及多肽类药物均表现出更广的使用范围。但随着载体功能化程度提高，载体结构和制备工艺也变得更加复杂。载体制备过程中，需协同调节形貌、粒径、力学性质、表面电荷和配体修饰密度等参数，且不同参数之间相互影响，导致载体制备质量易受反应环境、原料批次和规模化生产工艺的影响，批次间一致性问题也成为制约其工艺转化的难点。载体进入生物体内后，在体循环、组织滞留和生物降解过程中还可能引发补体激活、巨噬细胞摄取或免疫原性反应等不良反应，存在潜在安全隐患。此外，目前相关研究仍多集中于递送体系的短期评价，重复给药条件下的全身安全性数据仍相对缺乏（见表 1）。对于糖尿病、肥胖、骨质疏松等需长期持续给药的慢性疾病，该研究短板的影响更为突出。因此，口服蛋白及多肽类药物递送体系的综合评价不应只关注短期生物利用度，还应结合全身暴露稳定性、PK/PD相关性、重复给药安全性、规模化生产可行性和患者用药依从性等因素，综合判定其临床转化潜力与应用价值。 4 临床研究与转化进展 目前已获批的口服蛋白及多肽类药物可大致分为 2 类（见表 2）。一类药物主要在胃肠腔道或局部黏膜起效，全身吸收程度较低，代表药物为利那洛肽和普卡那肽，作用靶点为肠腔侧鸟苷酸环化酶 C受体。对于该类药物，较低的全身吸收能够有效规避非必要的全身暴露及相关不良反应，因此其制剂设计开发重点在于提升药物在胃肠道中的结构稳定性并维持局部有效浓度[48]。另一类药物占大多数，需突破胃肠道生理屏障进入体循环后发挥全身治疗作用。此类药物的口服成药潜力主要取决于分子特性与吸收调控策略的匹配程度，即在跨屏障吸收受限的前提下，能否获得满足疗效需求且相对稳定的全身暴露水平。围绕这一目标，目前已形成多种较为明确的技术路径，与前文所述的各类递送策略相对应。去氨加压素和伊可白滞素等环肽药物是通过结构优化实现口服应用的典型案例。环化修饰结构可显著提升药物的胃肠道稳定性，在减少酶促降解的同时维持药理活性[49-50]。针对司美格鲁肽、奥曲肽等中小分子量短肽药物，联合 SNAC、辛酸钠等促渗剂后，可在一定程度上改善其吸收受限的问题。该类药物的绝对生物利用度仍处于较低水平，但当药物分子特征、递送技术与体内暴露模式相互匹配时，仍可形成满足疗效需求的全身暴露量[14]。环孢素 A 具有较强的亲脂性，适合采用自乳化药物递送体系，有效改善了药物水溶性与跨膜吸收效率，其口服生物利用度可达约 30%[24]。但该技术路径具有明显的分子特异性，难以直接应用于多数亲水性较强、跨膜能力较弱的药物。因此，口服蛋白及多肽类药物的临床转化潜力，并不只是取决于绝对生物利用度的高低，还在于给药后能否形成稳定、可重复且满足临床疗效需求的全身暴露特征。 在研口服蛋白及多肽类药物管线大多仍将吸收过程作为优化重点，并根据各类药物分子理化特性调整处方组成与给药方案（见表 3）。新一代环肽候选分子常通过从头设计和骨架优化来提升构象稳定性与跨膜渗透能力，MK-0616 便是典型代表。该药物整合序列优化、大环化修饰与癸酸钠促渗技术，在临床研究中显示出接近单抗注射制剂的降脂治疗效果[51]。对于受体结合依赖天然构象的多肽药物，制剂优化多聚焦于调控药物体内释放行为。口服甲状旁腺激素 （1-34） 制剂 EB613 采用 N-TabTM 口服多肽递送平台，可在小肠部位实现快速释药与高效吸收，形成短时峰值暴露特征，临床研究证实其可在 6 个 月 内 将 受 试 者 腰 椎 骨 密 度 增 加 2.7% ~3.1%[52]。大分子量抗体类蛋白较难通过传统跨上皮渗透路径实现口服给药，主要依靠机械递送装置突破生理限制，RaniPillTM等递送系统可使口服单抗类药物达到与皮下注射制剂相近的全身暴露水平[53]。 部分开发受阻的案例证实，单纯提高吸收效率并不足以稳定保障长期给药后的全身暴露和临床疗效。诺华制药研发的口服降钙素 SMC021 就是一例，该药在Ⅲ期临床试验中未达到主要终点，长期全身暴露不稳定、个体间药效差异显著、量效关系不明确及促渗体系作用不足，都可能是导致试验失败的潜在因素[1]。另有口服多肽药物研究发现，药物全身暴露水平易受机体进食状态影响，暴露量的大幅波动会导致长期临床疗效难以精准预判[55]。Biocon 公司开发的口服胰岛素制剂 IN-105 采用结构修饰策略，有效改善了药物分子稳定性和早期胃肠道吸收效率，但结构修饰可能干扰了胰岛素与受体的结合，使入血后药效转化效果未达临床预期[56]。采用 SNAC 递送体系的口服 PCSK9 抑制剂 NNC0385-0434 在Ⅱ期临床试验中降脂效果明显，但需每日持续给药才能维持有效全身暴露量，大幅增加了长期治疗的用药负担，降低患者用药依从性[57]。上述案例从不同角度说明，吸收效率改善仅为口服蛋白及多肽类药物临床转化的基础条件，而非最终标准。药物进入体循环后能否保持完整生物活性、在实际给药条件下持续产生稳定药效，才是决定其能否成药的关键。 对比分析成功上市与开发受阻的药物案例可知，口服蛋白及多肽类药物的临床转化效果并不取决于单一的吸收效率提升。吸收增强仅能增加药物进入体循环的概率，稳定的临床疗效还依赖于药物在有效治疗窗口期内维持持续全身暴露，且该暴露特征需与药物半衰期、药效强度、受体作用时长和临床给药需求相匹配。对于半衰期较长、药效较强或受体结合作用较持久的药物分子，即便口服吸收程度有限，但相对稳定的低水平吸收也可通过后续药效放大效应，转化为可观的临床获益。反之，对于半衰期短、体内清除速率快或治疗窗口较窄的药物，即便通过技术手段提升了吸收效率，若难以维持进入体循环后的暴露量，仍可能出现疗效波动、给药频次过高或长期用药依从性不足等问题。因此，蛋白及多肽类药物的口服递送策略能否带来实际的临床获益，不仅受到药物吸收量本身的影响，还取决于该策略能否与药物体内分布和清除过程相匹配。这一规律也解释了同类递送体系转化结果不同的原因。部分体系能够顺利进入临床应用，而部分体系仍停留在基础研究阶段。对于转化效果优异的递送体系，当药物的主要限制环节集中于吸收阶段，且其半衰期、药效强度或受体作用时长可缓冲低吸收量带来的暴露波动时，围绕局部释药、促渗吸收或结构稳定性的优化手段更易实现稳定的疗效。