Chanarin-Dorfman Syndrome

PD-1/PD-L1基本信息PD-1：PD-1属于CD28超家族，由PDCD1基因编码，包含5个外显子。PD-1蛋白包含一个IgV型的胞外域、一个柄状结构域，一个跨膜域和一个胞内域，胞内域包含免疫受体酪氨酸基抑制性基序（ITIM）和免疫受体酪氨酸基开关基序（ITSM）。PD-L1：PD-L1属于B7家族，由CD274基因编码，是一个33kDa的I型跨膜蛋白，包含290个氨基酸残基。PD-L1包含IgV样和IgC样胞外域、一个疏水的跨膜域和一个短的胞内尾，其中也包含ITIM和ITSM基序。PD-1及其配体PD-L1的结构示意图PD-1在不同免疫细胞中的作用PD-1在T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞（DCs）和巨噬细胞上的表达上调。PD-1与PD-L1结合后，通过招募SHP-2和SHP-1去磷酸化，阻断下游信号传导，从而抑制B细胞和T细胞的激活、增殖以及细胞因子产生，同时也抑制巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞的功能。肿瘤细胞和树突状细胞均可表达PD-1和PD-L1。巨噬细胞上的PD-1可由脂多糖（LPS）刺激诱导。具体来说，PD-1在不同免疫细胞中的作用如下：T细胞：PD-1在T细胞激活、耐受和耗竭中起关键作用，影响肿瘤发生、炎症和感染。PD-1的异常表达与多种疾病相关，包括黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌等。B细胞：PD-1通过抑制B细胞激活、增殖和细胞因子产生来调节B细胞功能。PD-1在B细胞中的异常表达与类风湿性关节炎、某些肿瘤和乙型肝炎相关。树突状细胞：PD-1在DCs上的表达与免疫抑制相关，影响T细胞的激活和功能。NK细胞：PD-1在NK细胞上的表达与多种病理状态相关，影响其抗肿瘤功能。巨噬细胞：PD-1在巨噬细胞上的表达与免疫抑制和肿瘤进展相关。其他细胞：PD-1在其他免疫细胞（如ILCs、单核细胞和中性粒细胞）中的作用仍在研究中。PD-1在不同免疫细胞中的作用示意图T细胞与PD-1/PD-L1轴T细胞通过TCR和PD-1的相互作用：a）PD-1与PD-L1是维持免疫平衡的关键分子。正常情况下，抗原呈递细胞（APCs）与T细胞的相互作用会阻断PD-1/PD-L1轴。在这种情况下，APCs会抑制其PD-L1与T细胞的PD-1的相互作用，通过与PD-1的结合，这种机制促进了T细胞通过其MHC-TCR和多条信号通路的正常活性，能够有效减少自身免疫细胞对自身组织的攻击。此外，PD-1/PD-L1在细胞黏附、迁移、记忆T细胞的形成以及代谢等诸多方面也发挥着重要作用，还参与组织和器官的发育、再生等过程。b）异常情况下，机体允许T细胞的PD-1与肿瘤细胞的PD-L1相互作用。在这种情况下，这种作用会阻断T细胞的正常作用途径，导致细胞因子产生功能障碍、增殖减少和细胞毒性降低，从而促进肿瘤的进展。T细胞与PD-1/PD-L1在不同情况下的作用机制示意图PD-1/PD-L1轴在肿瘤微环境中起着关键作用，通过中和免疫系统促进肿瘤进展和逃逸。PD-L1与T细胞上的PD-1结合会导致T细胞功能障碍、中和、耗竭以及IL-10的产生，从而促进肿瘤的生长。此外，PD-1/PD-L1轴激活PI3K/AKT、MAPK和JAK-STAT等信号通路，这些通路对细胞增殖、存活和免疫逃逸至关重要。PD-1/PD-L1轴的免疫逃逸机制：抗原呈递细胞（APCs）通过主要组织相容性复合体（MHC）将肿瘤抗原递呈给T细胞受体（TCR），当MHC-抗原复合物特异性地结合到TCR时，会触发一系列信号转导，包括磷脂酰肌醇信号通路和丝裂原活化蛋白激酶信号通路，从而激活效应T细胞的免疫反应。当PD-L1与PD-1结合时，PD-1细胞质区域的ITSM和ITIM结构域中的酪氨酸残基发生磷酸化，招募并激活SHP2。随后，被招募的SHP-2介导TCR相关CD3和ZAP70信号复合体的去磷酸化，同时抑制CD28共刺激信号。这进一步减弱了下游TCR信号强度和细胞因子（如IL-2）的分泌，最终抑制了T细胞的功能。免疫逃逸机制示意图PD-1/PD-L1的表达调控以及相关信号通路PD-1：PD-1的表达受到多种因素的调控，例如抗原信号刺激以及炎症因子等。在急性感染和慢性感染中，PD-1表达的调控机制存在显著差异。在肿瘤免疫环境中，持续的TCR信号刺激可促使PD-1表达上调，进而诱导免疫耐受的发生。PD-1信号通路概述：PD-1对TCR信号的影响：如上文所述。PD-1对γc家族细胞因子信号的影响：PD-1通过直接靶向γc来拮抗γc家族细胞因子介导的免疫激活，通过SHP-2去磷酸化γcY357，导致其失活，并通过MARCH5介导的K27连接多泛素化和溶酶体降解γc。PD-1信号通路简略示意图PD-1在肿瘤细胞中的复杂调控机制：a）肿瘤细胞内源性PD-1的细胞内信号传导。PD-1的免疫球蛋白样细胞外结构域与PD-L1的免疫球蛋白样细胞外结构域相互作用，触发下游信号通路，包括mTOR信号通路、Ras/MAPK信号通路、AKT/ERK信号通路、Hippo信号通路和Wnt/β-catenin信号通路。这些信号通路在多种生物学过程中发挥着关键作用，如增殖、凋亡、细胞周期进程、上皮-间质转化（EMT）、转移扩散、线粒体活性氧（mROS）的产生、放化疗耐药性的形成以及癌症干细胞特性的维持。例如，PD-1信号通路在肿瘤细胞中的激活可导致mTOR通路下游分子的磷酸化增加，如核糖体S6蛋白（p-S6）。这些信号通路中关键分子的磷酸化可以对肿瘤细胞的行为和特性产生一系列影响，促进肿瘤的进展、侵袭性以及对治疗干预的耐药性。b）翻译后调控。翻译后调控的一个关键方面是FBW7作为PD-1蛋白的E3泛素连接酶的作用。FBW7促进PD-1在Lys233残基处的K48连接的多泛素化，从而标记其被蛋白酶体降解。这一过程对于控制肿瘤细胞中PD-1蛋白的水平至关重要。另一个重要的翻译后调控机制涉及MDM2，它增强了糖基化PD-1与糖苷酶NGLY1之间的结合。这种相互作用促进了PD-1的脱糖基化和由NGLY1介导的泛素化降解。此外，由FUT8介导的PD-1上特定残基（N49和N74）的岩藻糖基化对于PD-1的功能性定位至关重要。核心岩藻糖基化的缺失与PD-1被泛素-蛋白酶体系统降解的增强有关。（c）转录调控。PDCD1的转录受到多种转录因子的调控，包括p53、YB-1、NF-κB、CYY61/CTGF和P300/CBP。PD-1在肿瘤细胞中的复杂调控机制PD-L1：基因层面：PD-L1启动子区域的表观遗传修饰，包括DNA甲基化、组蛋白甲基化和乙酰化，在PD-L1表达的调控中也起着重要作用。