相比之下，开发受阻的递送体系通常仅提高早期吸收效率，未解决吸收后的暴露维持、体内清除等问题，无法支撑长期临床治疗需求。 基于上述案例规律，能够提炼出可迁移的药物开发思路：在口服蛋白及多肽类药物早期研发阶段，需将“吸收—分布—清除”的完整体内过程作为整体评价体系，而非单一认定吸收过程为成药的唯一瓶颈。对于易降解或跨膜能力不足，但半衰期较长、药效强或作用持久的药物分子，可优先通过结构稳定修饰、局部靶向释药或促渗吸收等手段优化吸收过程；对于半衰期短、清除快或需长期平稳暴露的药物分子，则需在吸收优化的基础上，同步整合缓释、组织滞留、清除规避或给药方案优化等技术手段。此外，各类递送技术均存在明确的药物适用范围，表现出明显的分子特异性。SNAC 递送体系的成功依赖于司美格鲁肽自身较好的稳定性、较长半衰期和较强药效活性，不能直接套用至易降解、短效、清除较快的药物；环化修饰和骨架约束技术更适用于构效关系明确、可耐受结构改造的短肽或环肽药物；机械递送装置虽可规避上皮屏障的吸收限制，但受限于制备成本、操作复杂度和患者接受度，更适用于高价值、低频给药且传统促渗体系难以发挥作用的大分子药物。因此，口服蛋白及多肽类药物的临床转化评价体系需从单一评价转向综合评价，重点明确药物主要限制环节、适应证所需的体内暴露模式，以及递送策略能否同时满足吸收改善和后续暴露维持的要求，以此提升全身暴露水平的稳定性和可预测性。同时，研发与评价过程还需充分考虑进食状态、胃肠排空节律、疾病状态和重复长期给药等临床变量，最大限度降低不同应用场景下的个体内和个体间药效差异。 5 总结与展望 蛋白及多肽类药物口服递送策略的筛选与优化需基于药物自身分子属性开展。口服递送体系开发的思路是通过明确药物全身暴露不足的主要原因及关键的受限环节，选择与其分子特征和药效需求相匹配的递送技术。围绕这一思路，未来的相关研究可综合考虑以下 3 个方面。其一，明确不同分子特征对应的主要受限环节。不同结构与理化性质的药物在口服给药后面临的问题存在显著差异。构象稳定性差、易受胃酸及蛋白酶降解的药物分子，提高其在胃肠道中的结构稳定性通常是保障后续吸收入血的前提；亲水性强、跨膜能力弱、易被消化道黏液吸附滞留的药物分子，其成药瓶颈主要集中在黏液扩散和上皮跨膜转运过程；而对于可部分进入体循环的药物分子，组织分布效率和体内清除速率会进一步调控其全身暴露水平。明确药物分子特征与体内受限环节的对应关系，是精准设计递送策略的前提条件。其二，针对主要受限环节进行靶向递送优化。递送体系的功能复杂程度并不直接决定递送效果，递送技术能否突破药物主要成药瓶颈是提升给药效果的决定性因素。针对入血前存在明显障碍的药物，研究重点需聚焦于提升胃肠道结构稳定性、维持吸收部位有效药物浓度、提高跨屏障转运效率；针对入血后体内过程受限的药物，则需进一步调控组织分布行为、延长靶部位滞留时间、减少非特异性清除。相应地，药效评价指标也应从单一的生物利用度，转向稳定、可重复且与临床药效相关的全身暴露水平。其三，推动递送策略由单一环节优化向过程协同优化升级。结构修饰、促渗辅料应用、局部微环境调控、机械递送与载体设计等技术手段，可根据药物分子特征组合联用，但技术联用应遵循明确的适配原则。结构明确、主要受限于吸收阶段的短肽药物，可优先采用相对简易的促吸收策略；构象复杂、分子量较大或吸收后暴露维持能力不足的药物，则需在改善吸收的同时引入分布调控和清除规避的一体化设计。在此过程中，还需兼顾制备工艺可控性、批次质量一致性、长期用药安全性和临床应用便利性，推动口服蛋白及多肽类药物递送研究从传统经验性策略筛选过渡到基于分子属性和体内过程规律的系统设计。 参考文献： [1] Xiao W, Jiang W, Chen Z, et al. 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2026年7月全球多肽技术进展综述 2026年7月，全球多肽技术领域呈现出多点突破、加速发展的繁荣态势。从基础研究的单分子测序突破，到人工智能驱动的药物设计范式变革；从代谢疾病三靶点激动剂的快速推进，到合成方法学的革命性进步；从多肽新药的密集获批上市，到监管政策的历史性转向——多肽技术正在从“药物分子的补充者”向“治疗范式的引领者”加速蜕变。 一、中国（一）基础研究突破 1. 南京大学黄硕团队开发纳米孔“边切边测”技术 2026年7月29日，南京大学黄硕团队在《自然》上发表了题为“Sequential reading of a stepwise-shortened peptide immobilized on nanopore”的研究论文，提出了一种全新的纳米孔多肽测序策略——瞬态孔-分析物环化（tPAL）。该策略通过工程化改造纳米孔、固定单个肽分子，并结合酶促逐步切割，实现了对肽链氨基酸序列的连续读取。研究团队开发了一种经工程改造的耻垢分枝杆菌porin A蛋白纳米孔，该孔道经镍离子结合的次氮基三乙酸适配体与目标肽段双重修饰，通过多次重读实现了对固定化肽段氨基端的精准识别。借助胆固醇化氨肽酶，固定化肽段能以单氨基酸为增量逐步缩短，产生序列依赖、阶跃式且分布窄的信号变化。 该方法实现了单氨基酸分辨率的肽序列解析，可有效识别单氨基酸突变、翻译后修饰及非天然氨基酸插入，在纳米孔蛋白质组学与手性肽分析中具有广泛适用性。陈佳璐、张含含、王可凡为论文共同第一作者。 同期，黄硕课题组还在《自然·纳米技术》上报道了基于肽段拼接的纳米孔肽测序新方法。研究进一步搭建了纳米孔肽事件数据库，通过比对多酶酶切产生的重叠片段的特征事件，成功组装出肽的原始序列，同时可精准定位单氨基酸突变、缺失与翻译后修饰位点等。基于多维度电信号特征构建的机器学习分类模型，整体验证准确率可达97.4%。这些进展共同标志着纳米孔肽测序正从概念验证走向实际应用的新阶段。 2. 国家纳米科学中心陈春英团队在短肽相变的手性调控及生物学效应上取得进展 国家纳米科学中心陈春英院士团队在短肽相变的手性调控及生物学效应上取得重要进展，成果相继发表于《自然·通讯》与《美国化学会杂志》。研究团队对前期开发的三肽-药物偶联物进行手性工程改造，构建了四对手性对映体。研究发现，D/L构型交替的杂手性肽在生理条件下可通过立体化学-离子协同作用发生液-液相分离形成液态凝聚体，而其他手性异构体则倾向于形成富含β-折叠的水凝胶。计算模拟表明，钠离子或钾离子可通过阳离子-三肽相互作用稳定亚稳态凝聚体，从而抑制纤维化进程。 在此基础上，团队进一步发现，在高表达碳酸酐酶IX的肿瘤细胞中，同手性短肽更易在细胞表面富集并形成自组装纤维结构；而D/L构型交替的杂手性肽则需在溶酶体酸性条件下，通过质子化作用破坏亚稳态凝聚体结构导致纳米纤维的形成。这一过程显著提升药物对肿瘤细胞溶酶体的靶向性，增强对碳酸酐酶IX的抑制，同时提升溶酶体膜通透性，有效促进肿瘤细胞内芬顿反应并诱导铁死亡，最终提高乳腺肿瘤的抗肿瘤疗效。 3. 中国科学院昆明植物所利用AI从天麻基因组挖掘广谱抗菌候选肽 中国科学院昆明植物研究所胡江苗研究团队联合云南大学，以天麻全基因组数据为资源起点，结合蛋白资源挖掘、生成式人工智能设计、生物物理实验和分子动力学模拟，获得了广谱抗菌候选肽GT-2。 研究团队从天麻防御相关编码蛋白中计算获得2924条肽片段，经过生物活性、长度、抗菌潜力和安全性等多轮筛选，得到10条候选肽。由于这些天然蛋白片段的直接抗菌活性较弱，团队进一步利用DeepAMP生成模型和D-POS优化流程探索序列空间，最终获得GT-2。 体外实验表明，GT-2对白色念珠菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌均具有抑制活性，最低抑菌浓度为4至32微克/毫升，并可破坏微生物膜和抑制生物膜形成。在500微克/毫升时，GT-2的兔红细胞溶血率低于5%，显示出良好的选择性。在铜绿假单胞菌感染的小鼠皮肤创伤模型中，局部给药后创面可培养菌量降至检测限以下。进一步研究发现，GT-2在水相中主要保持柔性、无序状态；进入含磷脂酰乙醇胺或磷脂酰肌醇的细菌样和真菌样膜环境后，则更容易形成螺旋结构并与膜深入结合。脂质拮抗实验、光谱分析和全原子分子动力学模拟共同支持“脂质依赖的膜结合”工作模型。 4. 多肽新材料与新功能研究 有研究探索了如何通过编程多结构域肽的“分子挫败感”来驱动其形成生物分子凝聚体。中国农科院烟草所揭示了多肽组成调控淀粉样纤维多态性的形成机制。深圳大学研究发现蚕蛹蛋白水解肽能改善衰老导致的认知衰退。另有研究从金华火腿水解物中鉴定出具有抗炎和保肝双重功能的肽。（二）人工智能赋能多肽药物设计 1. 分子之心MMDesign平台：环肽从头设计获得湿实验验证 在2026世界人工智能大会期间，国内AI生物科技企业“分子之心”宣布，其自主研发的AI生物药设计平台MMDesign在环肽从头设计领域取得关键突破。 实验数据显示，在p53-MDM2靶点上，MMDesign首轮设计并进入测试的21条候选环肽中，有16条获得实验命中，命中率超过70%；其中，最优候选分子的结合亲和力达到13.7微摩尔，优于同期实验阳性对照。在PD-L1靶点上，AI首轮设计的19条候选环肽中，有6条经表面等离子体共振实验确认可与靶点结合，最佳结合亲和力接近40微摩尔。参照全球公开报道的AI多肽从头设计结果，这组数据处于全球同类工作的领先水平。 分子之心创始人许锦波表示，真正具有产业壁垒的AI平台，需要系统建模蛋白质结构、局部构象、化学相互作用与生物功能之间的关系，并经受住真实湿实验数据的反复校准。目前分子之心的MMDesign及各项跨模态设计能力，正陆续集成至其自主研发的AI大分子设计操作系统MoleculeOS。 2. 晶泰科技与甘李药业“AI智肽递送实验室”正式揭牌 2026年7月10日，AI制药企业晶泰控股与代谢疾病领域企业甘李药业联合共建的“AI智肽递送实验室”，获得“北京市重点实验室”认定并正式揭牌。这是继2025年11月双方建立战略伙伴关系以来的又一重要合作进展。 该联合实验室主要围绕三大方向开展技术攻关：一是打造AI驱动的“虚拟筛选+湿实验验证”一体化平台，推进代谢性慢病治疗多肽分子的设计与成药性优化；二是开发新型口服递送系统，提升多肽药物的胃肠道稳定性、跨膜转运效率及生物利用度；三是探索超长效递送与缓释制剂技术，推动给药向更长周期延展。 目前，晶泰控股PepiX平台已实现多赛道技术落地，正在重点布局多款脑部递送、眼部递送及口服肽等高潜力多肽药物的开发并取得多项标杆性成果。其中，PepiX研发的食品级口服功能肽Tensotide已正式获得美国Self-affirmed GRAS认证，可合法用于美国食品及膳食补充剂市场。 3. 英灵殿科技累计融资近5000万美元 2026年7月，AI4S赛道企业英灵殿科技宣布，三个月内连续完成多轮融资，累计近5000万美元。其创始人张昊天提出“全模态分子设计”理念。公司迭代研发AlloDesign系统，已在环肽设计领域取得进展，短期以药物发现为落地场景，中长期打造Scientific AGI底层平台。 4. 三迭纪完成新一轮战略融资 2026年7月，3D打印药物公司三迭纪完成新一轮战略融资，将口服多肽确立为全新战略重点，致力于以新型递送技术突破给药屏障。其自主研发的3D微结构口服生物大分子递送平台，采用熔融挤出沉积联合半固体挤出3D打印工艺，可在生产过程中有效维持多肽及生物大分子原料的稳定性。（三）药物研发进展 1. 翰宇药业HY3003：三靶点激动剂临床前减重效果显著 2026年7月，翰宇药业披露了其新一代GLP-1/GIP/GCGR三重受体激动剂HY3003注射液的临床前药效学研究结果。HY3003是翰宇药业与深圳碳云智肽药物科技有限公司合作开发的一款新型GLP-1R/GIPR/GCGR三重受体激动剂，通过人工智能结合多肽芯片技术筛选得到。 在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，同摩尔剂量下，HY3003对小鼠的减重效果约为-57.2%，优于瑞他曲肽的-43.8%；同等剂量下，HY3003减重效果约为-66.2%，优于替尔泊肽的-45.6%。