例如，TNF-α/TGF-β1通过降低DNMT1（DNA甲基转移酶）水平诱导PD-L1启动子的去甲基化，导致PD-L1上调，从而发挥免疫抑制作用。在转录水平上，PD-L1表达主要由转录因子调控，包括STAT、MYC、NF-κB、IRF1、AP-1和HIF-1α，以及信号通路效应分子，如MAPK/PI3K/Akt、JAK/STAT3和EGFR/MAPK。PD-L1基因水平上的表达调控示意图转录和翻译后修饰层面：非编码RNA（如miR-34、miR-200和miR-197）可以通过直接结合PD-L1的3'非翻译区（3'UTR）来抑制PD-L1 mRNA的表达。PD-L1 mRNA的m6A修饰对于调控PD-L1的表达和稳定性以及介导肿瘤免疫逃逸至关重要。例如，去甲基化酶（如FTO和ALKBH）可以去除PD-L1 mRNA上的m6A修饰，增加其稳定性，并促进PD-L1的高表达。METTL3/IGF2BP3轴通过上调PD-L1 mRNA的m6A修饰来增强其稳定性，从而进一步促进肿瘤免疫逃逸。此外，翻译后修饰，包括磷酸化、泛素化、糖基化和棕榈酰化，可以通过影响PD-L1蛋白在癌细胞中的活性、稳定性和膜表达来调控PD-L1蛋白的表达。PD-L1表达在转录后和翻译后的调控机制不同形式的表达层面：多种转录因子直接参与PD-L1表达的调节，影响其在不同细胞环境中的上调。一旦合成，PD-L1 mRNA转移到细胞质中，在那里被翻译成蛋白质，随后呈现在癌细胞表面。这种表达有助于免疫逃逸机制的关键相互作用。非编码RNA（如miRNA、circRNA和lncRNA）在诱导PD-L1降解方面发挥重要作用。这些ncRNA通过各种机制途径调节PD-L1的水平，从而降低其总体表达。PD-L1还被包裹在细胞外囊泡中，特别是以小囊泡的形式出现，介导细胞间通信并影响肿瘤动态。这种包裹途径通过促进免疫抑制信号的系统性传播，在推进肿瘤免疫逃逸策略中起到了关键作用。PD-L1多种形式的表达谱PD-1/PD-L1信号通路机制概述如下图：PD-1/PD-L1的病理作用机制PD-L1在癌症中的作用：PD-L1在多种癌症中表达上调，与肿瘤的侵袭性、增殖和预后不良相关。例如，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，PD-L1的高表达与肿瘤增殖、侵袭性增加和患者生存率降低相关。在黑色素瘤中，PD-L1在恶性黑色素细胞和免疫细胞上的表达与免疫治疗的抗肿瘤反应相关。在膀胱癌中，PD-L1作为生物标志物与肿瘤分级和疾病进展相关。在前列腺癌中，PD-L1的表达在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中更高，被认为是高风险患者的不良预后标志物。PD-L1在癌症中的作用简图PD-L1对肿瘤发展的作用：PD-L1不仅促进肿瘤细胞逃避免疫监视，还能以免疫独立的方式促进肿瘤进展。在肿瘤细胞中高表达的PD-L1可以通过与核输入蛋白KPNB1结合进入细胞核，并发挥促癌作用。核PD-L1还可以触发免疫检查点基因（包括PD-L2和VISTA）的上调，从而增强PD-1抑制的抗肿瘤反应。在缺氧条件下，用TNFα和CHX处理可以促进PD-L1的核转位，然后PD-L1与p-Stat3-Y705相互作用。随后，p-Stat3-Y705结合到GSDMC启动子区域，导致GSDMC基因表达上调。此外，GSDMC被caspase-8裂解并激活，触发细胞焦亡以及肿瘤缺氧区域的坏死。PD-L1对肿瘤本身的影响PD-1/PD-L1在移植和自身免疫性疾病中的作用：在器官移植过程中，PD-1在移植组织中浸润的T细胞表面高度表达。PD-1/PD-L1介导的负性调节信号可以抑制T细胞的过度激活，诱导免疫耐受，并在术后有效减少宿主与供体之间的免疫排斥。阻断PD-1/PD-L1会促进移植组织中浸润的T细胞增殖，加剧移植后的免疫排斥反应，并导致严重且持续的组织损伤。同样，PD-1和PD-L1信号之间的平衡被打破也会导致许多自身免疫性疾病的发生，如1型糖尿病（T1DM）、多发性硬化症（MS）、系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）。PD-1/PD-L1在移植和自身免疫性疾病中的作用示意图PD-1/PD-L1的致瘤机制：PD-1/PD-L1通路促进效应T细胞的耗竭和凋亡。耗竭的T细胞（Tex）表现为高表达抑制性受体（如PD-1、LAG3和TIGIT）、细胞因子（如TNF、IL-2和IFN-γ）分泌减少、代谢改变以及增殖能力和存活能力受损。PD-1/PD-L1通过降低PI3K/Akt/mTOR和S6的磷酸化，同时增强PTEN，促进诱导性调节性T细胞（iTregs）的生成和发展，从而增强Treg细胞的免疫抑制功能并诱导免疫耐受。PD-1/PD-L1可促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向M2表型极化，释放大量成纤维细胞生长因子、VEGF、TNF-α等细胞因子，促进血管生成并支持癌细胞的免疫抑制、侵袭和转移，加速癌症进展。自然杀伤细胞（NK细胞）上的PD-1与癌细胞上的PD-L1结合，抑制NK细胞的脱颗粒和细胞毒性功能，降低其杀伤肿瘤细胞的能力，促进肿瘤免疫逃逸。使用PD-1和PD-L1抑制剂可能会重新激活上述免疫细胞的抗肿瘤免疫反应。PD-1/PD-L1信号通过对免疫细胞的调控导致肿瘤形成的机制示意图PD-1/PD-L1对肿瘤的代谢作用：PD-1/PD-L1信号通过破坏有氧糖酵解，改变细胞能量合成和代谢途径，从而促进脂肪酸氧化（FAO）成为T细胞的主要能量来源。此外，NAD⁺代谢组分NAMPT可以通过Stat1依赖的IFN-γ信号通路增强肿瘤细胞中PD-L1的表达，进而抑制T细胞功能，重塑局部肿瘤微环境，最终对肿瘤的转移、复发和预后产生显著影响。此外，肠道微生物组也可以改善肿瘤进展并增强T细胞免疫反应，提示其在提高PD-1阻断疗法效果方面的潜在应用价值。PD-1/PD-L1信号影响肿瘤代谢的示意图PD-1/PD-L1轴的免疫治疗策略靶向PD-1/PD-L1轴的单抗药物：靶向PD-1/PD-L1轴的双抗药物：BsAbs的分类和作用机制：BsAbs分为非IgG格式和IgG格式，IgG-like剂保留Fc介导的抗体效应功能，而Fc-free BsAbs缺乏这些功能。BiTEs（双特异性T细胞接合剂）和Triomabs是主要的BsAb格式。BsAbs的Fc域可能导致非靶向毒性，如细胞因子释放综合征（CRS）。抗TGFβ×PD-L1 BsAb：TGFβ在癌症免疫学和免疫治疗中扮演双重角色，既能抑制肿瘤发生，也能促进肿瘤进展。