该项目已完成临床前候选化合物筛选和原料药及制剂开发，同步推进周制剂、月制剂及口服制剂的临床前试验。 围绕GLP-1药物领域，翰宇药业已形成从原料药到制剂、从仿制药到创新药的梯度矩阵：利拉鲁肽注射液获美国FDA首仿批准并商业化，司美格鲁肽注射液降糖、减重两项III期临床达到等效标准并推进上市申请，替尔泊肽注射液降糖及减重两个ANDA亦获FDA首仿受理。HY3003正是公司在这一基础上向更前沿三靶点创新药迈出的关键一步。双方于2024年10月达成战略合作，2025年5月签署联合开发协议，碳云智肽负责分子筛选，翰宇药业负责临床前研究、IND申报、临床试验及产品注册申报，形成“AI+多肽芯片筛选”与产业化开发相结合的协同路径。 2. 众生药业RAY1225注射液获日本核心专利 2026年7月，广东众生药业股份有限公司公告称，其控股子公司广东众生睿创生物科技有限公司收到日本特许厅颁发的专利证书（专利号7886963），该专利是公司在研创新结构多肽药物RAY1225注射液的核心专利。RAY1225具有GLP-1受体和GIP受体双重激动活性，具备每两周注射一次的超长效潜力。目前公司正在推进其用于肥胖/超重的III期临床试验（REBUILDING-2），以及单药和联合用药治疗2型糖尿病的III期临床试验（SHINING-2、SHINING-3）。 3. 国家药监局集中批准多款创新药 2026年7月，国家药监局集中批准四款自主研发1类创新药，涵盖中药外用、口服小分子、长效多肽、全人源单抗四大药物类型。其中，恒瑞医药的舒地胰岛素注射液（瑞恒盈）为长效多肽类生物药，靶向胰岛素受体，用于成人2型糖尿病，是国内首款自主研发的长效胰岛素类似物。 此外，智飞生物控股子公司宸安生物的利拉鲁肽注射液正式获批上市，成为智飞生物在代谢类疾病领域首款获批上市的治疗用生物制品。翰宇药业全资子公司的化学原料药利拉鲁肽也获批上市，翰宇药业是国内首家按化学合成途径获批利拉鲁肽的企业。博安生物的度拉糖肽注射液（博优平）获批用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。安科生物的醋酸特利加压素原料药获批上市。 4. 石药集团收到阿斯利康研发里程碑付款 2026年7月10日，石药集团公告收到阿斯利康支付的2500万美元研发里程碑款项（约合人民币1.8亿元）。这是双方在2026年1月签署的长效多肽合作协议中的首个里程碑兑现。 5. 阳光诺和STC009注射液获临床试验批准 阳光诺和全资子公司诺和晟泰的STC009注射液获得临床试验批准，拟用于继发性甲状旁腺功能亢进症。STC009是依托iCVETide多肽新药发现平台开发的钙离子敏感受体多肽激动剂。非临床研究显示，STC009在具有良好血清PTH降低效果的同时，血钙及血磷水平能够快速回升，低钙血症风险大幅降低。 6. 长春高新GenSci164注射液获临床试验批准 长春高新子公司金赛药业的GenSci164注射液获国家药监局批准临床，用于治疗甲状旁腺功能减退症。 7. 特宝生物ACT201注射液获临床试验批准 特宝生物的ACT201注射液于2026年7月获得临床试验批准。 8. 德源药业DYX116进入临床II期 德源药业的GIPR/GLP-1R/GCGR三重激动剂多肽DYX116已经进入临床II期研究，适应症为2型糖尿病和减重。 9. BioMap百图生科与赛诺菲达成合作 2026年7月，BioMap百图生科宣布与赛诺菲达成战略合作，利用其AI药物发现平台赋能赛诺菲的多肽药物研发管线。（四）合成技术创新 1. 合肥工业大学与清华大学合作开发中性水相多肽酰肼连接新方法 2026年7月，合肥工业大学食品与生物工程学院李宜明教授课题组储国超副教授与清华大学刘磊教授课题组合作，开发了一种铁氰化物介导的多肽酰肼氧化-偶联新体系，在单一中性水相中实现多肽酰肼的高效活化与肽片段拼接。新反应操作便捷，可适配2.5至200微升微量反应体系，大幅降低高价肽原料损耗，且反应条件温和、底物兼容性广，成功实现了抗菌肽、环肽、反手性蛋白、翻译后修饰蛋白等系列功能分子的高效合成。新方法大幅简化了多肽及蛋白的合成流程，提升了反应稳定性与合成效率，为多肽药物、功能蛋白创制提供了关键技术。相关研究成果发表于《自然·合成》，储国超副教授为共同通讯作者。 同期，李宜明教授课题组联合清华大学刘磊教授建立基于临时结构支撑的胰岛素单次固相合成策略。借助临时支架介导A链和B链在固相上的有序组装，实现了胰岛素及A/B链异二聚体活性多肽药物的一次性快速固相合成。这一突破有望满足人工智能驱动下海量新型多肽分子的快速合成与高通量筛选需求。 2. 清华大学刘磊团队将可合成氨基酸规模从100个提升至900个 2026年7月，清华大学化学系主任刘磊教授介绍，团队发现了肽酰肼连接反应，构建了以多肽酰肼为核心的完整蛋白质化学合成体系，将可合成氨基酸规模从100个提升至900个，这套方法可用来构建突破天然限制的功能蛋白。 3. 台湾团队突破困难肽制造瓶颈 由国立阳明交通大学药学系副教授陈惠亭与高雄医学大学特聘教授高佳麟共同领导的研发团队，以自主研发的“固相链结肽合成平台”荣获第22届国家新创奖肯定。现有肽制造技术在面对超过30个氨基酸以上的长链肽时，容易出现产率下降与副产物增加等问题，后续纯化成本也大幅提高。尤其近年热门的减重药物与长效型肽药物，多数同时具有长链结构、脂肪酸修饰及非天然氨基酸等特性，更增加制程开发难度。 为突破产业限制，团队开发固相链结肽合成平台，将片段合成与链结反应整合于固相系统中完成，减少传统合成的制程所需的大量分离与纯化步骤。相较于既有方法，新平台可提升合成效率与产品纯度，同时降低副产物生成风险，并适用于长链、环状、两亲性及特殊修饰等高难度肽结构。团队建立的模组化片段设计与固相链结技术，可大幅缩短开发时程，让研究团队与新药研发公司更有效率地验证药物候选分子，加速推进后续临床研究。 