M7824是一种新型的双功能融合蛋白，结合了抗PD-L1域和TGFβ受体，同时靶向两个免疫抑制途径；M7824在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出显著的临床疗效。抗CD47×PD-L1 BsAb：CD47在肿瘤细胞上表达，向巨噬细胞传递“不要吃我”的信号。抗CD47×PD-L1 BsAb通过阻断CD47/SIRPα和PD-1/PD-L1信号通路，增强抗肿瘤免疫反应。抗VEGF/PD-1和抗VEGF/PD-L1 BsAb：VEGF由缺氧TME诱导，促进血管增生和免疫抑制。抗VEGF×PD-1和抗VEGF×PD-L1 BsAbs展示了在多种癌症中抑制血管生成和激活免疫反应的潜力。抗4-1BB×PD-L1 BsAb：4-1BB（CD137）是一种在激活的NK和T细胞上表达的共刺激分子。抗4-1BB×PD-L1 BsAb通过结合4-1BB激动剂与PD-1/PD-L1抑制剂，增强肿瘤特异性T细胞反应。抗LAG-3×PD-L1 BsAb：LAG-3在激活的T细胞和NK细胞上表达，传递抑制信号。抗LAG-3×PD-L1 BsAb通过阻断LAG-3和PD-1/PD-L1信号通路，增强抗肿瘤免疫反应。抗PD-1/CTLA-4 BsAb：CTLA-4和PD-1是抑制T细胞功能的免疫检查点。抗PD-1/CTLA-4 BsAb通过同时靶向PD-1和CTLA-4，增强抗肿瘤免疫反应。靶向PD-1/PD-L1轴的PROTACs：PROTACs是一种新型的药物设计技术，通过招募E3泛素连接酶来靶向降解特定蛋白质。包括Compound 22、AC-1、AbTACs、CDTACs、Compound 21a、Peptide-PROTACs、R2PD1、SP-PROTAC和Liner peptide PROTAC。这些PROTACs通过不同的机制降解PD-1/PD-L1蛋白，从而增强免疫治疗的效果。例如，Compound 22可以通过溶酶体依赖途径降解PD-L1蛋白，而AC-1可以通过招募RNF43 E3连接酶来降解PD-L1（如下图）。靶向PD-1/PD-L1轴的小分子抑制剂：联合治疗策略：1. 化疗与PD-1/PD-L1联合：化疗药物如蒽环类和奥沙利铂可诱导免疫原性细胞死亡，刺激抗肿瘤免疫反应。2. 放疗与PD-1/PD-L1联合：放疗可诱导免疫原性细胞死亡，增强T细胞浸润，扩大肿瘤微环境（TME）中的T细胞受体（TCR）库；放疗可上调肿瘤细胞上的PD-L1表达，增加MHC-I表达，缓解对PD-1/PD-L1抑制剂的耐药性。3. 抗血管生成抑制剂与PD-1/PD-L1联合：抗血管生成抑制剂可阻断促血管生成通路，促进血管正常化，改善肿瘤灌注和氧合，恢复缺氧的TME。抗血管生成抑制剂可重塑TME，促进T细胞浸润和树突状细胞（DC）成熟，增强M1型巨噬细胞分化，降低调节性T细胞（Treg）和髓系来源的抑制细胞（MDSC）比例。α-PD-1/PD-L1与化疗、放疗或抗血管生成抑制剂联合使用的协同抗肿瘤效果及机制示意图免疫耐药和副作用1.新辅助免疫治疗的疗效：新辅助免疫治疗，特别是免疫治疗联合化疗，比单药治疗或双免疫治疗能获得更高的ORR、MPR和pCR。例如，在头颈部癌症中，NCT03342911试验显示，nivolumab联合化疗的MPR为65%，pCR为35%。在乳腺癌中，KEYNOTE-522试验显示，pembrolizumab联合化疗的pCR为60%。2. 不良事件：尽管新辅助免疫治疗导致TRAEs增多，但大多数是可接受的，并且不会显著延迟手术。例如，在NCT02919683试验中，nivolumab联合ipilimumab治疗口腔鳞状细胞癌（OCSCC）的ORR为38%，MPR为4%，pCR为3%，且大多数患者经历了irAEs，但没有导致手术延迟。3. 病理缓解与生存率：研究发现，新辅助免疫治疗后达到病理缓解的患者，术后DFS较未达到病理缓解的患者有所提高。例如，在NCT02641093试验中，pembrolizumab联合化疗的ORR为8%，MPR为27%，pCR为13%。4. PD-1与PD-L1抑制剂的比较：在大多数实体瘤中，PD-1和PD-L1单药治疗的疗效没有显著差异，但PD-L1治疗引起的irAEs发生率显著低于PD-1。例如，在肺癌中，PD-1单药治疗的ORR为25%，而PD-L1单药治疗的ORR为22%。5. 手术相关并发症：大多数试验中未报告治疗相关的手术延迟。一些患者因疾病进展、严重的TRAEs或高手术风险而未接受手术，或拒绝手术。新辅助免疫治疗的ORR、MPR、pCR和不良事件PD-1/PD-L1轴在不同适应症的应用PD-1/PD-L1轴在多种适应症中都有应用肿瘤领域• 非小细胞肺癌（NSCLC）：PD-1/PD-L1抑制剂已成为晚期NSCLC的重要治疗手段。如帕博利珠单抗被批准用于PD-L1高表达（TPS≥50%）的初治晚期NSCLC患者的一线治疗，其通过阻断PD-1/PD-L1轴，增强T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，延长患者生存期。此外，阿特珠单抗联合化疗也被用于晚期NSCLC的一线治疗，可提高疗效和生存率。• 小细胞肺癌（SCLC）：度伐利尤单抗联合化疗在SCLC的治疗中显示出一定疗效，能够延长患者的无进展生存期和总生存期，为SCLC患者提供了新的治疗选择。• 黑色素瘤：纳武利尤单抗和帕博利珠单抗等PD-1抑制剂在黑色素瘤的治疗中取得了显著成效，可显著提高患者的客观缓解率和生存率，已成为晚期黑色素瘤的一线治疗药物。此外，PD-1抑制剂还可与CTLA-4抑制剂联合使用，进一步增强免疫治疗效果。• 肾癌：PD-1/PD-L1抑制剂在肾癌的治疗中也显示出良好的疗效。例如，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗被批准用于晚期肾癌的一线治疗，其通过双重免疫机制，抑制肿瘤血管生成和增强抗肿瘤免疫反应，延长患者生存期。• 膀胱癌：阿特珠单抗是首个被批准用于膀胱癌的PD-L1抑制剂，可用于治疗局部晚期或转移性膀胱癌，特别是对铂类化疗耐药或不耐受的患者，可显著提高患者的客观缓解率和生存率。• 头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）：帕博利珠单抗被批准用于复发或转移性HNSCC的治疗，其通过阻断PD-1/PD-L1轴，增强T细胞对肿瘤细胞的攻击，延长患者生存期。• 结直肠癌（CRC）：纳武利尤单抗可用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期CRC患者，为这部分患者提供了新的治疗选择。• 肝细胞癌（HCC）：纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗被批准用于晚期HCC的治疗，其通过激活免疫系统，增强对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，延长患者生存期。• 胃癌：帕博利珠单抗被批准用于PD-L1 CPS≥1的晚期胃癌或胃食管结合部癌的一线治疗，以及用于二线治疗复发或难治性胃癌患者，可显著提高患者的客观缓解率和生存率。• 食管癌：帕博利珠单抗和纳武利尤单抗等PD-1抑制剂在晚期食管癌的治疗中也显示出良好的疗效，可延长患者的生存期。• 妇科肿瘤：如子宫内膜癌，多塔利单抗被批准用于治疗错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的复发或晚期子宫内膜癌患者，为这部分患者提供了新的治疗选择。• 软组织肉瘤：PD-1/PD-L1抑制剂在软组织肉瘤的治疗中也进行了相关研究，但目前其疗效尚存在一定的争议，部分研究显示PD-L1表达水平可能与治疗反应相关，但不同研究结果存在差异，仍需进一步探索。• 儿童肿瘤：在儿童肿瘤中，PD-L1表达在一些儿童血液肿瘤如霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病和胶质瘤中有所观察到。目前也有相关的临床试验在探索PD-1/PD-L1抑制剂在儿童肿瘤中的应用，如纳武利尤单抗在儿童淋巴瘤中显示出一定的疗效，但在其他儿童实体瘤中单药治疗的活性有限。自身免疫性疾病领域• 系统性红斑狼疮（SLE）：有研究表明，SLE患者中PD-1/PD-L1轴的表达存在异常，PD-1/PD-L1轴的调节可能有助于控制SLE的病情活动。一些研究正在探索PD-1/PD-L1抑制剂在SLE治疗中的潜在应用，但目前仍处于早期研究阶段。• 类风湿关节炎（RA）：PD-1/PD-L1轴在RA的发病机制中也发挥着重要作用，其调节可能有助于减轻RA患者的炎症反应和关节损伤。相关研究正在进行中，以评估PD-1/PD-L1抑制剂在RA治疗中的安全性和有效性。神经系统疾病领域• 阿尔茨海默病（AD）：研究表明，PD-1/PD-L1轴在AD的发病过程中可能参与调节神经炎症反应。通过调节PD-1/PD-L1轴，可能有助于减轻神经炎症，改善认知功能。目前，相关研究仍在探索阶段，以确定PD-1/PD-L1抑制剂在AD治疗中的潜在应用价值。• 帕金森病（PD）：PD-1/PD-L1轴在帕金森病的发病机制中也受到关注。其调节可能对帕金森病的神经保护和疾病进展产生影响，但目前仍处于基础研究阶段，尚未进入临床应用。其他领域• 感染性疾病：在某些慢性感染性疾病中，如HIV感染、结核病等，PD-1/PD-L1轴的过度激活可能导致免疫细胞的耗竭。通过调节PD-1/PD-L1轴，可能有助于恢复免疫细胞的功能，增强机体对病原体的清除能力。相关研究正在进行中，以探索PD-1/PD-L1抑制剂在感染性疾病治疗中的潜在应用。• 心血管疾病：PD-1/PD-L1轴在动脉粥样硬化等心血管疾病的发生发展中可能发挥一定作用。其调节可能对炎症反应和血管内皮功能产生影响，从而影响心血管疾病的进程。目前，相关研究仍在探索阶段，以确定PD-1/PD-L1抑制剂在心血管疾病治疗中的潜在应用价值。公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

PD-1/PD-L1基本信息PD-1：PD-1属于CD28超家族，由PDCD1基因编码，包含5个外显子。PD-1蛋白包含一个IgV型的胞外域、一个柄状结构域，一个跨膜域和一个胞内域，胞内域包含免疫受体酪氨酸基抑制性基序（ITIM）和免疫受体酪氨酸基开关基序（ITSM）。PD-L1：PD-L1属于B7家族，由CD277基因编码，是一个33kDa的I型跨膜蛋白，包含290个氨基酸残基。PD-L1包含IgV样和IgC样胞外域、一个疏水的跨膜域和一个短的胞内尾，其中也包含ITIM和ITSM基序。PD-1及其配体PD-L1的结构示意图PD-1在不同免疫细胞中的作用PD-1在T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞（DCs）和巨噬细胞上的表达上调。PD-1与PD-L1结合后，通过招募SHP-2和SHP-1去磷酸化，阻断下游信号传导，从而抑制B细胞和T细胞的激活、增殖以及细胞因子产生，同时也抑制巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞的功能。肿瘤细胞和树突状细胞均可表达PD-1和PD-L1。巨噬细胞上的PD-1可由脂多糖（LPS）刺激诱导。具体来说，PD-1在不同免疫细胞中的作用如下：T细胞：PD-1在T细胞激活、耐受和耗竭中起关键作用，影响肿瘤发生、炎症和感染。PD-1的异常表达与多种疾病相关，包括黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌等。B细胞：PD-1通过抑制B细胞激活、增殖和细胞因子产生来调节B细胞功能。PD-1在B细胞中的异常表达与类风湿性关节炎、某些肿瘤和乙型肝炎相关。树突状细胞：PD-1在DCs上的表达与免疫抑制相关，影响T细胞的激活和功能。NK细胞：PD-1在NK细胞上的表达与多种病理状态相关，影响其抗肿瘤功能。巨噬细胞：PD-1在巨噬细胞上的表达与免疫抑制和肿瘤进展相关。其他细胞：PD-1在其他免疫细胞（如ILCs、单核细胞和中性粒细胞）中的作用仍在研究中。PD-1在不同免疫细胞中的作用示意图T细胞与PD-1/PD-L1轴T细胞通过TCR和PD-1的相互作用：a）PD-1与PD-L1是维持免疫平衡的关键分子。正常情况下，抗原呈递细胞（APCs）与T细胞的相互作用会阻断PD-1/PD-L1轴。在这种情况下，APCs会抑制其PD-L1与T细胞的PD-1的相互作用，通过与PD-1的结合，这种机制促进了T细胞通过其MHC-TCR和多条信号通路的正常活性，能够有效减少自身免疫细胞对自身组织的攻击。此外，PD-1/PD-L1在细胞黏附、迁移、记忆T细胞的形成以及代谢等诸多方面也发挥着重要作用，还参与组织和器官的发育、再生等过程。b）异常情况下，机体允许T细胞的PD-1与肿瘤细胞的PD-L1相互作用。在这种情况下，这种作用会阻断T细胞的正常作用途径，导致细胞因子产生功能障碍、增殖减少和细胞毒性降低，从而促进肿瘤的进展。T细胞与PD-1/PD-L1在不同情况下的作用机制示意图PD-1/PD-L1轴在肿瘤微环境中起着关键作用，通过中和免疫系统促进肿瘤进展和逃逸。