4. 中国医学科学院药物所在O-糖基化氨基酸高效化学合成领域获进展 中国医学科学院药物研究所开发了一条简洁、高效的O-糖基化氨基酸化学合成新路线，实现天然糖基化生长激素释放激素的精准制备与生物学评价，并证实O-糖基化修饰可大幅提升GHRH抵抗蛋白酶降解的能力。研究围绕O-糖基化氨基酸的高效制备开展系统攻关，创新性地构建了兼具区域选择性糖基化和高立体选择性α-唾液酸化的合成策略。该策略从通用共同中间体出发，通过发散式合成设计，仅需最多三步即可制备包括双唾液酸四糖在内的14种O-糖基化氨基酸。与传统工艺相比，新路线缩短合成步骤，大幅提升制备效率，为糖蛋白分子的精准化学构建提供了一种简便、低成本、普适性更强的技术平台。 5. 润辉生物多肽固相合成智能化生产 润辉生物是国内少数同时掌握生物多肽固相合成与多糖类生物合成两大核心技术的企业。从氨基酸投料到肽链延长，从裂解纯化到冻干包装，数百个工艺参数被传感器转化为数字语言，在中央控制系统里有序运行。在多肽固相合成工艺中，固相载体树脂是肽链生长的物理支撑，更是决定多肽羧基端化学形式（游离酸或酰胺）与合成效率的关键因素。（五）产业与政策动态 1. 四川双马多肽原料药产能将扩至10吨/年 四川双马湖北原料药生产基地现有多肽原料药年产能已突破4吨，其中GLP-1类原料药年产能达2吨。目前重点推进的A16车间已完成土建工程，净化装修及设备安装正按计划进行，近期将进入设备调试阶段，预计于2026年下半年正式投产。投产后公司多肽原料药总产能将提升至10吨/年，同时，公司依据市场需求已启动新的产能建设规划，进一步强化规模化供应能力。 2. 凯莱英投资20亿元扩建多肽CDMO基地 2026年4月，凯莱英医药与天津经开区管委会签署合作备忘录，在天津经开区持续扩建化学大分子创新药CDMO研发生产基地，预计投资规模达20亿元人民币。 3. 药明康德TIDES工厂加速建设 药明康德共有三座TIDES工厂处于建设中，均计划于2027年投入使用，泰兴的两座工厂用于寡核苷酸、多肽及PMO生产；新加坡工厂将加强公司小分子及TIDES的全球API生产能力。药明康德旗下专注于寡核苷酸、多肽及相关化学偶联药物的CRDMO平台WuXi TIDES为全球合作伙伴开发TIDES药物提供解决方案。 4. 博源药业年产3150吨多肽片段及原料药项目环评公示 安徽博源药业有限公司的年产3150吨多肽片段及原料药项目进入环评受理公示阶段。 5. 政策与监管持续完善 江苏省就肽类激素进口准许证等事权调整公开征求意见。温州市发布了《胶原蛋白肽（酶法水解胶原蛋白）食品生产许可审查方案》。四川省对包括“生物制造”在内的新兴产业标志性产品给予最高500万元的财政奖补。 二、美国（一）监管前沿 1. FDA发布17项多肽仿制药产品特定指南 2026年7月28日，美国FDA发布了17项修订后的多肽产品仿制药产品特定指南草案。这些指南涉及的肽产品包括降钙素、达西高血糖素、胰高血糖素、利拉鲁肽、培戈卡可坦、司美格鲁肽、特立帕肽、替尔泊肽和伏索利肽等。 FDA在五个关键领域提供了更新建议：重组、合成或半合成肽作为简化新药申请的提交方式，先天免疫反应测试，杂质限度，高级结构评估和生物活性评估。这些更新反映了FDA多年的监管经验、与全球监管标准的协调以及最新科学证据的整合。这为仿制药开发商提供了清晰的技术路线图，旨在加速高质量仿制药上市。 2. FDA顾问委员会投票支持六种肽纳入503A清单 2026年7月23至24日，FDA药房复方咨询委员会召开会议，讨论七种肽类药物是否可纳入503A复方制剂清单。经过审议，委员会以8比6的投票结果建议将六种肽纳入清单，而Emideltide未获通过。 FDA在会议中强调，这些物质均未经FDA批准为药品，任何临床研究都需要新药临床试验申请。FDA指出，503A复方药房无需提交不良事件报告，因此该机构无法获得相关信息。这些肽自2023年以来一直位列FDA的“不推荐复方”清单，2026年4月被移出该清单，进入监管待审状态。尽管投票结果不具约束力，但预计将鼓励美国卫生与公众服务部长推翻此前的限制。 围绕肽使用的辩论贯穿了整个2026年。支持者将合法化框架定位为减少危害——通过州许可配药、FDA注册采购源和结构化不良事件报告来改善质量控制；批评者则警告此举可能消除企业进行严格临床试验的动力。这一事件反映出多肽技术已从“小众领域”走向“公共视野”的深刻变化。（二）新药批准与临床进展 1. 首款口服大环肽PCSK9抑制剂Lipfendra获批 2026年7月，美国FDA批准了默沙东的口服大环肽药物Lipfendra（enlicitide），用于降低成人高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇。enlicitide是一款每日一次口服的大环肽，使其成为首款获FDA批准的口服PCSK9抑制剂。PCSK9靶点长期以来主要依赖注射型单克隆抗体药物（如依洛尤单抗、阿利西尤单抗）进行干预。enlicitide的获批标志着过去主要靠注射的靶点开始有了口服解法，这不仅是多肽药物递送技术的重大突破，也为高胆固醇血症患者提供了更为便捷的治疗选择。 2. 吉利德Hepcludex获FDA加速批准 2026年7月，吉利德科学旗下Hepcludex（bulevirtide）注射液获得美国FDA加速批准，用于治疗无肝硬化或代偿性肝硬化成人患者的慢性丁型肝炎病毒感染。这是首款获FDA批准用于该疾病的疗法。bulevirtide是一种合成的N-乙酰化肽，由47个氨基酸组成，源自于乙型肝炎病毒大包膜蛋白的N端前结构域，通过结合并阻断肝脏细胞上的钠离子-牛磺胆酸共转运多肽受体，阻止HDV和HBV进入肝细胞。这一批准标志着多肽药物在抗病毒领域的重要突破。 3. 歌礼制药ASC35与ASC36递交IND申请 歌礼制药的每月一次皮下注射GLP-1R/GIPR双靶点多肽ASC35于2026年6月获美国FDA批准开展I期研究，试验计划入组84名肥胖或超重受试者，并在多次给药阶段与每周一次替尔泊肽进行头对头比较。