PD-L1与T细胞上的PD-1结合会导致T细胞功能障碍、中和、耗竭以及IL-10的产生，从而促进肿瘤的生长。此外，PD-1/PD-L1轴激活PI3K/AKT、MAPK和JAK-STAT等信号通路，这些通路对细胞增殖、存活和免疫逃逸至关重要。PD-1/PD-L1轴的免疫逃逸机制：抗原呈递细胞（APCs）通过主要组织相容性复合体（MHC）将肿瘤抗原递呈给T细胞受体（TCR），当MHC-抗原复合物特异性地结合到TCR时，会触发一系列信号转导，包括磷脂酰肌醇信号通路和丝裂原活化蛋白激酶信号通路，从而激活效应T细胞的免疫反应。当PD-L1与PD-1结合时，PD-1细胞质区域的ITSM和ITIM结构域中的酪氨酸残基发生磷酸化，招募并激活SHP2。随后，被招募的SHP-2介导TCR相关CD3和ZAP70信号复合体的去磷酸化，同时抑制CD28共刺激信号。这进一步减弱了下游TCR信号强度和细胞因子（如IL-2）的分泌，最终抑制了T细胞的功能。免疫逃逸机制示意图PD-1/PD-L1的表达调控以及相关信号通路PD-1：PD-1的表达受到多种因素的调控，例如抗原信号刺激以及炎症因子等。在急性感染和慢性感染中，PD-1表达的调控机制存在显著差异。在肿瘤免疫环境中，持续的TCR信号刺激可促使PD-1表达上调，进而诱导免疫耐受的发生。PD-1信号通路概述：PD-1对TCR信号的影响：如上文所述。PD-1对γc家族细胞因子信号的影响：PD-1通过直接靶向γc来拮抗γc家族细胞因子介导的免疫激活，通过SHP-2去磷酸化γcY357，导致其失活，并通过MARCH5介导的K27连接多泛素化和溶酶体降解γc。PD-1信号通路简略示意图PD-1在肿瘤细胞中的复杂调控机制：a）肿瘤细胞内源性PD-1的细胞内信号传导。PD-1的免疫球蛋白样细胞外结构域与PD-L1的免疫球蛋白样细胞外结构域相互作用，触发下游信号通路，包括mTOR信号通路、Ras/MAPK信号通路、AKT/ERK信号通路、Hippo信号通路和Wnt/β-catenin信号通路。这些信号通路在多种生物学过程中发挥着关键作用，如增殖、凋亡、细胞周期进程、上皮-间质转化（EMT）、转移扩散、线粒体活性氧（mROS）的产生、放化疗耐药性的形成以及癌症干细胞特性的维持。例如，PD-1信号通路在肿瘤细胞中的激活可导致mTOR通路下游分子的磷酸化增加，如核糖体S6蛋白（p-S6）。这些信号通路中关键分子的磷酸化可以对肿瘤细胞的行为和特性产生一系列影响，促进肿瘤的进展、侵袭性以及对治疗干预的耐药性。b）翻译后调控。翻译后调控的一个关键方面是FBW7作为PD-1蛋白的E3泛素连接酶的作用。FBW7促进PD-1在Lys233残基处的K48连接的多泛素化，从而标记其被蛋白酶体降解。这一过程对于控制肿瘤细胞中PD-1蛋白的水平至关重要。另一个重要的翻译后调控机制涉及MDM2，它增强了糖基化PD-1与糖苷酶NGLY1之间的结合。这种相互作用促进了PD-1的脱糖基化和由NGLY1介导的泛素化降解。此外，由FUT8介导的PD-1上特定残基（N49和N74）的岩藻糖基化对于PD-1的功能性定位至关重要。核心岩藻糖基化的缺失与PD-1被泛素-蛋白酶体系统降解的增强有关。（c）转录调控。PDCD1的转录受到多种转录因子的调控，包括p53、YB-1、NF-κB、CYY61/CTGF和P300/CBP。PD-1在肿瘤细胞中的复杂调控机制PD-L1：基因层面：PD-L1启动子区域的表观遗传修饰，包括DNA甲基化、组蛋白甲基化和乙酰化，在PD-L1表达的调控中也起着重要作用。例如，TNF-α/TGF-β1通过降低DNMT1（DNA甲基转移酶）水平诱导PD-L1启动子的去甲基化，导致PD-L1上调，从而发挥免疫抑制作用。在转录水平上，PD-L1表达主要由转录因子调控，包括STAT、MYC、NF-κB、IRF1、AP-1和HIF-1α，以及信号通路效应分子，如MAPK/PI3K/Akt、JAK/STAT3和EGFR/MAPK。PD-L1基因水平上的表达调控示意图转录和翻译后修饰层面：非编码RNA（如miR-34、miR-200和miR-197）可以通过直接结合PD-L1的3'非翻译区（3'UTR）来抑制PD-L1 mRNA的表达。PD-L1 mRNA的m6A修饰对于调控PD-L1的表达和稳定性以及介导肿瘤免疫逃逸至关重要。例如，去甲基化酶（如FTO和ALKBH）可以去除PD-L1 mRNA上的m6A修饰，增加其稳定性，并促进PD-L1的高表达。METTL3/IGF2BP3轴通过上调PD-L1 mRNA的m6A修饰来增强其稳定性，从而进一步促进肿瘤免疫逃逸。此外，翻译后修饰，包括磷酸化、泛素化、糖基化和棕榈酰化，可以通过影响PD-L1蛋白在癌细胞中的活性、稳定性和膜表达来调控PD-L1蛋白的表达。PD-L1表达在转录后和翻译后的调控机制不同形式的表达层面：多种转录因子直接参与PD-L1表达的调节，影响其在不同细胞环境中的上调。一旦合成，PD-L1 mRNA转移到细胞质中，在那里被翻译成蛋白质，随后呈现在癌细胞表面。这种表达有助于免疫逃逸机制的关键相互作用。非编码RNA（如miRNA、circRNA和lncRNA）在诱导PD-L1降解方面发挥重要作用。这些ncRNA通过各种机制途径调节PD-L1的水平，从而降低其总体表达。PD-L1还被包裹在细胞外囊泡中，特别是以小囊泡的形式出现，介导细胞间通信并影响肿瘤动态。这种包裹途径通过促进免疫抑制信号的系统性传播，在推进肿瘤免疫逃逸策略中起到了关键作用。PD-L1多种形式的表达谱PD-1/PD-L1信号通路机制概述如下图：PD-1/PD-L1的病理作用机制PD-L1在癌症中的作用：PD-L1在多种癌症中表达上调，与肿瘤的侵袭性、增殖和预后不良相关。例如，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，PD-L1的高表达与肿瘤增殖、侵袭性增加和患者生存率降低相关。在黑色素瘤中，PD-L1在恶性黑色素细胞和免疫细胞上的表达与免疫治疗的抗肿瘤反应相关。在膀胱癌中，PD-L1作为生物标志物与肿瘤分级和疾病进展相关。在前列腺癌中，PD-L1的表达在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中更高，被认为是高风险患者的不良预后标志物。PD-L1在癌症中的作用简图PD-L1对肿瘤发展的作用：PD-L1不仅促进肿瘤细胞逃避免疫监视，还能以免疫独立的方式促进肿瘤进展。在肿瘤细胞中高表达的PD-L1可以通过与核输入蛋白KPNB1结合进入细胞核，并发挥促癌作用。核PD-L1还可以触发免疫检查点基因（包括PD-L2和VISTA）的上调，从而增强PD-1抑制的抗肿瘤反应。在缺氧条件下，用TNFα和CHX处理可以促进PD-L1的核转位，然后PD-L1与p-Stat3-Y705相互作用。随后，p-Stat3-Y705结合到GSDMC启动子区域，导致GSDMC基因表达上调。此外，GSDMC被caspase-8裂解并激活，触发细胞焦亡以及肿瘤缺氧区域的坏死。PD-L1对肿瘤本身的影响PD-1/PD-L1在移植和自身免疫性疾病中的作用：在器官移植过程中，PD-1在移植组织中浸润的T细胞表面高度表达。PD-1/PD-L1介导的负性调节信号可以抑制T细胞的过度激活，诱导免疫耐受，并在术后有效减少宿主与供体之间的免疫排斥。阻断PD-1/PD-L1会促进移植组织中浸润的T细胞增殖，加剧移植后的免疫排斥反应，并导致严重且持续的组织损伤。同样，PD-1和PD-L1信号之间的平衡被打破也会导致许多自身免疫性疾病的发生，如1型糖尿病（T1DM）、多发性硬化症（MS）、系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）。PD-1/PD-L1在移植和自身免疫性疾病中的作用示意图PD-1/PD-L1的致瘤机制：PD-1/PD-L1通路促进效应T细胞的耗竭和凋亡。耗竭的T细胞（Tex）表现为高表达抑制性受体（如PD-1、LAG3和TIGIT）、细胞因子（如TNF、IL-2和IFN-γ）分泌减少、代谢改变以及增殖能力和存活能力受损。PD-1/PD-L1通过降低PI3K/Akt/mTOR和S6的磷酸化，同时增强PTEN，促进诱导性调节性T细胞（iTregs）的生成和发展，从而增强Treg细胞的免疫抑制功能并诱导免疫耐受。PD-1/PD-L1可促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向M2表型极化，释放大量成纤维细胞生长因子、VEGF、TNF-α等细胞因子，促进血管生成并支持癌细胞的免疫抑制、侵袭和转移，加速癌症进展。自然杀伤细胞（NK细胞）上的PD-1与癌细胞上的PD-L1结合，抑制NK细胞的脱颗粒和细胞毒性功能，降低其杀伤肿瘤细胞的能力，促进肿瘤免疫逃逸。使用PD-1和PD-L1抑制剂可能会重新激活上述免疫细胞的抗肿瘤免疫反应。PD-1/PD-L1信号通过对免疫细胞的调控导致肿瘤形成的机制示意图PD-1/PD-L1对肿瘤的代谢作用：PD-1/PD-L1信号通过破坏有氧糖酵解，改变细胞能量合成和代谢途径，从而促进脂肪酸氧化（FAO）成为T细胞的主要能量来源。此外，NAD⁺代谢组分NAMPT可以通过Stat1依赖的IFN-γ信号通路增强肿瘤细胞中PD-L1的表达，进而抑制T细胞功能，重塑局部肿瘤微环境，最终对肿瘤的转移、复发和预后产生显著影响。此外，肠道微生物组也可以改善肿瘤进展并增强T细胞免疫反应，提示其在提高PD-1阻断疗法效果方面的潜在应用价值。PD-1/PD-L1信号影响肿瘤代谢的示意图PD-1/PD-L1轴的免疫治疗策略靶向PD-1/PD-L1轴的单抗药物：靶向PD-1/PD-L1轴的双抗药物：BsAbs的分类和作用机制：BsAbs分为非IgG格式和IgG格式，IgG-like剂保留Fc介导的抗体效应功能，而Fc-free BsAbs缺乏这些功能。BiTEs（双特异性T细胞接合剂）和Triomabs是主要的BsAb格式。BsAbs的Fc域可能导致非靶向毒性，如细胞因子释放综合征（CRS）。抗TGFβ×PD-L1 BsAb：TGFβ在癌症免疫学和免疫治疗中扮演双重角色，既能抑制肿瘤发生，也能促进肿瘤进展。M7824是一种新型的双功能融合蛋白，结合了抗PD-L1域和TGFβ受体，同时靶向两个免疫抑制途径；M7824在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出显著的临床疗效。抗CD47×PD-L1 BsAb：CD47在肿瘤细胞上表达，向巨噬细胞传递“不要吃我”的信号。抗CD47×PD-L1 BsAb通过阻断CD47/SIRPα和PD-1/PD-L1信号通路，增强抗肿瘤免疫反应。抗VEGF/PD-1和抗VEGF/PD-L1 BsAb：VEGF由缺氧TME诱导，促进血管增生和免疫抑制。抗VEGF×PD-1和抗VEGF×PD-L1 BsAbs展示了在多种癌症中抑制血管生成和激活免疫反应的潜力。抗4-1BB×PD-L1 BsAb：4-1BB（CD137）是一种在激活的NK和T细胞上表达的共刺激分子。抗4-1BB×PD-L1 BsAb通过结合4-1BB激动剂与PD-1/PD-L1抑制剂，增强肿瘤特异性T细胞反应。抗LAG-3×PD-L1 BsAb：LAG-3在激活的T细胞和NK细胞上表达，传递抑制信号。抗LAG-3×PD-L1 BsAb通过阻断LAG-3和PD-1/PD-L1信号通路，增强抗肿瘤免疫反应。抗PD-1/CTLA-4 BsAb：CTLA-4和PD-1是抑制T细胞功能的免疫检查点。抗PD-1/CTLA-4 BsAb通过同时靶向PD-1和CTLA-4，增强抗肿瘤免疫反应。靶向PD-1/PD-L1轴的PROTACs：PROTACs是一种新型的药物设计技术，通过招募E3泛素连接酶来靶向降解特定蛋白质。包括Compound 22、AC-1、AbTACs、CDTACs、Compound 21a、Peptide-PROTACs、R2PD1、SP-PROTAC和Liner peptide PROTAC。这些PROTACs通过不同的机制降解PD-1/PD-L1蛋白，从而增强免疫治疗的效果。例如，Compound 22可以通过溶酶体依赖途径降解PD-L1蛋白，而AC-1可以通过招募RNF43 E3连接酶来降解PD-L1（如下图）。靶向PD-1/PD-L1轴的小分子抑制剂：联合治疗策略：1. 化疗与PD-1/PD-L1联合：化疗药物如蒽环类和奥沙利铂可诱导免疫原性细胞死亡，刺激抗肿瘤免疫反应。2. 放疗与PD-1/PD-L1联合：放疗可诱导免疫原性细胞死亡，增强T细胞浸润，扩大肿瘤微环境（TME）中的T细胞受体（TCR）库；放疗可上调肿瘤细胞上的PD-L1表达，增加MHC-I表达，缓解对PD-1/PD-L1抑制剂的耐药性。3. 抗血管生成抑制剂与PD-1/PD-L1联合：抗血管生成抑制剂可阻断促血管生成通路，促进血管正常化，改善肿瘤灌注和氧合，恢复缺氧的TME。抗血管生成抑制剂可重塑TME，促进T细胞浸润和树突状细胞（DC）成熟，增强M1型巨噬细胞分化，降低调节性T细胞（Treg）和髓系来源的抑制细胞（MDSC）比例。α-PD-1/PD-L1与化疗、放疗或抗血管生成抑制剂联合使用的协同抗肿瘤效果及机制示意图免疫耐药和副作用1.新辅助免疫治疗的疗效：新辅助免疫治疗，特别是免疫治疗联合化疗，比单药治疗或双免疫治疗能获得更高的ORR、MPR和pCR。