此外，歌礼制药于7月向FDA递交了ASC36和ASC36_35 FDC的临床试验申请。ASC36是新一代多肽胰淀素受体激动剂，后者是ASC36与GLP-1R/GIPR激动剂ASC35的复方制剂。歌礼制药的三靶点激动剂ASC37每月一次皮下制剂和口服制剂的新药临床试验申请将于2026年第三季度递交，生物制品许可申请将在III期临床完成后向FDA递交。（三）人工智能赋能多肽药物设计 1. 宾夕法尼亚大学开发PeptiVerse与TD3B平台 2026年7月，宾夕法尼亚大学工程师团队连续推出两个AI平台。 PeptiVerse：一个可预测肽溶解性、细胞穿透性、毒性等关键特性的统一多肽治疗特性预测平台，旨在帮助研究人员在合成前筛选候选分子。 TD3B：由宾夕法尼亚大学与香港中文大学的研究人员联合创建，是一个可指导肽生成朝向具有预期生物效应候选分子的AI框架。该研究聚焦于G蛋白偶联受体，相关成果在2026年国际机器学习大会上作为亮点报告展示。传统的AI肽设计工具主要预测肽与靶点的结合能力，但TD3B进一步预测了结合后产生的生物效应——是激活信号（激动剂）还是阻断信号（拮抗剂）。该研究的第一作者指出：“一个肽可能会与正确的受体结合，但如果它把受体推向了错误的方向，这个肽可能产生与预期相反的效果”。这一突破有望加速GLP-1相关减肥或糖尿病疗法、成瘾相关脑信号调控及肿瘤免疫治疗等领域的药物开发。 2. Parabilis Medicines的IPO与临床进展 Parabilis Medicines（前身是FogPharma）基于哈佛大学的“稳定化α-螺旋肽”技术，专注于攻击“不可成药”靶点。该公司2026年7月宣布IPO募资约6.7亿美元（总规模达7.7亿美元）。其核心管线zolucatetide（靶向Wnt/β-catenin通路的螺旋肽）已进入III期临床。此前，Parabilis已与再生元达成最高23亿美元的合作。 3. 宾州州立大学获资助 宾州州立大学获得一项新资助，将利用自动化和AI方法来加速发现具有诊断或治疗潜力的合成多肽。（四）产业与融资动态 1. General Bio完成740万美元融资 General Bio完成740万美元融资，推进其口服多肽平台。 2. Torrey Pines Medicine完成天使轮融资 Torrey Pines Medicine完成天使轮融资，推进其超长效肽类疗法。 3. 三星生物宣布收购PolyPeptide Group 2026年7月19日，韩国三星生物制剂公司宣布，将以约14.6亿瑞士法郎（约合17亿美元）的现金，收购总部位于瑞士的全球多肽CDMO巨头PolyPeptide Group。这笔交易预计在2026年底完成，将帮助三星生物快速进入高速增长的多肽药物制造市场。这是韩国制药和生物行业史上最大规模的并购，凸显了全球多肽CDMO领域的巨大战略价值。三、欧洲（一）监管前沿 EMA《合成肽开发与制造指南》正式生效 欧洲药品管理局（EMA）的《合成肽开发与制造指南》于2025年12月通过，2026年6月1日正式生效。它为多肽制造商提供了关于生产工艺（如固相肽合成、片段缩合）、特性鉴定、规格和分析控制等方面更明确的CMC（化学、制造和控制）要求。（二）药物批准与临床进展 1. 诺和诺德Wegovy片剂获欧盟批准 2026年7月15日，欧盟委员会批准了诺和诺德的Wegovy片剂（司美格鲁肽，25mg），用于成人肥胖或超重患者的体重管理。这是欧盟首个获批用于体重管理的口服GLP-1受体激动剂，批准基于OASIS临床研究项目，数据显示该药可实现约17%的平均体重降幅。同时，更高剂量的Wegovy 7.2 mg单剂量注射笔也获得了批准。 2. 诺和诺德Amycretin 3期临床完成首例患者给药 诺和诺德宣布，其口服GLP-1/胰淀素双受体激动剂amycretin在肥胖症或超重成人中开展的3期临床已完成首例患者给药。此次进展是基于之前的数据：在伴有或不伴有2型糖尿病的肥胖或超重成人中，amycretin治疗在第20周时体重降幅达13.1%，且在12周后继续呈下降趋势。此前的2期数据显示，接受最大剂量amycretin治疗的患者在20周后体重下降13.1%，而安慰剂组患者的体重下降了1.1%。同时，amycretin具有良好的安全性和耐受性，最常见的不良事件为胃肠道反应，且大多为轻中度。 3. Rhythm Pharmaceuticals setmelanotide 3期结果公布 Rhythm Pharmaceuticals宣布，评估黑皮质素4受体激动剂setmelanotide治疗获得性下丘脑性肥胖患者的关键性3期TRANSCEND试验结果公布。研究数据显示，setmelanotide治疗使成人和4岁及以上儿童患者的体重和饥饿感显著改善。在这项为期52周、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究中，接受setmelanotide治疗的患者实现了与安慰剂相比身体质量指数经安慰剂校正后的降幅差异为19.8%；在52周时，所有接受setmelanotide治疗患者的BMI较基线平均下降16.5%，达到主要终点；相比之下，安慰剂组患者的BMI变化为提高3.3%。 4. ITM-11放射性多肽疗法III期结果发表于《柳叶刀》 ITM Isotope Technologies宣布，其在研放射性治疗药物¹⁷⁷Lu-edotreotide（ITM-11）对比依维莫司治疗晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤患者的3期COMPETE研究主要结果发表于《柳叶刀》。（三）基础研究突破 1. 奥地利维也纳医科大学发现新型芋螺肽 维也纳医科大学领导的国际团队发现，源自芋螺（Conus araneosus）毒液的肽AoIA，在动物模型中能显著减轻炎症性疼痛。不同于以往需直接注入脑脊液的同类肽，AoIA通过皮下注射即可起效，且不作用于阿片受体，为开发更安全、易用的非阿片类镇痛药奠定了基础。 2. 丹麦、英国、波兰多国团队：AI+量子计算设计新肽 来自丹麦、英国和波兰八所机构的研究人员，将量子计算与经典方法结合，设计了能与MHC I类分子结合的肽。他们利用光子量子处理器的生成式AI模型，针对与严重药物反应相关的HLA-A*31:01等位基因进行设计。该研究为疫苗开发和T细胞疗法开辟了新途径。 3. VUB团队获肽研究最高奖 布鲁塞尔自由大学（VUB）的Steven Ballet教授团队因在肽的剪裁、稳定和微型化方面的贡献，荣获肽研究领域的最高荣誉之一——莱奥尼达斯·泽瓦斯奖。其核心成果之一是开发了无成瘾性和呼吸抑制风险的混合肽类止痛药。（四）抗感染领域新进展 Omnix Medical获欧盟资助推进OMN6 2026年7月13日，Omnix Medical公司宣布启动PEPTAMR联盟，并获得欧盟“地平线欧洲”计划约800万欧元的资助。该联盟旨在推进OMN6的后期临床开发，这是一种受昆虫启发的仿生抗菌肽，用于治疗由耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌（CRAB）引起的致命性医院感染。（五）产业与会议动态 2026年7月，欧洲举办了多场多肽领域的学术与行业会议，如英国皇家化学会的蛋白质与多肽科学网络研讨会和波兰华沙的“用于生物医学和纳米技术的肽材料”会议，促进了思想交流。四、其他地区（一）日本 九州大学开发新型肽测序技术 日本九州大学的研究团队开发了一种不依赖现有数据库的新型肽组学技术。该方法通过在肽的N端添加香豆素标签，利用质谱分析实现“从头测序”（de novo sequencing）。该方法能准确鉴定短肽和数据库中未记录的肽序列。在验证中，该方法成功正确鉴定了全部132种标准肽，而传统方法对二肽和寡肽的鉴定准确率不足一半。该技术有望在食品功能评价、生物活性肽发现及疾病相关肽探索等领域发挥重要作用。（二）韩国 三星生物宣布收购PolyPeptide Group 2026年7月19日，韩国三星生物制剂公司宣布，将以约14.6亿瑞士法郎（约合17亿美元）的现金，收购总部位于瑞士的全球多肽CDMO巨头PolyPeptide Group。这笔交易预计在2026年底完成，将帮助三星生物快速进入高速增长的多肽药物制造市场。这是韩国制药和生物行业史上最大规模的并购，凸显了全球多肽CDMO领域的巨大战略价值。（三）印度 1. 海洋宏基因组抗菌肽挖掘 一项发表于《PLOS ONE》的研究，通过机器学习工具对印度海岸的海洋宏基因组数据进行挖掘，从超过51,000个候选抗菌肽中筛选出两个先导肽。分子动力学模拟显示它们对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌等多重耐药菌有潜在活性，展现了印度海洋微生物组作为新型抗菌肽来源的潜力。 2. 产业端持续扩张 Neuland Laboratories在Bonthapally的商业化多肽生产设施预计将在2026年夏季上线，新增数千升固相及液相肽合成反应器产能。花旗银行将Divi's Laboratories列为印度制药板块首选，看好其多肽产品线将成为下一轮增长驱动力。（四）澳大利亚 1. 澳洲院士汤华燊植物环肽研究平台落户武汉 澳洲科学院院士汤华燊教授因发现具有超稳定结构的植物环肽（cyclotides）而闻名，为高稳定性药物设计提供了全新平台。2026年7月，汤华燊教授在武汉成立专家工作站，将聚焦用材料科学手段解决多肽药物稳定性不足的难题，推动成果转化。 2. 学术交流与监管趋严 澳大利亚“肽与蛋白质科学创新卓越研究中心”于7月12-19日在Heron Island举办了肽科学暑期学校。由于未经批准的多肽产品（如BPC-157）使用量激增，澳大利亚药品管理局（TGA）已将其列为2026年的合规优先关注领域。（五）加拿大 1. AI驱动类肽研发 多伦多大学等机构获得65万加元资助，利用机器学习结合自驱动实验室技术，加速发现更安全的类肽（Peptoid）。类肽是肽的“近亲”，旨在替代目前广泛使用但可能引起过敏反应的聚乙二醇（PEG）。 2. 监管与并购动态 加拿大广播公司（CBC）的调查曝光了未经授权的多肽（如BPC-157）在加拿大的推广乱象，已引发加拿大卫生部的一系列调查。Global UAV Technologies宣布有意收购Nexus Peptide Sciences，后者专注于开发用于代谢健康、恢复和长寿的优化多肽制剂和下一代递送系统。（六）以色列 以色列理工学院开发BetaDescribe AI系统 以色列理工学院和特拉维夫大学的团队开发了名为BetaDescribe的AI系统，可将蛋白质的氨基酸序列自动“翻译”成描述其功能、特性等信息的自然语言。该系统对6种从未被表征过的蛋白质功能预测与实验结果的平均一致率达到87.3%，有望将蛋白质功能鉴定从数月缩短到数分钟。研究团队计划将BetaDescribe开源发布，与AlphaFold等结构预测工具形成互补。（七）南美（巴西、秘鲁） 1. 农业多肽兴起 巴西正成为农业用肽的新兴市场。生物技术公司Micropep已为其新型肽类生物杀菌剂在巴西和巴拉圭提交监管文件。 2. 新抗菌肽发现 秘鲁和巴西的科学家从南美细菌（如链霉菌、芽孢杆菌）中发现了具有抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等耐药菌活性的候选抗菌肽。（八）中东（阿联酋等） 歌礼制药宣布其每月一次皮下注射的GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂多肽ASC37，计划于2026年第三季度递交新药临床试验申请。五、总结 回顾2026年7月全球多肽技术的进展，可以清晰地看到几条贯穿性的趋势。 第一，基础工具的革命正在加速。 南京大学黄硕团队的纳米孔“边切边测”技术通过瞬态孔-分析物环化策略实现了单氨基酸分辨率的肽序列测定，解决了长期以来纳米孔肽测序分辨率不足、信号均一性差的关键瓶颈。