例如，在头颈部癌症中，NCT03342911试验显示，nivolumab联合化疗的MPR为65%，pCR为35%。在乳腺癌中，KEYNOTE-522试验显示，pembrolizumab联合化疗的pCR为60%。2. 不良事件：尽管新辅助免疫治疗导致TRAEs增多，但大多数是可接受的，并且不会显著延迟手术。例如，在NCT02919683试验中，nivolumab联合ipilimumab治疗口腔鳞状细胞癌（OCSCC）的ORR为38%，MPR为4%，pCR为3%，且大多数患者经历了irAEs，但没有导致手术延迟。3. 病理缓解与生存率：研究发现，新辅助免疫治疗后达到病理缓解的患者，术后DFS较未达到病理缓解的患者有所提高。例如，在NCT02641093试验中，pembrolizumab联合化疗的ORR为8%，MPR为27%，pCR为13%。4. PD-1与PD-L1抑制剂的比较：在大多数实体瘤中，PD-1和PD-L1单药治疗的疗效没有显著差异，但PD-L1治疗引起的irAEs发生率显著低于PD-1。例如，在肺癌中，PD-1单药治疗的ORR为25%，而PD-L1单药治疗的ORR为22%。5. 手术相关并发症：大多数试验中未报告治疗相关的手术延迟。一些患者因疾病进展、严重的TRAEs或高手术风险而未接受手术，或拒绝手术。新辅助免疫治疗的ORR、MPR、pCR和不良事件PD-1/PD-L1轴在不同适应症的应用PD-1/PD-L1轴在多种适应症中都有应用肿瘤领域• 非小细胞肺癌（NSCLC）：PD-1/PD-L1抑制剂已成为晚期NSCLC的重要治疗手段。如帕博利珠单抗被批准用于PD-L1高表达（TPS≥50%）的初治晚期NSCLC患者的一线治疗，其通过阻断PD-1/PD-L1轴，增强T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，延长患者生存期。此外，阿特珠单抗联合化疗也被用于晚期NSCLC的一线治疗，可提高疗效和生存率。• 小细胞肺癌（SCLC）：度伐利尤单抗联合化疗在SCLC的治疗中显示出一定疗效，能够延长患者的无进展生存期和总生存期，为SCLC患者提供了新的治疗选择。• 黑色素瘤：纳武利尤单抗和帕博利珠单抗等PD-1抑制剂在黑色素瘤的治疗中取得了显著成效，可显著提高患者的客观缓解率和生存率，已成为晚期黑色素瘤的一线治疗药物。此外，PD-1抑制剂还可与CTLA-4抑制剂联合使用，进一步增强免疫治疗效果。• 肾癌：PD-1/PD-L1抑制剂在肾癌的治疗中也显示出良好的疗效。例如，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗被批准用于晚期肾癌的一线治疗，其通过双重免疫机制，抑制肿瘤血管生成和增强抗肿瘤免疫反应，延长患者生存期。• 膀胱癌：阿特珠单抗是首个被批准用于膀胱癌的PD-L1抑制剂，可用于治疗局部晚期或转移性膀胱癌，特别是对铂类化疗耐药或不耐受的患者，可显著提高患者的客观缓解率和生存率。• 头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）：帕博利珠单抗被批准用于复发或转移性HNSCC的治疗，其通过阻断PD-1/PD-L1轴，增强T细胞对肿瘤细胞的攻击，延长患者生存期。• 结直肠癌（CRC）：纳武利尤单抗可用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期CRC患者，为这部分患者提供了新的治疗选择。• 肝细胞癌（HCC）：纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗被批准用于晚期HCC的治疗，其通过激活免疫系统，增强对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，延长患者生存期。• 胃癌：帕博利珠单抗被批准用于PD-L1 CPS≥1的晚期胃癌或胃食管结合部癌的一线治疗，以及用于二线治疗复发或难治性胃癌患者，可显著提高患者的客观缓解率和生存率。• 食管癌：帕博利珠单抗和纳武利尤单抗等PD-1抑制剂在晚期食管癌的治疗中也显示出良好的疗效，可延长患者的生存期。• 妇科肿瘤：如子宫内膜癌，多塔利单抗被批准用于治疗错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的复发或晚期子宫内膜癌患者，为这部分患者提供了新的治疗选择。• 软组织肉瘤：PD-1/PD-L1抑制剂在软组织肉瘤的治疗中也进行了相关研究，但目前其疗效尚存在一定的争议，部分研究显示PD-L1表达水平可能与治疗反应相关，但不同研究结果存在差异，仍需进一步探索。• 儿童肿瘤：在儿童肿瘤中，PD-L1表达在一些儿童血液肿瘤如霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病和胶质瘤中有所观察到。目前也有相关的临床试验在探索PD-1/PD-L1抑制剂在儿童肿瘤中的应用，如纳武利尤单抗在儿童淋巴瘤中显示出一定的疗效，但在其他儿童实体瘤中单药治疗的活性有限。自身免疫性疾病领域• 系统性红斑狼疮（SLE）：有研究表明，SLE患者中PD-1/PD-L1轴的表达存在异常，PD-1/PD-L1轴的调节可能有助于控制SLE的病情活动。一些研究正在探索PD-1/PD-L1抑制剂在SLE治疗中的潜在应用，但目前仍处于早期研究阶段。• 类风湿关节炎（RA）：PD-1/PD-L1轴在RA的发病机制中也发挥着重要作用，其调节可能有助于减轻RA患者的炎症反应和关节损伤。相关研究正在进行中，以评估PD-1/PD-L1抑制剂在RA治疗中的安全性和有效性。神经系统疾病领域• 阿尔茨海默病（AD）：研究表明，PD-1/PD-L1轴在AD的发病过程中可能参与调节神经炎症反应。通过调节PD-1/PD-L1轴，可能有助于减轻神经炎症，改善认知功能。目前，相关研究仍在探索阶段，以确定PD-1/PD-L1抑制剂在AD治疗中的潜在应用价值。• 帕金森病（PD）：PD-1/PD-L1轴在帕金森病的发病机制中也受到关注。其调节可能对帕金森病的神经保护和疾病进展产生影响，但目前仍处于基础研究阶段，尚未进入临床应用。其他领域• 感染性疾病：在某些慢性感染性疾病中，如HIV感染、结核病等，PD-1/PD-L1轴的过度激活可能导致免疫细胞的耗竭。通过调节PD-1/PD-L1轴，可能有助于恢复免疫细胞的功能，增强机体对病原体的清除能力。相关研究正在进行中，以探索PD-1/PD-L1抑制剂在感染性疾病治疗中的潜在应用。• 心血管疾病：PD-1/PD-L1轴在动脉粥样硬化等心血管疾病的发生发展中可能发挥一定作用。其调节可能对炎症反应和血管内皮功能产生影响，从而影响心血管疾病的进程。目前，相关研究仍在探索阶段，以确定PD-1/PD-L1抑制剂在心血管疾病治疗中的潜在应用价值。欢迎感兴趣的朋友进群讨论或领取参考文献压缩包，群二维码如下：推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览 保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点 人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览”  ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

文章围绕 Toll 样受体（TLR）激动剂在癌症疫苗中的应用展开，介绍了 TLR 的分类、功能、配体及合成激动剂，并阐述其在临床前和临床试验中的研究进展。癌症免疫疗法与 Toll 样受体概述癌症免疫疗法：癌症免疫疗法是治疗癌症的新兴策略，其中癌症疫苗属于主动免疫疗法，但多数癌症疫苗单药治疗效果不佳。这是因为其抗原靶点多为 “自我” 蛋白，机体存在免疫耐受，且肿瘤微环境具有免疫抑制性。为提高疗效，可采用靶向肿瘤特异性抗原、联合免疫检查点阻断剂等方法，使用免疫刺激佐剂也是重要途径之一。Toll 样受体（TLR）：TLR 是模式识别受体中最大的家族，能识别病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs），激活先天免疫反应，进而促进适应性免疫反应。不同的 TLR 在细胞表达模式、识别的配体及激活的信号通路等方面存在差异，这使其激动剂有望作为疫苗佐剂优化免疫反应。Toll 样受体的分类与功能TLR2：1998 年被发现，表达于多种免疫细胞及内皮、上皮细胞表面。可被多种分子激活，形成同源或异源二聚体，激活后招募 MyD88，促使 NFκB 活化，诱导促炎细胞因子和趋化因子产生，刺激树突状细胞分泌细胞因子并表达共刺激分子。常用的合成激动剂有 Pam2CSK4 和 Pam3CSK4 等。TLR3：2001 年被确定为首个抗病毒 TLR，在免疫和非免疫细胞中广泛表达，定位于细胞内细胞器，识别双链 RNA（dsRNA）。激活后通过 TRIF 通路分泌细胞因子和趋化因子，促进抗原呈递和 Th1 反应。合成激动剂包括 Poly（I:C）及其修饰产物等。TLR4：是果蝇 Toll 蛋白的人类同源物，主要表达于髓系细胞、上皮细胞和内皮细胞的质膜上，识别脂多糖（LPS）。激活后通过 MyD88 依赖和非依赖途径上调促炎细胞因子分泌，TNFα 是关键诱导分子。基于脂质 A 结构开发的合成激动剂有 MPLA、GLA 等。TLR5：1998 年被发现，识别细菌鞭毛蛋白，表达于多种免疫细胞及呼吸道、胃肠道上皮细胞。激活后招募 MyD88，促使细胞分泌 IL - 8 和促炎细胞因子。但因其激活可能引发过度免疫反应，开发其激动剂需精确调控免疫反应。TLR7/8：2000 年被发现，对富含嘌呤的单链 RNA（ssRNA）有反应。TLR7 主要在浆细胞样树突状细胞（pDCs）中表达，TLR8 主要在髓系树突状细胞中表达。激活后均通过 MyD88 依赖途径，分别诱导 I 型干扰素和激活 NFκB 信号通路。咪唑喹啉类等是常见的激动剂。TLR9：2000 年被识别，位于内体膜，识别未甲基化的 CpG 基序。主要表达于 pDCs 和 B 细胞，激活后通过 MyD88 依赖途径上调促炎细胞因子和共刺激分子表达，促进 pDCs、NK 细胞和 B 细胞成熟。合成激动剂根据化学结构分为 A、B、C、P 四类。TLR10：2001 年被首次报道，在人体组织中表达差异大，主要存在于次级淋巴器官。与 TLR1 和 TLR6 关系密切，配体和功能存在争议，其同源二聚化可诱导抗炎细胞因子 IL - 1Ra 产生。TLR11、TLR12 和 TLR13：仅在小鼠中发现，主要表达于免疫细胞的细胞内细胞器，形成同源或异源二聚体，分别识别原肌球蛋白、鞭毛蛋白和细菌 23S rRNA，激活后招募 MyD88，促使 DCs 活化并产生 IL - 12。临床前研究TLR2 激动剂：在动物模型中，TLR2 激动剂可提升癌症疫苗疗效，如增强肿瘤特异性 T 细胞浸润、抑制肿瘤生长、提高生存率。将其与疫苗抗原结合，能增强树突状细胞对疫苗的摄取，提高免疫原性。但与其他类型癌症疫苗联合使用的协同作用仍需进一步研究。TLR3 激动剂：刺激 TLR3 可诱导 I 型干扰素反应，多种 TLR3 激动剂作为癌症疫苗佐剂进行了研究。它们能促进树突状细胞成熟，增加肿瘤特异性 CD8+ T 细胞浸润，抑制肿瘤生长，诱导持久的抗肿瘤免疫。改进递送方式可进一步提高其作为佐剂的效果。TLR4 激动剂：研究广泛，在多种肿瘤模型中，TLR4 激动剂可改变肿瘤微环境免疫细胞浸润情况，抑制肿瘤进展。合成激动剂如 MPLA 等，通过纳米结构递送可增强肿瘤抗原的免疫原性，诱导强大的抗肿瘤效应。TLR7/8 激动剂：能增强癌症疫苗疗效，诱导树突状细胞活化和成熟，促进肿瘤特异性 T 细胞增殖，抑制肿瘤生长。对其进行修饰或与疫苗抗原结合，可增强疫苗的抗肿瘤反应，产生持久的抗原特异性 CD8+ T 细胞。TLR9 激动剂：激活后可活化细胞毒性 T 细胞，提高疫苗介导的抗肿瘤免疫力。新型递送策略能增强其摄取，促进肿瘤特异性 T 细胞浸润，抑制肿瘤生长，产生长效记忆 T 细胞。临床试验蛋白疫苗：多项使用 TLR 激动剂作为佐剂的蛋白疫苗临床试验表明，其可增强抗原特异性 CD4 + 和 CD8+ T 细胞免疫反应，且安全性良好。如针对 NY - ESO - 1 蛋白的疫苗，联合不同 TLR 激动剂能有效激活免疫细胞，提高免疫反应。肽疫苗：TLR 激动剂与肽疫苗联合使用，可提高肽疫苗的免疫原性，增加抗原特异性 T 细胞频率，诱导免疫相关基因表达。但部分试验显示临床疗效较低，免疫原性不足。问题与展望：当前临床试验多为小规模研究，主要评估安全性和免疫反应，缺乏对临床疗效的评估。未来需开展更大规模的研究，评估不同类型癌症中 TLR 激动剂作为佐剂的效果，探索其与免疫检查点阻断剂等联合治疗的可能性，评估其在核酸疫苗中的应用潜力。结论：癌症疫苗联合 TLR 激动剂具有增强抗肿瘤免疫反应的潜力。临床前研究表明，TLR 激动剂可促进免疫细胞成熟，增强 T 细胞活性。临床试验显示其安全性良好，能增强抗原特异性 T 细胞反应，但仍需更多研究来优化其应用，以提高癌症疫苗的疗效。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。