同期报道的基于肽段拼接的纳米孔肽测序方法，进一步将检测范围覆盖至单氨基酸到39个氨基酸长度的多肽。日本九州大学的从头测序技术、以色列理工学院的BetaDescribe系统，共同推动蛋白质组学研究工具的系统性升级。陈春英院士团队在短肽相变的手性调控方面的研究，则揭示了超越一级序列的更高层次的分子信息编码方式。 第二，人工智能正在重塑多肽药物的发现范式。 分子之心MMDesign平台在环肽从头设计上获得湿实验验证，针对p53-MDM2靶点命中率超过70%；晶泰控股与甘李药业联合共建的“AI智肽递送实验室”获得北京市重点实验室认定；英灵殿科技累计融资近5000万美元，自研AlloDesign系统；宾夕法尼亚大学开发了PeptiVerse和TD3B两个AI平台，其中TD3B实现了对肽生物效应（激活或抑制）的预测设计。人工智能已深入渗透到多肽药物研发的各个环节——从分子发现、性质预测到递送系统设计。 第三，多肽药物的治疗版图持续拓展。 代谢疾病领域，翰宇药业HY3003三靶点激动剂临床前减重效果优于替尔泊肽与瑞他曲肽；众生药业RAY1225注射液获日本核心专利，具备每两周注射一次的潜力；诺和诺德Wegovy片剂获欧盟批准成为首个口服GLP-1减肥药；Rhythm Pharmaceuticals setmelanotide 3期结果显示BMI经安慰剂校正后降幅达19.8%。放射性多肽疗法ITM-11的3期COMPETE研究结果发表于《柳叶刀》。抗病毒领域，吉利德Hepcludex获FDA加速批准，成为首款用于慢性丁型肝炎的疗法。国家药监局集中批准多款创新药，覆盖长效多肽等多个药物类型。 第四，产业化能力快速提升。 合肥工业大学与清华大学合作开发了中性水相多肽酰肼连接新方法，大幅简化了多肽及蛋白的合成流程。清华大学刘磊团队将可合成氨基酸规模从100个提升至900个。台湾团队的固相链结肽合成平台荣获国家新创奖肯定。全球多肽CDMO进入产能扩张周期，药明康德、凯莱英等国内企业加速扩产，四川双马多肽原料药产能将扩至10吨/年，三星生物宣布收购PolyPeptide Group彰显了多肽CDMO领域的巨大战略价值。 第五，监管与市场的双向互动正在形成新格局。 FDA发布17项多肽仿制药指南，为仿制药开发商提供清晰的技术路线图；FDA顾问委员会关于肽疗法可及性的历史性投票反映了多肽技术从“小众领域”走向“公共视野”的深刻变化。EMA的《合成肽开发与制造指南》正式生效，为多肽制造商提供了更明确的CMC要求。多款多肽新药的获批上市和产业化能力的快速提升，共同勾勒出一个从实验室到市场的多层次产业发展图景。 多肽药物正处于小分子与生物大分子之间的“黄金分割点”——既保留了小分子的组织渗透力，又兼具大分子的高特异性与低毒副作用。2026年7月的一系列进展表明，这一“黄金分割点”正在释放出远超预期的创新能量。从单分子测序的基础突破到人工智能驱动的药物设计，从三靶点激动剂的临床前验证到产业化能力的快速提升，多肽技术正在从“药物分子的补充者”走向“治疗范式的引领者”。可以预见，随着基础研究、技术平台、临床开发和产业化的协同推进，多肽技术将在未来几年持续释放其巨大的科学价值和临床潜力，为人类健康事业作出更为重要的贡献。 免责声明：本报告基于公开信息及行业数据分析编制，仅供参考，不构成任何投资建议。 南京肽业主要产品： Fmoc氨基酸系列: 多肽合成常用20种Fmoc氨基酸  名称 CAS NOFmoc-Lys(Boc)-OH71989-26-9Fmoc-Leu-OH35661-60-0Fmoc-Thr(tBu)-OH71989-35-0Fmoc-Ile-OH71989-23-6Fmoc-His(Trt)-OH109425-51-6Fmoc-Gly-OH29022-11-5Fmoc-Glu(OtBu)-OH71989-18-9Fmoc-Gln(Trt)-OH132327-80-1Fmoc-Val-OH68858-20-8Fmoc-Tyr(tBu)-OH71989-38-3Fmoc-Trp(Boc)-OH143824-78-6Fmoc-Ser(tBu)-OH71989-33-8Fmoc-Pro-OH71989-31-6Fmoc-Phe-OH35661-40-6Fmoc-Met-OH71989-28-1Fmoc-Asp(OtBu)-OH71989-14-5Fmoc-Cys(Trt)-OH103213-32-7Fmoc-Asn(Trt)-OH132388-59-1Fmoc-Arg(Pbf)-OH154445-77-9 Ala丙氨酸 Arg 精氨酸Asn天冬酰胺Asp天冬氨酸Cys半胱氨酸Gln谷氨酰胺Glu谷氨酸Gly甘氨酸His组氨酸Ile异亮氨酸Leu亮氨酸Lys赖氨酸Met蛋氨酸 Phe苯丙氨酸Pro脯氨酸Ser丝氨酸Thr苏氨酸Trp色氨酸Tyr酪氨酸Val缬氨酸 更多  非天然氨基酸及其Boc,Fmoc,Cbz等衍生物AibAphDabDapPenPhgSecHyp羟脯氨酸Nle正亮氨酸Orn鸟氨酸 更多 特殊种类氨基酸及其Boc,Fmoc,Cbz等衍生物 Homo氨基酸N-Me氨基酸甲基Me氨基酸Allo氨基酸 肽业荣誉证书 ---------------------------------------- 关于南京肽业 专注多肽领域，为超过千家企业提供多肽产品和服务 国家级高新技术企业 「摩贝网（MOLBASE）」 「2018 年度摩贝线上服务金牌供供应商前 10 名」 「CHEMICALBOOK」 优质供应商「2018 年最具潜力奖前 前10 名」                        业务联系方式 --------------------------------------------- 官方网站：www.njpeptide.com 电话：025-58361106-801 Email：info@njpeptide.com 微信号：NJ-Peptide 长按识别二维码关注我们